Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2006

•    селективные серотонин-дофаминовые антагонисты - рисперидон (рисполепт) и зипрасидон (зелдокс);
•    замещенные бензамиды - сульпирид (эглонил, просульпин, эглек) и амисульприд (солиан). Бензамиды селективно блокируют дофаминовые рецепторы 2-го и 3-го типов (D2/D3), причем в префронтальной области - пресинаптические (усиливая высвобождение дофамина), а в лимбической - постсинаптические (блокируя дофаминовую трансмиссию). Продофаминергическое действие наиболее выражено при использовании этих препаратов в дозах до 600-800 мг/сут, оно сопровождается активацией лобной коры, антидефицитарным, тимоаналептическим, стимулирующим, вегетостабилизирующим клиническими эффектами. В более высоких дозах бензамиды оказывают антигаллюцинаторно-антибредовый и антикататонический эффекты, сохраняя при этом довольно слабые каталептогенные свойства.

   Ко второй группе АА можно отнести также арипипразол, который должен вскоре появиться на отечественном фармацевтическом рынке с торговым названием абилифай. Арипипразол ("дофаминовый стабилизатор") - парциальный агонист D₂-/5HT_1A-рецепторов и антагонист 5HT_2A-рецепторов.
   Удобство данной классификации состоит в дифференциации особенностей терапевтического действия, профилей переносимости и безопасности препаратов, принадлежащих к выделенным группам и подгруппам АА. Как будет показано далее, внутри объединяемых общими свойствами групп и подгрупп каждый препарат остается уникальным. Исключение на сегодняшний день составляет подгруппа замещенных бензамидов, поскольку материалов сравнительных исследований сульпирида и амисульприда в литературе обнаружить не удалось, а реальные различия между ними (кроме 8-кратной разницы в стоимости курсового лечения средними терапевтическими дозами) представляются минимальными.
   АА по сравнению с классическими нейролептиками (КН) имеют ряд преимуществ, однако оба класса препаратов не лишены недостатков (табл. 1).
   Проблемы переносимости, связанные с применением некоторых АА, не являются принципиально новыми. Будучи характерными прежде всего для КН, при лечении АА на фоне редукции негативной симптоматики они выходят на первый план. Этого нельзя сказать о проблемах безопасности: дислипидемия, связанная с использованием мультирецепторных АА, способна повлечь более серьезные вторичные осложнения, нежели поздняя дискинезия, и даже сократить продолжительность жизни больного.
   Параметры прогноза и оценки результата антипсихотической терапии гораздо объемнее критериев антипсихотической эффективности. При терапии расстройств шизофренического спектра нужно учитывать не только способность препарата купировать проявления психоза (обострения), но и его противорецидивный потенциал. Переносимость антипсихотиков не идентична безопасности их использования. Так, экстрапирамидная симптоматика (ЭПС), гиперпролактинемия, увеличение массы тела, седация, сексуальная дисфункция обычно являются преходящими, в то время как поздняя дискинезия, диабет, ишемическая болезнь сердца (ИБС), аритмия, злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) могут быть малообратимыми или жизнеопасными. К параметрам результативности лечения, несомненно, следует отнести соблюдение больными режима терапии (комплаентность, приверженность лечению), их субъективное благополучие, ролевое функционирование, а также обусловленное самим лечением бремя для семей и для общества. Поэтому необходима оценка влияния препаратов на когнитивную сферу, самочувствие, самостоятельность, взаимоотношения и стигматизацию, на финансовые расходы и другие важные аспекты качества жизни [1].
   Многолетним опытом использования и многочисленными исследованиями доказано, что клозапин по эффективности превосходит иные антипсихотики. Хорошо известны его высокие способности преодолевать фармакорезистентность, снижать риск суицидального и агрессивного поведения. Даже в высоких дозах клозапин не вызывает ЭПС и гиперпролактинемии. В то же время клозапин - наихудший по переносимости и по безопасности среди всех АА. Очень часто он вызывает избыточную седацию, слюнотечение, гипотензию, увеличение массы тела, иногда - судорожные припадки, делирий, удлинение QT, кардиомиопатию, дислипидемию, диабет, ИБС, лейкопению и крайне редко - агранулоцитоз. После длительного лечения в дозах свыше 300 мг/сут развивается синдром отмены (обострение психоза, холинергические симптомы "отдачи"). Весьма негативным оказывается ответ на последующее применение других нейролептиков, отчего многие больные становятся практически пожизненно "привязанными" к клозапину.
   Сказанное отнюдь не означает, что клозапин (или иной антипсихотик) следует причислить к препаратам второй (третьей, четвертой...) линии. К примеру, клозапин является препаратом выбора при "психозах тревоги" [2]; сульпирид - при "психозах истощения" [3]. Кроме характерных психопатологических особенностей первые сопровождаются преобладанием симпатикотонии, вторые - проявлениями ваготонии. Например, астенический фон, анергическая депрессия, адинамия, картины растерянности и астенической спутанности, бледность лица, "мраморные" ладони, тенденция к брадикардии, аритмии и гипотонии - почти безошибочный предиктор высокой эффективности замещенных бензамидов. Назначение в подобных случаях клозапина обычно приводит к ухудшению состояния с одновременным увеличением риска побочных эффектов. И наоборот, применение бензамидов при "психозах тревоги" неизбежно влечет утяжеление симптоматики, усиление ажитации и бессонницы. Школой проф. Ю.Л.Нуллера было показано, что избирательная эффективность препаратов определяется не только структурой психопатологического синдрома, но и внесиндромными характеристиками состояния пациента.
   Разумеется, ни PANSS, ни другие используемые в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) стандартизованные шкалы не позволяют учитывать подобные нюансы. РКИ способны ответить, обладает ли данный препарат терапевтической эффективностью и достаточно ли он безопасен в использовании. Этим целям подчиняется весь дизайн РКИ (искусственные критерии включения пациентов в исследование, ограничения в использовании сопутствующей терапии и т.п.). Поэтому безоговорочная экстраполяция результатов РКИ на реальную клиническую практику ошибочна. Нельзя забывать и о факторе лукавства. На 18-м Европейском нейропсихофармакологическом конгрессе (Амстердам, 2005) мюнхенский психиатр S.Leught, ссылаясь на "слепой" анализ результатов 34 сравнений АА нового поколения, сообщил, что более чем в 90% публикаций исходы лечения освещаются исключительно в пользу спонсора с умолчанием невыгодных данных.
   Несколько более информативны результаты метаанализов баз данных большого количества РКИ, а также натуралистических (постмаркетинговых) сравнительных исследований, включающих значительное число наблюдений в течение длительного времени (табл. 2).
   При интерпретации этих и подобных им данных может сложиться ложное впечатление, что одни препараты являются мощными лидерами, другие - слабыми аутсайдерами. На самом же деле здесь сказываются законы статистики, определяющие лишь то, что одни препараты обладают более широким спектром действия, а другие могут иметь непревзойденную избирательную эффективность в отношении иных, статистически реже встречаемых, но зачастую самых труднокурабельных состояний.
   Зарубежные специалисты (пожалуй, за исключением французских) придерживаются мнения, будто все антипсихотические препараты в целом эквивалентно воздействуют на шизофреническую симптоматику и различаются только по мощности. В итоге все богатство психопатологических и иных клинических проявлений обычно упрощается до оценок в баллах по психометрическим шкалам, не дающим возможности составить представление о состоянии больного. Подобный редукционизм не отвечает потребностям клинической практики, однако в рекламных акциях некоторых фармацевтических компаний он, к сожалению, нередко становится "решающим правилом" и вводит в заблуждение практических врачей.
   В большинстве отечественных натуралистических исследований используется традиционное, более перспективное направление дифференциации клинических эффектов препаратов. Однако небольшие размеры выборки (по 20-40 пациентов в сравниваемых группах) и непродолжительность наблюдений (по 6-8 нед) приводят к появлению разноречивых результатов, которые подчас очевидны даже в разных публикациях одних и тех же авторов. Невообразимую неразбериху усугубляет все нарастающее засилье заказных статей рекламного характера, буквально заполонивших страницы российских психиатрических журналов и сборников.
   Большой интерес вызывают недавно опубликованные данные независимого двойного слепого клинического исследования эффективности антипсихотиков (CATIE - Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), инициированного NIMH (Национальным институтом психического здоровья США) [9]. Исследование продолжительностью 18 мес проводилось в 57 медицинских центрах. В него были включены 1493 пациента 18-65 лет с повторными обострениями шизофрении, которые были рандомизированы на один из антипсихотических препаратов, применявшихся в ходе исследования в гибких дозах: оланзапин (7,5-30 мг/сут), кветиапин (200-800 мг/сут), рисперидон (1,5-6 мг/сут), зипрасидон (40-160 мг/сут) или перфеназин - этаперазин, среднепотентный КН из группы пиперазиновых фенотиазинов (8-32 мг/сут). Разрешалось включение пациентов с сопутствующими соматическими заболеваниями, со злоупотреблением психоактивными веществами (ПАВ), а также использование сопутствующей терапии. В табл. 3 приведены обнаруженные при подведении итогов статистически значимые различия между исследуемыми группами.
   Сопоставление данных литературы с собственным клиническим опытом позволяет сделать следующие выводы. Среди АА нового поколения в реальной клинической практике только оланзапин и рисперидон превосходят КН по противорецидивной эффективности. Эти препараты облегчают некоторые симптомы, вовсе не поддающиеся коррекции с помощью КН, и нередко способствуют переходу симптоматики на более легкий (по Э. Крепелину) синдромальный регистр (аффективный, неврозо-/психопатоподобный). Широкий спектр психотропного действия, хорошая переносимость способствуют комплаенсу и благоприятно влияют на общие результаты лечения большинства пациентов.
   С внедрением АА не изменилась дилемма: чем более мощным терапевтическим действием обладает препарат, тем выше риск развития побочных явлений и осложнений (триседил, мажептил, галоперидол, клозапин).
   Оланзапин близок к клозапину и по эффективности, и по риску развития метаболических осложнений, но переносится он намного лучше и в сравнении с прочими АА нового поколения обеспечивает наивысшую результативность противорецидивного лечения.
   Проблемы переносимости и безопасности характерны в целом для группы АА - мультирецепторных блокаторов, что подтверждается результатами многих исследований. Именно мультирецепторные блокаторы вызывают более частую и более выраженную прибавку массы тела (в результате блокады H1-рецепторов), которая может способствовать формированию фармакорезистентности, а при андроидном варианте ожирения - развитию диабета [10]. Помимо более частого развития холинолитических побочных эффектов (задержка мочи, сухость во рту, запоры и т.п.), с блокадой M1-рецепторов некоторые исследователи связывают развитие дислипидемии и как следствие диабета и атеросклероза (табл. 4).
   Риск развития метаболических осложнений при использовании клозапина, оланзапина или кветиапина можно свести к минимуму, если перед их назначением и в процессе терапии соблюдать определенные предосторожности. Во-первых, следует учитывать факторы риска, к которым относятся возраст старше 45 лет, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, поликистоз яичников, принадлежность пациента к азиатской или африканской расе, метаболические или сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе [12]. В течение всего периода лечения необходимо проводить постоянный мониторинг симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия, слабость) и регулярные анализы уровня глюкозы натощак, а также рекомендовать пациентам физические упражнения и соблюдение диеты.
   Что касается гематологической токсичности АА - мультирецепторных блокаторов (ею мотивируют, например, ограничение использования клозапина случаями фармакорезистентности), то она представляется сильно преувеличенной. За 40 лет клинического применения клозапина в мире было зарегистрировано всего 115 случаев агранулоцитоза [13], среди 17 млн лечившихся оланзапином - 13 случаев [14]. Иными словами, агранулоцитоз развивается еще реже, чем ЗНС, и в большинстве зарегистрированных случаев - у пожилых женщин с сопутствующими системными заболеваниями. Гораздо важнее было бы исследовать случаи легкой лейкопении (до 3,5 тыс. на 1 мм³), возможность влияния АА на функции клеточного иммунитета, инфекционную заболеваемость и снижение продолжительности жизни психически больных.
   Рисперидон незначительно уступает оланзапину по среднестатистическим показателям результативности противорецидивного лечения, но не вызывает столь частой и значительной прибавки массы тела, а также метаболических нарушений. Подобно замещенным бензамидам, он может способствовать развитию гиперпролактинемии, являющейся единственной статистически значимой проблемой его переносимости. Обычные проявления гиперпролактинемии: у женщин - аменорея (реже галакторея), а у мужчин - сексуальная дисфункция (реже гинекомастия) - бесследно исчезают при снижении дозы препарата или после переключения пациентов на другой АА. Свойственный подгруппе АА - селективных серотонин-дофаминовых антагонистов сравнительно невысокий седативный потенциал при проведении длительной поддерживающей терапии оказывается скорее плюсом, чем минусом. На сегодняшний день рисперидон - единственный АА, имеющийся на лекарственном рынке в форме пролонга (рисполепт конста), но вскоре может появиться оланзапин-депо.
   Кветиапин и зипрасидон по среднестатистическим показателям результативности лечения от КН существенно не отличаются. Однако благодаря благоприятному профилю переносимости и высокой избирательной эффективности в некоторых затруднительных с точки зрения терапии случаях эти препараты являются препаратами выбора.
   Подобно иным мультирецепторным блокаторам, кветиапин может вызывать холинолитические побочные эффекты, ортостатическую гипотензию и дислипидемию. К отрицательным моментам следует отнести медленное развитие терапевтического эффекта и необходимость применения высоких доз у пациентов с хроническим течением болезни. Кветиапин обладает отчетливыми антидефицитарными, седативными и антидепрессивными свойствами. Он является препаратом выбора для больных с высоким риском развития неврологических побочных эффектов, при психозах пожилого и старческого возраста, в особенности при психозах на фоне атрофических процессов с дефицитом дофаминовой нейропередачи (например, при болезни Паркинсона) [15].