Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2006

Введение
   Большое депрессивное расстройство (БДР) – серьезное нарушение с довольно высокой частотой возникновения и смертностью [1].
   Эпидемиологические и клинические исследования не выделяют тяжелую депрессию в отдельную нозологическую форму [2], но она часто дает худший прогноз [3, 4], увеличение смертности [5] и, вероятно, структурные изменения мозга [6].
   Лечение тяжелой депрессии нужно проводить с учетом инвалидизирующего течения болезни [7] и отдавая себе отчет в том, что добиться удовлетворительных результатов обычно труднее, особенно у больных с сопутствующим тревожным расстройством, наличие которого всегда связано с утяжелением страдания и инвалидизацией [8].
   Несмотря на то что препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в основном вытеснили трициклические антидепрессанты (ТАД) с первой линии терапии, сведения об их эффективности при тяжелой депрессии по сравнению с ТАД по-прежнему еще противоречивы [3].
   Несколько старых работ утверждает, что ТАД эффективнее СИОЗС при “эндогенной” депрессии [9, 10]. Однако интерпретировать эти работы нужно с осторожностью, так как оценки, приводимые в них до начала терапии, говорят о том, что не всегда речь шла о тяжелой депрессии. Несколько работ говорит о сравнимости результатов лечения этими двумя группами лекарств выраженной или меланхолической депрессии при лучшей переносимости СИОЗС [3, 11].
   Сравнительный анализ действия различных СИОЗС для лечения тяжелой депрессии не выглядит убедительно из-за недостатков исследований. Циталопрам – антидепрессант, который связывается не только с первичным активным центром, но и с аллостерическим центром [12], эффективен при лечении больных с умеренно выраженной и тяжелой большой депрессией [13–14].
   В ряде плацебо-контролируемых исследований сообщается, что эсциталопрам дает больший суммарный эффект при БДР по сравнению с циталопрамом [15–18], и это различие увеличивается при большей тяжести болезни (показатели по MADRSі30) [19–21].
   Пароксетин представляет собой другой широко применяемый препарат группы СИОЗС, с доказанной эффективностью у больных с тяжелой депрессией [22, 23]. Серьезный вопрос при лечении депрессии – его продолжительность. Уже давно отошла в историю точка зрения о том, что лечить депрессию – болезнь периодическую – нужно лишь во время депрессивного эпизода. Ныне широко признается хронический характер депрессии, и ее длительное лечение стало скорее правилом, чем исключением.
   Руководство по лечению депрессий Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (World Federation of Societies of Biological Psychiatry) [24, 25] гласит, что лечение депрессии, особенно в тяжелых случаях, должно быть долгосрочным (не менее 6 мес) и постулирует, что чем тяжелее прогноз, тем продолжительнее должно быть лечение. Поскольку продолжительное лечение должно приводить к эутимическому состоянию, без клинически значимых симптомов (“полной ремиссии”), то в этот период наряду с уменьшением первичной симптоматики все более важными становятся вопросы переносимости.
   Цель настоящего исследования – сравнение эффективности и переносимости эсциталопрама (20 мг/сут) и пароксетина (40 мг/сут) на протяжении 24-недельного лечения у больных с тяжелым БДР.

Методы
   Дизайн исследования
   Многоцентровое (49 центров в Дании, Франции, Германии, Греции, Италии, и Нидерландах) рандомизированное клиническое исследование (РКИ) с двойным слепым контролем и фиксированной дозой препаратов. Амбулаторные больные отбирались из психиатрических заведений и учреждений общей практики.
   Исследование проводили в соответствии с принципами Добросовестной клинической практики (Good Clinical Practice) и Хельсинкской декларации. Перед началом исследования оно было одобрено местными этическими комитетами, а больные подписали информированное согласие. Отобранные пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на двойное слепое получение фиксированных доз эсциталопрама (20 мг) или пароксетина (40 мг) на 24 нед. Эсциталопрам в первую неделю назначали по 10 мг, а в последующем – 20 мг препарата. Пароксетин в первую неделю назначали по 20 мг, во вторую – 30 мг и в последующее время 40 мг препарата в сутки, что соответствовало рекомендациям производителя для стран-участниц. Дозы эсциталопрама таким образом увеличивались быстрее, чем дозы пароксетина.
   Лекарства выдавали в специальных коробочках во время визита, и больным предлагалось принять одну капсулу в день в течение периода наращивания или снижения дозировок в соответствии с режимом “двойного ослепления”. После 24 нед лечения больные в течение 2 нед снижали дозы: получавшим эсциталопрам давали 10 мг препарата в сутки на 25 и 26-й неделях, а получавшим пароксетин – 30 мг/сут на 25-й неделе и 20 мг/сут на 26-й неделе.

Основные критерии отбора
   Больных БДР (текущий эпизод оценивался по Mini International Neuropsychiatric Interview – MINI [26]) отбирали по критериям DSM IV-TR, если они были амбулаторными пациентами обоего пола, в возрасте от 18 до 75 лет, с оценками по MADRS>30 и длительностью депрессивного эпизода не менее 2 нед, но не более года.
   Больных с коморбидной тревогой включали, если их первичный диагноз был БДР. Исключались больные со следующими одним или несколькими признаками по DSM-IV-TR: биполярное расстройство, психотическое расстройство или его признаки, обсессивно-компульсивное расстройство, текущие нервная анорексия или булимия, умственная отсталость, любое доминирующее расстройство развития или когнитивное расстройство, сопутствующие алкоголизм или наркомания в период последних 12 мес перед началом исследования.
   Кроме того, исключались больные, которые, по мнению исследователя, обладали высоким риском самоубийства или оценкой 5 и более по 10-му пункту шкалы MADRS, а также все проходящие курс поведенческой терапии или систематический курс психотерапии; беременные и кормящие грудью, а также лица, страдающие непереносимостью лактозы в анамнезе. Также исключались лица с гиперчувствительностью или нечувствительностью в анамнезе к циталопраму, эсциталопраму или пароксетину. Исключали больных, которые в течение последних 2 нед до начала испытания принимали психотропные препараты (за исключением эпизодического применения зольпидема, золпиклона или залеплона при бессоннице): ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) или RIMA, СИОЗС (флуоксетин в течение 5 нед), СИОЗНА, трициклические антидепрессанты, триптофан, психоактивные лечебные травы, любые препараты, способные повышать эффект антидепрессантов, и любые другие антидепрессанты, пероральные антипсихотические или противоманиакальные препараты (включая литий) или электросудорожную терапию (в течение 6 мес), антагонисты допамина, анксиолитики (включая бензодиазепины), любые антиконвульсанты, агонисты серотонина, наркотические анальгетики, сердечные гликозиды, антиаритмические средства 1-го класса, оральные антикоагулянты и циметидин.
   Если больные в процессе испытаний беременели или собирались забеременеть, то из соображений безопасности они исключались из исследования. Исключались и те, чей код рандомизации был вскрыт или закончилось согласие на исследование.
   Больной мог быть исключен из исследования, если у него возникали серьезные нежелательные явления (SAE: такие как смерть, угрожающие жизни состояния, госпитализация) или больной был недоступен для катамнестического наблюдения. Если побочные явления приводили к отказу от лечения, они также рассматривались как первичная причина отказа.

Мощность исследования и расчет величины выборки
   Перспективная цель данного исследования была в том, чтобы сравнить эффективность эсциталопрама и пароксетина. Первичным статистическим анализом был односторонний тест превосходства эсциталопрама над пароксетином с 5% уровнем статистической значимости. Принимая во внимание терапевтическую разницу в 2,5, стандартное отклонение в 9,5 и по 225 больных в каждой из групп, определялась мощность, способная показать преимущество эсциталопрама над пароксетином в первичном анализе отличий от исходного уровня к 24-й неделе по шкале общей оценки MADRS; она составила 87%.
   Оценка эффективности
   Состояние больных оценивали по шкале MADRS от начала испытания до 24-й недели терапии. Разрешение на такую оценку получили только те исследователи, которые активно участвовали в обучении процессу измерения до начала испытания. Тренинг проводился, чтобы получить надежность при сопоставлении результатов измерений, и его возглавляли только опытные психиатры.
   По возможности оценки при каждом визите делал один и тот же исследователь. Эффективность и переносимость оценивались на старте и на исходе 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24-й недель. Катамнез собирался на 28-й неделе, т.е. спустя 14 дней после приема последней дозы с двойным слепым контролем.
   Распределение лечения
   Препараты давали в капсулах одинакового вида, запаха и вкуса. Отвечавшие критериям отбора больные были рандомизированы компьютерной программой в соотношении 1:1 на получение эсциталопрама или пароксетина. Результаты рандомизации были скрыты от всех исследователей и помещались в заклеенные конверты.
   В каждом исследовательском центре больной по мере рандомизации получал низший рандомизационный номер. Все участники проекта на всем протяжении испытания ничего не знали о том, кому какое лечение предписано.
   Оценка первичной эффективности
   Заранее определенным первичным исходом являлась скорректированная оценка изменения средних показателей по шкале общей оценки MADRS от начала до 24-й недели лечения, с учетом назначенного лечения (т.е. как если бы все получали лечение до конца курса – intent-to-treat) и учетом выбывших больных с переносом последних значений измерения вперед (last-observation-carried-forward – LOCF).
   Первичный анализ эффективности представлял собой анализ ковариансы (АNOVA) изменений базисных показателей общей шкалы MADRS к моменту регистрации исходов (24-я неделя) с учетом выбывших больных (перенос последних значений вперед – LOCF), скорректированный на исходные и центральные значения. Анализом был односторонний тест превосходства эсциталопрама над пароксетином с 5% уровнем статистической значимости.
   Если эсциталопрам существенно опережал бы препарат сравнения на 24-й неделе, изменения на 12-й неделе высчитывались бы по той же схеме.
   Если бы изменения и к 12 и 24-й неделям статистически значимо были бы в пользу эсциталопрама, то изменения от старта до 24-й недели высчитывались бы на подгруппе больных с оценками по шкале общей оценки MADRS>35 (т.е. у очень тяжелых больных [19]).
   Статистический анализ данного исследования двусторонний, кроме первичного анализа, который был односторонним.
   Оценка вторичной эффективности
   Были намечены следующие вторичные исходы: общая оценка по MADRS, шкала Гамильтона для оценки депрессии (HAMD-24 и HAMD-17), улучшение по вопроснику общего клинического впечатления – Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) и выраженность по вопроснику общего клинического впечатления – Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), шкала Гамильтона для оценки тревоги (Hamilton Anxiety – HAMA), достижение ремиссии (определявшееся как снижение показателя шкалы MADRSЈ12) и степень податливости лечению (как уменьшение базисных показателей по шкале общей оценки MADRSі50%) на всех этапах измерения.
   Уровни ремиссии и откликов на лечение определялись каждую неделю с помощью метода логистической регрессии, скорректированной на исходные и центральные значения показателей общей шкалы MADRS. Post-hoc-анализ проводили путем оценки различий в показателях общей шкалы MADRS и долей больных, у которых наступила ремиссия, определявшаяся как показатель по шкале MADRSЈ5, в зависимости от исходной выраженности депрессии, с момента, когда наличие резидуальной симптоматики является фактором риска для рецидива болезни [27].
   Взаимосвязь между начальной выраженностью расстройства и лечебным эффектом анализировалась с помощью ANCOVA для общей оценки по MADRS и логистической регрессией для полной ремиссии. “Полная”, или “бессимптомная”, ремиссия определялась как оценка по MADRSЈ5, основываясь на предшествующем анализе, показавшем, что CGI-S-рейтинг 1 (норма – полностью здоров) соответствует общей оценке MADRSЈ5 [28].
   Оценка переносимости
   Переносимость и безопасность основывались на частоте спонтанно сообщаемых нежелательных явлений в течение всего срока исследования и витальных признаках (измеряемом в положении сидя систолическом/диастолическом артериальном давлении крови и частоте пульса).   

Результаты
   Исходные характеристики больных
   Выборка включала 451 больного, из них 228 получали эсциталопрам и 223 – пароксетин. На момент начала исследования клинически или статистически значимых различий между этими группами по демографическим или клиническим характеристикам не было (табл. 1). Отношение женщин к мужчинам составляло примерно 2:1, а средний возраст участников – 44 года.
   Средний показатель выраженности депрессии по общей оценке MADRS был равен 35 в обеих группах, что говорит о выраженном и очень тяжелом депрессивном расстройстве. Существенной была также выраженность сопутствующей тревожной симптоматики, чьи средние значения по HAMA составили 23,5.
   Выбывание из исследования
   Всего в течение 24 нед выбыло из исследования 116 (26%) больных (рис. 1). Статистически значимо больше больных (p<0,01) выбыло из группы получавших пароксетин (32%), нежели из группы получавших эсциталопрам (19%). Частично это различие образовалось за счет нежелательных явлений (p<0,05).
   Несмотря на то что дозы эсциталопрама наращивали стремительнее, чем дозы пароксетина, число лиц, выбывших за счет нежелательных явлений в течение первых 4 нед, в группах статистически значимо не различалось. На 8-й неделе и далее статистически значимо большее число больных выбыло из группы получавших пароксетин (38 больных, или 20%), тогда как из группы получавших эсциталопрам выбыло только 22 больных, или 11% (p<0,01).
   Эффективность
   Первичный исход
   На 24-й неделе изменение средних показателей по сравнению с исходными по шкале общей оценки MADRS составило 25,2 для группы леченных эсциталопрамом и 23,1 для лечившихся пароксетином (p=0,0105, односторонний тест; рис. 2, a). От начала лечения к 24-й неделе средние показатели по сравнению с исходными по шкале общей оценки MADRS неуклонно улучшались для обоих препаратов с появлением статистически значимой разницы в пользу эсциталопрама начиная с 8-й недели и сохраняясь далее. К 12-й неделе изменение средних показателей по сравнению с исходными по шкале общей оценки MADRS было -3,2 для лечившихся эсциталопрамом и -21,2 для лечившихся пароксетином (p=0,0097, односторонний тест) (рис. 2).
   У тяжелобольных, чья депрессия по шкале MADRS в момент начала лечения была равна 35 и более и составила 49% всей выборки (n=115, эсциталопрам; n=107, пароксетин), отмечалось статистически значимое различие (p=0,0108, односторонний тест) упомянутых показателей уже к 4-й неделе, сохраняясь далее. К 24-й неделе эсциталопрам (-28,3) опережал пароксетин (-24,9) (средняя разница 3,4; p<0,05; см. рис. 2, б).   
   Параметры вторичной эффективности
   Средние показатели общих оценок по HAMD-17 и HAMD-24 неуклонно улучшались от начала лечения к 24-й неделе и эсциталопрама и пароксетина, достигнув статистически значимых различий к 4-й неделе и сохраняясь далее (p<0,01; табл. 2).
   Результаты были подкреплены другими оценками вторичной эффективности. Средние показатели общих оценок по HAMA к 24-й неделе составили -15,1 для лечившихся эсциталопрамом и -13,2 для лечившихся пароксетином (ITT, LOCF; p<0,01). Изменение средних показателей к 24-й неделе по сравнению со стартовыми по CGI-S были равны -2,8 для эсциталопрама и -2,6 для пароксетина (ITT, LOCF; p<0,05). Статистически значимое различие обнаружилось с 12-й недели и сохранялось далее (p<0,05).
   Оценки, сделанные на 1-й неделе по CGI-I, улучшились к 24-й неделе от 3,5 для лечившихся эсциталопрамом и 3,6 для лечившихся пароксетином до 1,96 для лечившихся эсциталопрамом и 2,19 для лечившихся пароксетином (ITT, LOCF). Статистически значимое различие обнаружилось с 8-й неделе и сохранялась далее (p<0,05).
   В целом 187 (82%) больных, лечившихся эсциталопрамом, и 171 (76,7%) лечившийся пароксетином поддавались лечению (респондеры) на исходе 24-й недели (NS, LOCF). Доля лиц, достигших состояния ремиссии (определяемой как показатель общей оценки по MADRSЈ12) после 12 нед лечения, составила 62,7% (143 больных) в группе лечившихся эсциталопрамом и 51,1% (114 больных) у лечившихся пароксетином (LOCF, p<0,01; рис. 3).
   Доля лиц, достигших ремиссии к 24-й неделе лечения, была равна соответственно 75,0% (171 больной) в группе лечившихся эсциталопрамом и 66,8% (149 больных) у лечившихся пароксетином (LOCF; p<0,05; см. рис. 3).   
   Отклик на лечение в зависимости от исходной выраженности депрессии
   Post-hoc-анализ эффективности препаратов в зависимости от исходной выраженности симптоматики показал, что различие между сравнивавшимися препаратами (p=0,014) возрастало по мере возрастания тяжести состояния (рис. 4). Так, например, для больных с исходной выраженностью симптоматики по шкале MADRS 36 баллов и более различие между эсциталопрамом и пароксетином составило около 4,4 пункта.
   Доля больных, достигших состояния ремиссии (определявшейся как показатель по MADRS 5 баллов и менее) в группе получавших пароксетин, не увеличилась в зависимости от тяжести состояния больных (41,7% для всех больных; рис. 5). Напротив, в группе лиц, получавших эсциталопрам, доля достигших ремиссии возрастала по мере нарастания тяжести исходного состояния. Так, например, число достигших ремиссии составило 53,5% для всех больных, лечившихся эсциталопрамом, тогда как среди больных, чья тяжесть исходного состояния оценивалась по шкале MADRS как 40 баллов и более, число ремиссий достигло уже 69,2% (см. рис. 5).   

Переносимость и безопасность
Нежелательные явления
   По общему числу нежелательных явлений (НЯ) различий между группами сравнения не было. НЯ, встречавшиеся с частотой 5% и выше, показаны в табл. 3. Выбываний из исследований в результате НЯ в группе получавших пароксетин было16%, что статистически значимо больше (p<0,05), чем в группе получавших эсциталопрам (8%). Основными НЯ, приводившими к выбыванию, были: тошнота (эсциталопрам против пароксетина: 2 против 6), головная боль (1 против 4), бессонница (2 против 3).
   В период последовательного снижения дозировок, происходившего с 24-й по 27-ю недели, о НЯ самопроизвольно сообщали 12% больных, лечившихся эсциталопрамом (Э), и 14% лечившихся пароксетином (П) (ITT). Наиболее частыми среди них были (Э против П): головокружения (3,9% против 4,9%), головная боль (2,2% против 3,1%), тревога (0,4% против 1,8%), понос (0,4% против 1,3%) и тошнота (0% против 2,7%; p<0,05).   

Оценка безопасности
   Клинически значимых изменений средних показателей витальных функций в течение всего исследования ни в одной из сравниваемых групп не было.  

Таблица 1. Исходные характеристики больных

Показатель	Эсциталопрам 20 мг	Пароксетин 40 мг
Рандомизировано больных	232	227
Подвергнуты лечению	228	223
Женщины	154 (67%)	157 (70%)
Возраст, годы	43,8 (12,5)	44,7 (13,0)
Среднее (SD)
Разброс возраста	18–75	18–73
Лица белой расы (%)	224 (97,8)	224 (99,6)
Больные с рецидивирующим БДР	151 (65,9%)	150 (66,7%)
Оценки эффективности*
MADRS общая оценка (SD)	35,2 (3,7)	34,8 (3,8)
HAMD-17 (SD)	24,7 (4,8)	24,3 (5,0)
HAMD-24 (SD)	31,9 (6,0)	31,5 (6,1)
HAMA общая оценка (SD)	23,5 (7,5)	23,5 (7,1)
CGI-S (SD)	5,1 (0,7)	5,1 (0,7)
*На основе выборки, где условно все получали назначенное лечение (intent-to-treat population). SD – стандартное отклонение, HAMA – шкала Гамильтона для оценки выраженности тревоги (Hamilton Rating Scale for Anxiety), HAMD – шкала Гамильтона для оценки выраженности депрессии (Hamilton Rating Scale for Depression (17 из 24 пунктов), CGI-S – выраженность страдания по вопроснику общего клинического впечатления (Clinical Global Impression-Severity), MADRS – шкала оценки депрессии Монтгомери–Асберга (Montgomery–Аsberg Depression Rating Scale).

Рис. 1. Диаграмма движения больных. *p<0,05; **p<0,01 эсциталопрам против пароксетина.

Рис. 2. a – изменение исходных средних значений по MADRS к неделе 24 (ITT, LOCF); б – изменение исходных средних значений по MADRS к неделе 24 у больных с тяжелой депрессией (исходные значения по MADRSі35; ITT, LOCF). *p<0,05 escitalopram versus paroxetine (ANCOVA, двусторонний тест).

 

Таблица 2. Изменение начальных средних показателей на момент оценки первичных исходов (12 и 24-я недели; ITT, LOCF)

Лечение	Число больных	Среднее значение	Отличия от пароксетина
			различие	95% ДИ	p*
Первичный анализ**
MADRS
Неделя 12
Escitalopram 20 мг	228	–23,2	2,00	0,32–3,67	0,019
Paroxetine 40 мг	223	–21,2
Неделя 24
Escitalopram 20 мг	228	–25,2	2,12	0,32–3,92	0,021
Выраженная депрессия (MADRS 35)
Escitalopram 20 мг	115	–28,3	3,45	0,51–6,39	0,022
Paroxetine 40 мг	107	–24,9
Вторичный анализ
HAMD-17
Escitalopram 20 мг	228	–16,9	1,93	0,57–3,29	0,006
Paroxetine 40 мг	223	–15,0
HAMD-24
Escitalopram 20 мг	228	–22,5	2,54	0,78–4,30	0,005
Paroxetine 40 мг	223	–20,0
HAMA
Escitalopram 20 мг	228	–15,1	1,89	0,50–3,28	0,008
Paroxetine 40 мг	223	–13,2
CGI-S
Escitalopram 20 мг	228	–2,8	0,28	0,04–0,52	0,020
CGI-I
Escitalopram 20 мг	228	2,0	0,23	0,02–0,44	0,032
Paroxetine 40 мг	223	2,2
*ANCOVA – двусторонний тест. ** Заранее определенный первичный исход — скорректированное среднее изменение начального показателя по общей оценке MADRS к 24-й неделе. Если на 12-й неделе эсциталопрам статистически значимо опережал пароксетин, то проводилась также оценка отличий еще и на 24-й неделе. Если эсциталопрам статистически значимо опережал пароксетин и на 12-й и на 24-й неделях, то проводился анализ отличий у группы тяжелобольных с исходным показателем по MADRS 35 баллов. ITT – intent-to-treat (с учетом назначенного лечения), LOCF – last observation carried forward (с учетом выбывших больных, как если бы они продолжали получать лечение; последние оценки переносились вперед). ДИ – доверительный интервал, HAMA – шкала оценки тревоги Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Anxiety), HAMD – шкала оценки депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression 17 или 24 пункта), CGI-S – опросник общего клинического впечатления выраженности расстройства (Clinical Global Impression-Severity), MADRS – шкала оценки тяжести депрессии Монтгомери–Асберга (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale).

Рис. 3. a – доля больных с ремиссией (определялась как показатель по MADRSЈ12; ITT, LOCF); б – доля больных с тяжелой формой депрессии (baseline MADRSЈ35) в ремиссии (определялась как показатель по MADRSЈ12; ITT, LOCF). *p<0,05, **p<0,01; ***p<0,001 escitalopram versus paroxetine (логистическая регрессия).

Таблица 3. Нежелательные явления (НЯ), встретившиеся с частотой 5% и более в каждой группе за 24-недельный период лечения

Предпочтительный термин	Эсциталопрам	Пароксетин
	20 мг, абс. (%)	40 мг, абс. (%)
Больные с НЯ	153 (66,8)	162 (72,0)
Тошнота	57 (24,9)	58 (25,8)
Головная боль	56 (24,5)	46 (20,4)
Головокружение	21 (9,2)	20 (8,9)
Чрезмерная потливость	20 (8,7)	28 (12,4)
Бессонница	17 (7,4)	18 (8,0)
Сухость во рту	16 (7,0)	22 (9,8)
Понос	15 (6,6)	23 (10,2)
Нарушение эрекции (мужчины)	4 (5,3)	4 (5,9)
Задержка эякуляции (мужчины)	2 (2,7)	6 (8,8)
Запор	5 (2,2)	12 (5,3)

Рис. 4. Сравнение эсциталопрама с пароксетином по показателям последней оценки по MADRS (ITT, LOCF) в зависимости от исходной выраженности расстройства (с коррекцией на страну независимо от центра проведения исследования, начиная с показателя MADRSі36 из-за малого числа наблюдений). p=0,014 при отсутствии зависимости результатов лечения от выраженности депрессии.*p<0,05; **p<0,01 escitalopram против paroxetine.

Рис. 5. Сравнение частоты наступления полной ремиссии (определялась как показатель по MADRSЈ5) для эсциталопрама против пароксетина на момент последней оценки (LOCF) в зависимости от исходного уровня выраженности расстройства (с коррекцией на страну независимо от центра проведения исследования, начиная с показателя MADRSі36 из-за малого числа наблюдений). *p<0,05, **p<0,01; ***p<0,001 escitalopram против paroxetine. p=0,012 при отсутствии зависимости результатов лечения от выраженности депрессии.

Дискуссия
   При сравнении “на равных” СИОЗС у больных с БДР очень редко удается получить статистически значимые различия [29].
   Однако двойное слепое рандомизированное сравнение фиксированных доз эсциталопрама (20 мг) с пароксетином (40 мг) при лечении больных с тяжелой депрессией показало, что эсциталопрам статистически значимо опережал пароксетин по заранее определенным критериям первичной эффективности, например по показателям общей оценки MADRS на исходе 24-й недели терапии.
   Это преимущество было очевидным уже с 8-й недели лечения и оставалось таковым до конца срока испытания. Первичная эффективность подтверждалась также всеми вариантами оценки вторичной эффективности (HAMD, CGI-S, CGI-I и HAMA), равно как и показателями ремиссии по MADRS.
   Различие между сравниваемыми препаратами было еще более выраженным при заведомо спланированной оценке состояния подгруппы больных с тяжелой депрессией. У таких больных, уровень депрессии которых до начала лечения по MADRS составлял і30 (почти половина всей выборки), различия между группами были статистически значимыми уже к 4-й неделе.
   У этих больных различие средних оценок между сравниваемыми группами больных по общей шкале MADRS составило 3,4 пункта (p<0,05), тогда как для выборки в целом этот показатель был равным 2,1 (p<0,01). Различие в 2 пункта признано клинически значимым, например при сравнении методов интенсивного лечения антидепрессантами [30, 31].
   Клиническая значимость результатов подтверждена такими клиническими оценками, как отклик на лечение, частота ремиссий и общее клиническое впечатление исследователя, измеренное по шкалам CGI-S и CG-II. Существенное различие между группами сравнения выявилось и при оценке доли больных, достигших ремиссии к концу курса лечения (MADRSЈ5), как функции от тяжести первоначального состояния.
   Различие в долях больных, достигших состояния ремиссии, особенно важно в свете последних данных о том, что резидуальная симптоматика депрессии является одним из существенных прогностических признаков рецидива БДР [17].
   Полученные результаты также подтвердили прежние данные о том, что более депрессивные больные дают больший процент излечений на циталопраме при его сравнении с другими СИОЗС (циталопрамом, флуоксицином, пароксетином или сертралином) [19, 21, 25]. Несмотря на то что величина антидепрессивного действия при сравнении с плацебо обычно возрастает у больных с первоначально более тяжелым состоянием [32, 33], большая часть проводимых ранее сравнений различных антидепрессантов показывала схожие уровни их активности независимо от тяжести первоначального состояния [2].
   Клиницисты используют различные критерии для определения тяжести депрессивного состояния, однако чаще всего применяется метод установления некого порогового значения (cut-off) на континууме оценок выбранной шкалы. Эти пороговые значения различаются для разных шкал и составляют, например, 28 или 30 по шкале MADRS; 25 или 28 по HAMD-17 и 28 по HAMD-21 [34, 35]. Чтобы сохранить преемственность показателей выраженности депрессии, применявшихся в прежних исследованиях, в настоящей работе был выбран порог 30 по шкале MADRS. Основой для выбора дозировок в настоящем исследовании послужили полученные прежде данные о дозозависимом действии эсциталопрама [19, 36] и пароксетина [22] при лечении тяжелой депрессии.
   Как было показано, сопутствующая тревога была характерна для всей выборки. Она составила по средним исходным значениям HAMA 23,5 балла. Возможность усиления тревоги на начальных этапах лечения депрессии пароксетином и эсциталопрамом была опровергнута показателями по HAMA, полученными на 1-й неделе лечения, которые статистически значимо не различались у сравниваемых лекарств и составили 21,8 для эсциталопрама и 22,3 для пароксетина.
   Несмотря на то что обычно из испытаний исключаются больные с сопутствующими тревожными расстройствами, в данное испытание такие больные включались, когда ведущим диагнозом было БДР. И несмотря также на то, что обычно коморбидная тревога снижает результативность антидепрессивной терапии по сравнению со случаями депрессии без сопутствующей тревоги, в настоящем исследовании клинические показатели выздоровления оставались высокими, особенно при применении эсциталопрама, преимущество которого перед пароксетином сохранялось до конца исследования.
   Примечательно, что после устранения острых симптомов болезни на первое место выступают вопросы качества жизни, удобство лечения и его переносимость. Имеет смысл напомнить, что в настоящем исследовании у больных, получавших эсциталопрам, наблюдался относительно низкий уровень выбываний из испытания по причине возникновения нежелательных явлений, особенно во второй половине 24-недельного курса лечения.
   Всегда много беспокойства вызывает вопрос обобщаемости результатов РКИ и переносимости их в реальную клиническую практику. Однако больные, выбранные для настоящего исследования, во многом схожи с таковыми, что встречаются в кабинетах врача общей практики или в амбулаторных психиатрических заведениях, включая и значительный уровень сопутствующей депрессии. Кроме того, больные были прослежены на протяжении 6 мес, т.е. в срок, рекомендуемый современными руководствами для лечения депрессивных расстройств, что делает результаты испытания приемлемыми для повседневной практики ведения тяжелых депрессивных больных.
   Одним из недостатков настоящего исследования является отсутствие контрольной “плацебо-группы”. Выбор дозы пароксетина в 40 мг при разрешенном верхнем уровне в 50 мг/сут был сделан потому, что в литературе нет данных о преимуществе дозы 50 мг перед дозировкой в 40 мг этого препарата.
   Период снижения дозировок обоих лекарств происходил в соответствии с рекомендациями их производителей, хотя довольно часто для профилактики симптомов отмены рекомендуется более длительный срок. Несмотря на это, частота нежелательных явлений в этот период в обеих группах сравнения была примерно одинаковой. Частота неблагоприятных событий в целом должна была быть более высокой, если бы использовался контрольный опросник.
   Доказательных данных об анксиогенном действии пароксетина на начальных этапах лечения получено не было. Эсциталопрам оказался хорошим препаратом для лечения тяжелой депрессии и превосходил пароксетин не только в этом, но и по переносимости.