Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2006

Драматическая история бензодиазепиновых транквилизаторов (БДТ), характеризующаяся их быстрым "взлетом" и не менее катастрофичным "падением" [1], во многом объясняется сменой воззрений, которая наблюдается на протяжении последнего полвека, на тревогу и стресс. Представления о них долгое время были в плену житейских обыденных толкований или психологических, в том числе психоаналитических, концепций, что отразилось на отношении специалистов-психиатров к больным с тревожными расстройствами и соответственно к БДТ. В научной психиатрической литературе на протяжении многих лет эти проблемы не были предметом специального рассмотрения.
   Тревога на первом этапе своей клинической "истории" признавалась важнейшим элементом ряда психопатологических состояний - агорафобии (С.Westphal), неврастении (G.Beard). Первые классификационные системы - DSM-I (1952 г.) и DSM-II (1968 г.) применяли к тревожным расстройствам термин "невроз", таким образом концептуализируя эти расстройства применительно к происхождению невротических нарушений.
   Следующий этап "истории" тревоги был связан со значительным расширением этого понятия, которое оказалось в центре психоаналитической, экзистенциальной и психосоматической концепций. Тревога, по определению Фройда, являлась расплывчатым опасением и "космическим переживанием", а главное отличие ее от страха заключалось в том, что страх представлял собой реакцию на конкретную опасность, в то время как объектом тревоги являлась опасность неконкретная, "неопределенная", "лишенная объекта". Особенностью тревоги являлось ощущение неуверенности и беспомощности перед лицом опасности. Выделяя невроз тревоги, Фройд рассматривал в его структуре четыре основных симптома: общая раздражительность; хроническое предчувствие, или тревожное ожидание; тревожные атаки и фобическое избегание. Такие образом, понятие невроза тревоги объединяло современные представления о генерализованном тревожном расстройстве (ГТР) и паническом расстройстве (ПР). Тревога при этом стала рассматриваться как предпочтительное выражение стресса. В это время и наблюдалось отмеченное ранее резкое "охлаждение" к применению БДТ, что рассматривалось как признак "слабости характера" человека в стрессовой ситуации. Следует напомнить, что тогда же определенный интерес вызывала концепция "стимулированного тревожного расстройства", которая на волне нападок на БДТ, отражая крайнюю степень негативного отношения к ним, постулировала, что эти препараты могут сами вызывать соответствующие симптомы.
   Только после введения в широкую терапевтическую практику селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и появления доказательств их эффективности при лечении тревожно-фобических расстройств изменилось отношение к тревоге и стрессу. Об этом говорит даже тот факт, что известная работа Кляйна, написанная в 1964 г. и демонстрирующая эффективность мелипрамина при ПР (в отличие от бензодиазепинов при ГТР), пролежала более 20 лет, "ожидая" появления на фармацевтическом рынке СИОЗС. Следует подчеркнуть, что эта работа имела важное значение не только в смысле отграничения ПР как "спонтанных эпизодов интенсивной тревоги" от ГТР как "резидуальной категории у больных с хронической непрерывной тревогой без панических атак", но и инициировала все большее клиническое "дробление" тревожных расстройств, которое нашло отражение в дальнейших классификационных системах поведенческих и психических нарушений - DSM-III (1980 г.), DSM-III-R (1987 г.), DSM-IV (1994 г.), DSM-IV-TR (2000 г.).
   Таким образом, этот новый этап истории представлений о тревоге был связан с психофармакотерапией и сопровождался нозологической дифференциацией тревожных расстройств в поисках их биологических коррелятов.
   Началась "индустрия" коморбидности, понятие о которой примерно в это же время ввел в медицинскую литературу Feinstein (1970 г.). Среди всех тревожных расстройств наибольшую "травму" понятие коморбидности нанесло ГТР, которое в соответствии с изменяющимися представлениями о коморбидности эволюционировало на протяжении более 20 лет. Первоначально отсутствие специфических особенностей и схожесть ГТР с нормальной тревогой приводило исследователей к мысли о недостаточной диагностической достоверности и валидности данного диагноза. Обозначенное в DSM-III (см. таблицу) как остаточная категория (при выделении из невроза тревоги ПР) ГТР долгое время рассматривалось как "условный синдром". Диагноз ГТР не мог быть поставлен, если пациенты отвечали критериям других психических расстройств. Высокая коморбидность ГТР с большой депрессией, уже тогда отмечаемая многими авторами, предполагала, что это расстройство лучше осмысляется как продром, резидуальная категория или маркер тяжести, но не как независимое расстройство. Однако в некоторых исследованиях было показано, что коморбидность ГТР с другими расстройствами уменьшается со временем. Один из его диагностических критериев - длительность (не менее 1 мес) приводил к путанице этой категории с транзиторными реакциями адаптации. Это послужило основанием к тому, что уже в следующей классификации (DSM-III-R) временной критерий для ГТР был удлинен до 6 мес. Тем самым обращалось внимание на хронический, возможно, более эндогенный, характер течения этого нарушения. Кроме того, иерархические правила исключения были сужены и оставались только для тех случаев, в которых ГТР появлялось в рамках расстройств настроения или психотических расстройств. Таким образом, ГТР не могло выставляться по оси I, если диагностировалась депрессия.
   В DSM-IV критерии для ГТР были существенно изменены. Если в DSM-III-R критерий беспокойства требовал наличия двух причин или более, то в DSM-IV подчеркивалось их множественное количество. Кроме того, в DSM-IV определено, что беспокойство должно быть чрезмерным (т.е. по интенсивности, продолжительности и частоте не пропорционально вероятному или воздействующему стрессовому событию), продолжительным (т.е. беспокойство возникает по поводу множества событий или действий на протяжении длительного периода - не менее 6 мес) и не поддаваться контролю (т.е. человеку трудно управлять беспокойством). Кроме того, если в DSM-III-R критерий связанных симптомов состоял из 18 симптомов, формирующих 3 кластера (моторная напряженность, повышенная бдительность/сканирование и вегетативная гиперактивность), то этот критерий в DSM-IV состоял только из 6 симптомов. При этом многие из связанных симптомов моторной напряженности и повышенной бдительности/сканирования, существующие в DSM-III-R, были сохранены в критериях DSM-IV, но все симптомы вегетативной гиперактивности были удалены (например, такие как повышенное потоотделение, ускоренная частота сердцебиений и др.). Было показано, что дифференцирующими симптомами ГТР (в сравнении с паническими расстройствами, социальной фобией, простой фобией, обсессивно-компульсивным расстройством - ОКР) являются совсем не вегетативные нарушения (ГТР свойственна вегетативная ригидность), а частота и интенсивность симптомов моторной напряженности и бдительности/сканирования, которые в большей степени коррелировали с выраженностью беспокойства и тяжестью заболевания. В то же время чрезмерное или беспричинное и, главное, неконтролируемое беспокойство стало ключевыми критериями для диагностики ГТР. При этом, однако, обращалось особое внимание на те диагностические трудности, которые возникали при оценке степени соответствия выраженности тревоги факторам, вызывающим ее. Указывалось, что в этих случаях необходимо учитывать культуральные, средовые и индивидуальные особенности, поскольку поводы для тревоги у каждого человека различны и зависят от иерархии его ценностей, семейных традиций, личностных особенностей и многих других факторов.
   Таким образом, все существующие в DSM-IV тревожные расстройства начали рассматриваться как самостоятельные психопатологические образования, независимые от других психических нарушений.
   Одна из основных проблем, которая оставалась неразрешенной, - иерархия взаимоотношений тревоги и депрессии. В этом отношении рассматривались три основные взаимоисключающих гипотезы коморбидности.
   Первая гипотеза коморбидности предполагала независимость тревоги и депрессии, являющихся самостоятельными расстройствами (рис. 1).
   В подтверждение этой гипотезы можно привести ряд фактов. Во-первых, тревога и депрессия отражают два наиболее важных, но отличных состояний человека - страх и печаль. Во-вторых, данные некоторых исследований выявляют противоположные биологические корреляты (число глюкокортикоидных рецепторов, дексаметазоновый тест и др.) при депрессии и тревоге. В-третьих, в рамках этой гипотезы понятен факт, что электросудорожная терапия эффективна при депрессиях, но не при тревожных расстройствах. Недаром тревожные и депрессивные расстройства находятся в различных рубриках классификационных систем.
   Для подтверждения самостоятельности тревожных и депрессивных расстройств следует обратить внимание на дихотомию симптомов при тревоге и депрессии. Например, при тревоге эмоциональные симптомы представлены напряженностью, нервозностью, раздражительностью, а при депрессии - подавленностью, отсутствием эмоций, апатией. При тревоге соматические симптомы включают повышение аппетита, учащенное дыхание, сердцебиение, тогда как при депрессии, наоборот, брадикардию, уреженное дыхание, снижение аппетита. Такие же противоположные признаки касаются эмоциональных и поведенческих расстройств - напряженности, нервозности, раздражительности и суетливости при тревоге и подавленности, ангедонии, апатии при депрессии. Но наибольшие различия отмечаются при анализе когнитивной сферы больных с тревогой и депрессией: при тревоге - гипербдительность, страх, направленный в будущее, и потеря контроля над поведением, концентрация внимания на опасных событиях и угрозе, распознавание угрожающего в нейтральном, селективные нарушения внимания; при депрессии - отсутствие бдительности, страх, направленный в прошлое, суицидальные поступки, концентрация внимания на тяжелых потерях, трудности мотивации, селективные нарушения памяти.
   Вторая гипотеза коморбидности постулировала представление о том, что депрессия является следствием тревоги или тревога является причиной депрессии (рис. 2).
   В рамках этой гипотезы подчеркивается, что тревога, "сопровождающая разум человека, как его тень", может являться не патологическим, как депрессия, а адаптивным, повышающим копинг-механизмы феноменом - "объективная тревога", как называл ее Фройд. С его точки зрения, эта тревога является реакцией, которая адекватна объективной угрозе, не запускает механизм вытеснения или другие механизмы, связанные с интрапсихическим конфликтом, а вследствие этого человек справляется с ней без их помощи. При этом человек либо конструктивно "обращается" с тревогой на сознательном уровне, либо тревога снижается при разрешении объективных причин. Некоторые исследователи предпочитали называть ситуацию, в которой человек переживает нормальную тревогу, "ситуацией потенциальной тревоги" [2], т.е. ситуацией, в которой проявляется инстинкт самосохранения, обладающий с биологической точки зрения бесспорной ценностью. При этом подчеркивалось, что тревога является "первичным" феноменом, а не "производным" опасности. Действительно, с эволюционной точки зрения первичным феноменом является тревога, которая уже у животных проявляется беспокойством в отсутствие пищи и избеганием опасности. Более того, некоторые тревожные расстройства (впрочем, как и тревога) появляются у больных в более раннем возрасте, чем депрессия. Следует отметить, что наряду с представленной точкой зрения некоторые авторы рассматривают ГТР не как первичный феномен, а как общий финальный путь множества других психических нарушений. Возможно, речь идет о бимодальном распределении ГТР, отражающего два самостоятельных патогенетических механизма этого нарушения.
   Третья гипотеза коморбидности предполагала, что тревога и депрессия являются единым заболеванием (рис. 3).
   Эта гипотеза концептуализирует представление о тревоге и депрессии как варианте более широкого синдрома, лежащего в их основе (диатеза, фактора уязвимости, стресс-синдрома и др.) и поэтому ошибочно дифференцируемого в классификационных системах. Данная гипотеза, конечно, более привлекательна как с клинической, так и с патогенетической точек зрения и подтверждается во многих исследованиях на всем протяжении изучения тревожных расстройств. Взаимосвязь тревожности и депрессии в рамках общего патогенетического вектора "острый стресс - тревога - хроническая тревога - депрессия" хорошо изучена как клинически [3] (достаточно обратиться к посттравматической стрессовой реакции - ПТСР), так и в экспериментальных моделях на животных [4]. При этом подчеркивается генетическое родство тревоги и депрессии, высокая коморбидность тревоги с монополярной депрессией, но не биполярной, схожесть факторов риска при депрессии и тревоге. Не случайно относительно новая категория - тревожное и депрессивное расстройство, при всей спорности ее существования, востребована в клинической практике лишь потому, что в ряде случаев просто невозможно установить иерархические взаимоотношения между этими нарушениями.
   В рамках этой гипотезы коморбидности тревоги и депрессии рассматривают ряд концептуальных моделей. К наиболее известным из них относится модель J.Lopez-Ibor [5], рассматривающая тимопатический цикл, в центре которого находится депрессивное и тревожное расстройство, как недифефренцированное состояние, при витализации которого формируется витальная депрессия (Weitbrecht) или витальная тревога (Lopez-Ibor).
   Другая патогенетическая модель возникновения тревоги и депрессии предложена Kranzler и Tinsley [6]. С их точки зрения, взаимосвязанные друг с другом тревога, депрессия, а также расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ, возникают из особой "тревожной сенситивности", являющейся "специфической тенденцией чувствовать тревогу в ответ на разнообразные возбуждающие телесные сенсации".
   Еще одна модель, объясняющая высокую коморбидность депрессивных и тревожных нарушений (трехсторонняя модель Clark и Watson) [7], нашла чрезвычайно широкое распространение первоначально в психологических исследованиях, а в последующем в клинике. Исследование психологии эмоций отличило две независимые эмоциональные системы, вовлекающие позитивный и негативные аффекты. Трехсторонняя модель подразумевает общий фактор или негативный аффект (общий субъективный дистресс, включающий разнообразные нежелательные эмоциональные состояния, - гнев, презрение, отвращение, вину, страх и нервозность), который влияет на тревогу и депрессию, и два специфических фактора - физиологическое гипервозбуждение, вовлеченное в формирование тревоги, и позитивный аффект (состояние высокой энергичности, полной концентрации и гедонии), снижение которого свойственно депрессии. В то время как тревога вовлекает систему негативного аффекта, депрессия вовлекает и выраженный негативный аффект, и (в меньшей степени) низкий позитивный аффект (печаль и апатия). По мысли авторов, негативный и позитивный аффекты являются наследственными, временно устойчивыми факторами риска, изучение которых в конечном счете может пролить свет на развитие тревоги и депрессии как симптоматической экспрессии. Изучение этой трехсторонней модели при ГТР и ПР, связанных с депрессией, позволило указать, что физиологическое перевозбуждение положительно коррелировало с ПР, а отрицательно - с ГТР [8].
   Подтверждая единый патогенез тревожных и депрессивных расстройств, можно обратить внимание на общность многих симптомов тревоги и депрессии, таких как страх, предчувствие, хроническая боль, беспокойство, трудности концентрации внимания, инсомния и др. Но самым главным свидетельством такой гипотезы является тот факт, что СИОЗС эффективны как при депрессивных, так и при тревожных расстройствах.
   Если клинико-психопатологический подход вел к дифференциации тревожных расстройств в рамках первого и второго варианта коморбидности с депрессиями (самостоятельные или последовательно появляющиеся расстройства), то третий тип коморбидности, а именно единый патогенез тревоги и депрессии, подтверждался данными другого, фармакобиологического подхода к классификации психических расстройств, а именно концепцией спектров - шизофренического, биполярного, депрессивно-тревожного. В таком значении классификация психических расстройств начинает все больше соответствовать дихотомическому патогенетическому принципу, при котором монополярная депрессия и тревожные расстройства, серотонинозависимые, дистанцируются от шизофрении и биполярных расстройств как дофаминозависимых. В соответствии с этим и терапевтический выбор, ориентирующийся на эти две нейротрансмиттерные системы, включает СИОЗС (или другие антидепрессанты серотонинергического действия) и нейролептики.
   Впервые антидепрессанты для терапии тревожных расстройств начали применяться в 1980-1990 гг. Первым антидепрессантом, показавшим эффективность при паническом расстройстве, был имипрамин [9], при обсессивно-компульсивном - кломипрамин [10], при ГТР - пароксетин [11], при социальной фобии - моклобемид [12], при посттравматическом расстройстве - флувоксамин [13]. В настоящее время СИОЗС рассматриваются в соответствии с принципами доказательной медицины как стандарт при терапии всех тревожно-фобических расстройств. Однако отдельные антидепрессанты зарегистрированы в России по разным показаниям. Так, пароксетин (и появившийся недавно его аналог Рексетин, выпускаемый фирмой "Гедеон Рихтер") зарегистрирован и показал высокую эффективность при всем спектре тревожно-фобических расстройств, флувоксамин и флуоксетин - при ОКР, сертралин - при ПР, агорафобии с/без ПР, ОКР и посттравматических стрессовых расстройствах, ципрамил - при ПР, агорафобии с/без ПР, ОКР, а эсциталопрам - при агорафобии с/без ПР.
   Однако, несмотря на доказанную эффективность СИОЗС при лечении больных с тревожно-фобическими расстройствами, БДТ по-прежнему остаются востребованными клинической практикой. Достаточно привести данные недавно проведенного фармакоэпидемиологического исследования, согласно которому в амбулаторной психиатрической практике от 42 до 70% больных на момент обследования принимали БДТ, показаниями для назначения которых в 62% случаях являлась тревога [14].

Эволюция критериев ГТР в DSM

Показатель	DSM-III	DSM-III-R	DSM-IV	DSM-IV-TR
Основные симптомы	Генерализованная тревога	Чрезмерная тревога	Чрезмерная тревога или беспокойство (предчувствие) Невозможность контроля	Чрезмерная тревога или беспокойство (предчувствие) Невозможность контроля
	-	2 причины и более для беспокойства	Множественные причины для беспокойства	Множественные причины для беспокойства
Симптомы	Тревожные ожидания	-	-
	Бдительность/сканирование	Бдительность/сканирование	Бдительность/сканирование
	Моторное напряжение	Моторное напряжение	Моторное напряжение	Моторное напряжение
	Вегетативная гиперреактивность	Вегетативная гиперреактивность
Симптомы в каждой категории		6 из 18	3 и более из 6	3 и более из 6
Повреждение	-	-	Значительный дистресс или нарушение функционирования	Значительный дистресс или нарушение функционирования
Исключение	Резидуальная категория	Независимый статус	Независимый статус	Независимый статус
Длительность, мес	1	6	6	6

Рис. 1. Модели коморбидности тревоги и депрессии как самостоятельных расстройств (в основе временной фактор и патогенез).
ТР - тревога, Д - депрессия


Рис. 2. Модели коморбидности в рамках гипотезы: тревога - причина депрессии (в основе временной фактор и патогенез).
ТР - тревога, Д - депрессия

Рис. 3. Модели коморбидности: тревога и депрессия - единое заболевание (в основе временной фактор и патогенез).
ТР - тревога, Д - депрессия

   Противопоставление БДТ и СИОЗС при лечении тревожно-фобических расстройств вряд ли является конструктивным. Объяснение широкому применению в психиатрической практике БДТ при доказанной в этих случаях эффективности СИОЗС требует объяснения. Таким может являться представление о разных способах достижения терапевтического эффекта при психопатологических (в том числе и при тревожно-фобических расстройствах) и ряде соматических состояниях.
   Одним из таких способов является контролирование симптомов.
   Особенность терапевтического действия препарата в этом случае характеризуется быстрой, но кратковременной редукцией болезненных расстройств. Причем объективно регистрируемая быстрая редукция болезненных симптомов сочетается с отчетливым быстрым субъективным облегчением состояния пациентов, которые, без сомнения, связывают его с действием препарата. Последнее объясняет субъективную желательность повторных приемов лекарственного средства с целью облегчения состояния или предупреждения возникновения тягостных симптомов. С этим связан и возникающий из-за необходимости повторных приемов препаратов (с целью достижения быстрого эффекта) риск злоупотребления ими, снижение толерантности и т.д.
   Особенностью фармакологии препаратов, контролирующих симптомы, является наличие в спектре их психофармакологической активности только "быстрых" эффектов. Эти эффекты проявляются сразу после применения даже единственной дозы лекарственного средства и зависят только от его фармакодинамических характеристик (всасывания, распределения, метаболизма, выведения). Кроме того, механизм действия таких препаратов непосредственный, конкретный, достаточно изученный.
   Особенностью состояния больных при использовании препаратов, контролирующих симптомы, является субъективно непереносимый и часто хронический или повторяющийся характер симптомов, таких как хроническая или рецидивирующая тревога, хроническая инсомния, хроническая боль, аллергические состояния и др.
   К подобным лекарственным средствам и веществам, контролирующим симптомы, следует отнести наряду с БДТ гипнотики, анальгетики, антигистаминные (в том числе антиастматические) препараты и алкоголь.Таким образом, клиническая необходимость назначения БДТ при тревожно-фобических расстройствах не уникальна и касается любых терапевтических стратегий, сопровождающихся быстрой супрессией симптомов.
   Другим способом достижения терапевтического эффекта при терапии является лечение расстройства (в данном случае тревожно-фобического).
   К особенностям терапевтического действия препарата в этих случаях следует отнести отсроченное, постепенное, но стойкое наступление эффекта. В связи с этой особенностью данных препаратов их объективная эффективность оценивается после достаточно длительного применения, например при терапии СИОЗС от 2-3 нед при ПР до 8-9 нед в случаях ОКР. Чувство субъективного облегчения наступает, но иногда не связывается с приемом препарата, а часто объясняется любыми благоприятными событиями, изменениями в жизни и даже другими применяемыми средствами (в том числе иногда дополнительно используемыми биологическими активными добавками, гомеопатическими веществами и т.д.). Повторный прием препарата связан не столько с субъективной желательностью для больного, сколько с его комплаентностью (т.е. со множеством факторов, составляющих этот процесс).
   К особенностям фармакологии лекарственного средства следует отнести наличие в спектре его психофармакологической активности "медленного" эффекта, а также более сложный механизм действия препарата, часто связанный с рецепторными адаптационными процессами, наступающими при длительном его применении.
   К препаратам, лечащим расстройства, относятся антидепрессанты (в том числе СИОЗС при тревожно-фобических расстройствах), антипсихотики и многие другие.
   Понимание достижения различных терапевтических целей при назначении бензодиазепинов и СИОЗС научно обосновывает давно применяемое в рутинной психиатрической практике и рекомендуемое во многих клинических руководствах комбинированное использование этих препаратов (на ранних стадиях терапии) больным с тревожно-фобическими расстройствами. Так, при терапии ГТР на ранних стадиях присоединение к Рексетину одного из БДТ позволило снизить число больных, отказавшихся от лечения [15]. Подтверждением такой точки зрения являются данные одного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования [16], при котором трем группам больных с ПР в течение 12 нед назначали пароксетин + плацебо, пароксетин + клоназепам и пароксетин + клоназепам с постепенной его отменой с 5-й недели лечения. Исследование показало, что комбинация пароксетина и клоназепама (в отличие от монотерапии пароксетином) обеспечивает более быстрое наступление терапевтического действия, тогда как размер лечебного эффекта к концу исследования во всех группах был сходным. Авторы делают вывод о целесообразности применения БДТ только на ранних этапах терапии пароксетином, что соответствует нашему представлению о контролировании БДТ симптомов тревоги.