Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2006

Введение
   По современным данным, депрессивные расстройства являются наиболее распространенными (до 10%) психопатологическими состояниями в популяции [7, 11].
   Депрессии относятся к наиболее распространенным психическим расстройствам, наблюдающимся у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. При этом наибольший риск выявления аффективных расстройств отмечается у больных с хронической кардиологической патологией.
   По данным некоторых современных зарубежных исследований [18], частота депрессивных состояний среди больных ишемической болезнью сердца (ИБС), находящихся в стационаре, достигает 31%. Предполагают, что эта цифра может существенно возрасти, если к ней прибавить 10-15% наблюдений с субсиндромальными депрессиями [14, 15].
   О высокой частоте коморбидности депрессий и кардиологических заболеваний свидетельствуют и данные отечественных авторов. Согласно результатам исследований доля пациентов с расстройствами депрессивного спектра, набравшими 18 баллов и более по шкале CES-D, у больных ИБС, наблюдающихся кардиологами (2849 наблюдений), достигает 55,7%. Достаточно велика и доля пациентов с психопатологически завершенными депрессивными состояниями - 33,1% [1, 7]. Чаще наблюдаются нозогенные тревожно-ипохондрические реакции, а также депрессии как эндогенного, так и невротического уровня.
   Значение депрессивных состояний, коморбидных сердечно-сосудистым заболеваниям, определяется не только высокой распространенностью этих аффективных расстройств. Каждое из этих заболеваний утяжеляет течение другого. Например, обострение ИБС или гипертонической болезни может провоцировать наступление очередной депрессивной фазы эндогенной природы. В свою очередь депрессии рассматриваются как независимый фактор риска развития кардиоваскулярных заболеваний [9].
   Согласно результатам многочисленных исследований установлено, что препаратами выбора в терапии аффективных расстройств у больных кардиологического профиля являются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). По своей эффективности они сравнимы с трициклическими антидепрессантами и вместе с тем практически лишены их негативных побочных действий [2, 4].
   Один из препаратов группы СИОЗС с доказанной эффективностью и хорошей переносимостью, использующийся при лечении депрессий у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, - циталопрам (опра). Препарат применяется как в большой, так и в малой психиатрии при широком спектре депрессивных и тревожных состояний. Так, доказана его эффективность в терапии гипотимических расстройств как невротического, так и эндогенного уровня [6, 8-10]. Установлено, что циталопрам практически не уступает по своей терапевтической активности традиционно применяемым лекарственным средствам (амитриптилин, кломипрамин, пароксетин, флуоксетин) [5, 19]. По мнению ряда авторов, препарат сопоставим с другими тимолептиками из группы СИОЗС по своему действию на депрессии с преобладанием негативной аффективности [7, 9], с выраженными соматовегетативными расстройствами [16].
   Спектр побочных эффектов циталопрама невелик. Многими исследователями этот препарат рассматривается как стандарт селективности СИОЗС, что связано с фактическим отсутствием влияния основного вещества и его метаболитов на норадренергические и дофаминергические нейротрансмиттерные системы [17]. Хорошая переносимость циталопрама и безопасность позволили его применять как в гериатрических, так и в детских стационарах [4, 6, 13].
   Произведенный компанией "Actavis" препарат "Опра" является первым генериком циталопрама, имеющим подтвержденную биоэквивалентность с оригинальным веществом [20]. Однако данные относительно применения препарата "Опра" в терапии депрессивных состояний у пациентов кардиологического стационара до настоящего времени отсутствуют.
   Таким образом, актуальным является проведение исследования, направленного на изучение эффективности и переносимости препарата "Опра" (циталопрам) при лечении депрессивных расстройств в кардиологической практике.
   Работа проведена сотрудниками Отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель - академик РАМН, профессор А.Б. Смулевич) НЦПЗ РАМН (директор - академик РАМН А.С. Тиганов), клиники кардиологии (руководитель - профессор А.Л. Сыркин) ММА им. И.М. Сеченова (ректор - академик РАН и РАМН М.А. Пальцев).
   Цель исследования: открытое неконтролируемое изучение терапевтической эффективности и переносимости препарата "Опра" ^{Препарат "Опра" (циталопрам) предоставлен фармацевтической компанией "Actavis".} (циталопрам) при лечении депрессий легкой и средней степени тяжести у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.    

Материал и методы
   В исследование включались мужчины и женщины старше 18 лет, страдающие сердечно-сосудистой патологией, находящиеся на стационарном или амбулаторном лечении, удовлетворяющие диагностическим критериям МКБ-10 для депрессивных (биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод легкой или умеренной депрессии - F31.3; депрессивный эпизод - F32; рекуррентное депрессивное расстройство - F33; циклотимия - F34, депрессивные реакции, обусловленные расстройством адаптации, - F43.20) расстройств, нуждающиеся в терапии и давшие информированное согласие на участие в исследовании. В выборку включались пациенты со стабильными соматическими показателями и подобранными дозами соматотропной терапии, установленными как минимум за 2 нед до включения пациента в исследование.
   Из исследования исключались больные с: признаками психической патологии, не удовлетворяющей критериям включения (тяжелые депрессивные состояния - F32.2, F32.3; шизофрения - F20; хронические бредовые расстройства - F22; острые психотические расстройства - F23; шизоаффективные расстройства - F25); с зависимостью от психоактивных веществ (F10-F19); расстройствами влечений (F50-F59); органическими психическими расстройствами (F00-F09); склонностью к аллергическим реакциям, в том числе верифицированными признаками гиперчувствительности к циталопраму в анамнезе; тяжелым или нестабильным соматическим состоянием: пациенты с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью, злокачественными новообразованиями, заболеваниями сердечно-сосудистой системы со склонностью к гипотонии и/или к явлениям ортостатизма, с судорожными приступами в анамнезе, а также пациенты, принимавшие участие в каких-либо исследованиях как минимум за 4 нед до включения в настоящее исследование и беременные женщины.
   Опра назначалась в течение 6 нед 1 раз в сутки, перед приемом пищи. Суточная доза в течение первых 5 дней терапии составила: 10 мг (1-2-й день), 20 мг (3-5-й день). Начиная с 6-го дня терапии доза титровалась индивидуально до обычно эффективной, в пределах от 20 до 60 мг/сут, со средней дозой 40 мг/сут. Исключалось использование других антидепрессантов.
   Динамика состояния пациентов регистрировалась в ходе 4 визитов: визит 1 - стартовая оценка, визиты 2 и 3 - оценка состояния через 1 и 2 нед терапии соответственно, визит 4 проводился с двухнедельным интервалом, завершающий визит 5 - после 6 нед терапии. Состояние пациентов оценивалось как клинически, так и с использованием стандартных оценочных шкал: шкала для оценки депрессии Гамильтона (HDRS) и шкала общего клинического впечатления (CGI).
   Критерием эффективности являлись: снижение на 50% и более от исходных значений среднего балла по шкале HDRS, показатели "существенное улучшение" или "выраженное улучшение" по шкале CGI-I, а также баллы CGI-SЈ2 ("нет симптомов" или "пограничное расстройство").
   С целью оценки переносимости и безопасности учитывались следующие показатели:

1.    Нежелательные явления, выявленные в результате спонтанных жалоб пациентов и целенаправленных вопросов при обследовании на каждом из предусмотренных визитов.
2.    Изменения в стартовых лабораторных и инструментальных показателях соматического статуса на фоне терапии опрой. Методы исследований соответствовали стандартам курации больных в клинических отделениях, на базе которых проводилось исследование: массы тела, АД, ЧСС, ЭКГ, суточное мониторирование по Холтеру, лабораторных показателей (общий и биохимический анализ крови, коагулограмма).

   Для оценки риска лекарственных взаимодействий между Опрой и препаратами соматотропного действия регистрировались случаи усиления/манифестации побочных эффектов опры и кардиотропных средств, потенциально связанные с изменениями метаболизма одного лекарственного вещества под влиянием другого, назначаемых в рамках комбинированной фармакотерапии.
   Учитывая возможность уменьшения эффекта варфарина при его совместном применении с циталопрамом, у всех пациентов, получающих антикоагулянты непрямого действия, проводилось определение международного нормализованного отношения (МНО) в первые 2 нед после начала приема опры каждые 3-4 сут. В случае необходимости предусматривалась коррекция дозы варфарина для достижения целевых значений МНО.
   Для статистической обработки данных использовалась программа Statistica (компания "StatSoft", США). Достоверность различий оценивалась с применением теста Колмогорова-Смирнова.   

Характеристика выборки
   Выборку составили 30 пациентов (26 женщин, 4 мужчин). Возраст больных варьировал от 41 до 75 лет (средний возраст в выборке 53,8±1,6 года). Социально-демографические характеристики изученных пациентов приведены в табл. 1.
   Согласно МКБ-10 депрессивное состояние 10 больных соответствовало диагностическим критериям депрессивного эпизода легкой или средней степени тяжести, 3 - биполярного аффективного расстройства, 15 - рекуррентного депрессивного расстройства, 2 - циклотимии (табл. 2). Большинство депрессивных эпизодов (63,3%) имели психогенно провоцированный характер (нозогении), остальные являлись соматически провоцированными эндогенными аффективными расстройствами.
   Клиническая характеристика депрессивных состояний была различна. Наиболее часто наблюдались пациенты с тревожными депрессиями - 63,3% (19 наблюдений), у 30% больных (9 наблюдений) в структуре депрессивного состояния преобладали апатоадинамические проявления и у 7,7% (2 наблюдения) - аффект тоски.
   Коморбидная соматическая патология отмечалась у всех пациентов. У больных диагностировалась ишемическая болезнь сердца (стенокардия I и II функционального класса - ФК, мерцательная аритмия); гипертоническая болезнь I и II стадии (табл. 3).
   Все больные получали сопутствующую соматотропную терапию: гипотензивную, антиаритмическую, антиангинальную (ацетилсалициловая кислота, пролонгированные нитраты, b-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ).    

Таблица 1. Социально-демографическая характеристика выборки (n=30)

Таблица 2. Распределение больных изученной выборки по рубрикам МКБ-10 (n=30)

Таблица 3. Распределение пациентов по коморбидной соматической патологии (n=30)

Диагноз соматического заболевания	Число больных
	абс.*	%
Ишемическая болезнь сердца, стенокардия I, II ФК	21	70,0
Аритмии	4	13,3
Гипертоническая болезнь I, II стадии	29	96,7
*У 27 пациентов диагностировано сочетание различных кардиологических нарушений.

Таблица 4. Побочные эффекты препарата "Опра"

Побочные эффекты	Неделя терапии
	1	2	4	6
Сонливость	4	2	1	1
Тошнота	3	2	1	1
Диарея	2	1	0	0
Озноб	1	0	0	0
Чувство жара	1	0	0	0
Повышенная потливость	1	0	0	0
Всего*...	8	5	2	2
* У 4 пациентов наблюдалось сочетание различных нежелательных эффектов.

Результаты
   Из 30 больных, включенных в исследование, полностью завершили 6 нед терапии 27 (90%) пациентов, что является высоким показателем, учитывая коморбидную соматическую патологию и условия полифармакотерапии с назначением опры в сочетании с соматотропными средствами. Все пациенты, не закончившие исследование в соответствии с протоколом, выбыли на 1-й неделе терапии. Во всех случаях причиной преждевременной отмены препарата явились нежелательные эффекты.
   Первые признаки улучшения состояния больных по шкале CGI-I отмечались уже на первой недели терапии Опрой.
   К моменту завершения исследования клинически значимое улучшение (пациенты, квалифицированные как респондеры по принятым в исследовании критериям) зафиксировано у 19 (63,3%) из 30 пациентов, что сопоставимо с эффективностью лечения ципрамилом (циталопрам) [3, 5, 9, 16]. Согласно шкале CGI-I "существенное улучшение" отмечено у 10 (33,3%), "выраженное улучшение" - у 9 (30%) пациентов.
   Следует также отметить, что еще у 6 больных отмечалось "умеренное улучшение" по CGI-I.
   Сходные результаты получены при анализе динамики тяжести психопатологических расстройств по шкале CGI-S. На момент завершающей оценки исходный средний балл CGI-S (3,9) снизился до уровня Ј 2 у 18 (60%) больных.
   Выраженное клиническое действие препарата "Опра", установленное по критерию эффективности (шкалы CGI-I и CGI-S) подтверждается достоверной редукцией исходных баллов депрессии шкалы HADS. Значимое обратное развитие депрессивных симптомов начинается на 2-й неделе лечения (р<0,05) и становится более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до последней (6-й) недели терапии (p<0,001).
   Средняя эффективная доза препарата "Опра" в периоде интенсивной терапии (2-6 нед) составила 50 мг/сут (от 20 до 60 мг/сут).
   Переносимость Опры была хорошей. Связанные с препаратом нежелательные явления (табл. 4), послужившие причиной преждевременной замены терапии, отмечались лишь в 3 (10%) случаях (2 наблюдения - стойкая тошнота, 1 наблюдение - субъективно непереносимая седация). Прекращение приема препарата приводило к редукции побочных эффектов и не сопровождалось появлением симптомов отмены.
   Другие нежелательные явления, связанные с Опрой, наблюдались у 5 (16,7%) пациентов в основном на 1-2-й неделе терапии. Они ограничивались седацией с развитием легкой/умеренно выраженной сонливости в дневное время, ознобом с чувством жара и повышенной потливостью, а также диспепсическими явлениями (тошнота, диарея), которые редуцировались в течение 2-4 дней на фоне продолжения приема препарата без коррекции дозы. Необходимо заметить, что у пациентов изученной выборки прием Опры не сопровождался значимым изменением аппетита и массы тела, что не соответствует данным о влиянии циталопрама на увеличение аппетита [10, 13].
   Установлен благоприятный профиль безопасности препарата. На момент окончания терапии у больных изученной выборки не зафиксировано появления жизнеопасных аритмий и/или внутрисердечных блокад. В ходе исследования не отмечено клинически значимого изменения артериального давления (включая ортостатическую гипотензию), а также значимых изменений частоты сердечных сокращений.
   Ни в одном из наблюдений не зарегистрированы признаки клинически значимых взаимодействий между препаратом "Опра" и средствами, направленными на коррекцию сердечно-сосудистой патологии.

Заключение
   В результате проведенного исследования получены доказательства эффективности, безопасности и хорошей переносимости препарата "Опра" в терапии депрессивных расстройств у больных с сердечно-сосудистой патологией.
   Препарат обеспечивает эффективную редукцию психопатологических состояний у больных с кардиологическими заболеваниями. Терапевтический эффект препарата реализуется быстро. Первые признаки улучшения состояния больных по шкале CGI-I отмечались уже на первой недели терапии Опрой. Клинически значимая редукция психопатологических нарушений, наряду с улучшением самочувствия пациентов, начинается со 2-й недели лечения.
   При использовании в терапии депрессивных расстройств у соматически больных Опра обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности, не оказывает отрицательного влияния на течение соматической патологии (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония) и обеспечивает высокий уровень комплаентности пациентов.
   Опра не вступает в клинически значимые взаимодействия с препаратами, применяющимися для лечения сердечно-сосудистой патологии.
   Таким образом, Опра является эффективным и безопасным препаратом, который может быть рекомендован для терапии депрессивных расстройств у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. При этом рекомендуемый диапазон доз составляет 20-60 мг/сут в зависимости от тяжести состояния при продолжительности терапии не менее 6 нед.