Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2006

Материалы и методы
   Критерии включения
   В исследование включали амбулаторных пациентов с диагнозом шизофрении (DSM-IV) в ремиссии, соответствующих следующим критериям: 1) минимальная резидуальная симптоматика (балл BPRSЈ36); 2) балл шкалы глобальной оценки функционирования (Global Assessment of Functioning) >40; 3) текущая поддерживающая терапия антипсихотиком (кроме клозапина) в дозе, эквивалентной >300 мг/сут хлорпромазина при пероральном приеме или >25 мг флуфеназина деканоата каждые 2 нед для инъекционных депо-форм; 4) отсутствие явных позитивных симптомов (балл BPRS<4 по пунктам позитивных симптомов).   

Методика терапии
   На начальном этапе все пациенты получали открытую терапию оланзапином (фаза стабилизации ремиссии, 8 нед), который назначался сразу (если пациент ранее получал оланзапин) или через 6 нед периода замены (если пациент получал другой антипсихотик). В периоде стабилизации подбиралась оптимальная суточная доза по усмотрению исследователя в интервале от 10 до 20 мг. Затем пациентов в стабильной ремиссии рандомизировали на 2 группы: оланзапина (фиксированная доза 10, 15 или 20 мг/сут, установленная в фазе стабилизации) и плацебо для основной фазы поддерживающей терапии, длительностью 52 нед.   

Методика оценки
   Главным критерием эффективности было отсутствие рецидива в течение всего периода поддерживающей терапии; дополнительным критерием считалась серьезная суицидальная попытка, по оценке исследователя. В исследовании предусматривались специальные меры для точного и своевременного выявления обострения симптоматики шизофрении, включая ограничение интервалов между осмотрами пациента с оценкой позитивных симптомов по шкале BPRS, возможность квалификации обострения (т.е. неэффективности терапии) по усмотрению исследователя на основании клинической динамики даже в тех случаях, когда состояние пациента не соответствовало формальным критериям рецидива, стандартизованные критерии рецидива: 1) балл любого из позитивных симптомов по шкале BPRS>4 в сочетании с повышением исходного балла по этому пункту на >2 или повышением исходного суммарного балла позитивных симптомов по BPRS на >4; 2) госпитализация в связи с обострением позитивной симптоматики (дополнительным критерием рецидива была серьезная суицидальная попытка, по оценке исследователя).
   Оценка безопасности предусматривала регистрацию всех нежелательных явлений и измерения по шкале Симпсона–Ангуса (SAS), шкале акатизии Барнса (BAS) и шкале аномальных непроизвольных движений (AIMS), а также витальных показателей.   

Результаты
   В исследование было включено 493 пациента, из них 167 выбыли в фазе замены и фазе стабилизации.
   Соответственно 326 приняли участие в фазе поддерживающей терапии: 224 в группе оланзапина и 102 в группе плацебо. Терапевтические группы не различались по исходным демографическим и клиническим характеристикам, за исключением достоверно большей представленности шизоаффективного расстройства среди больных, получавших оланзапин. На момент начала поддерживающей терапии все пациенты были в стабильной ремиссии и обнаруживались только легкие симптомы (стартовый средний суммарный балл PANSS составил 43, средний суммарный балл позитивных симптомов – 9).
   Достоверных различий между группами по частоте применения антихолинергических препаратов и бензодиазепинов также не выявлено. Средняя продолжительность поддерживающей терапии составила 98 дней в группе оланзапина и 65 дней – в группе плацебо. Средняя модальная доза оланзапина составила 13,4 мг/сут, при этом 50% больных получали в среднем 10 мг/сут.   

Эффективность
   Выявлено достоверное превосходство оланзапина над плацебо по всем основным показателям эффективности.
   Через 6 мес терапии доля пациентов без обострения почти в 10 раз превышала таковую в группе плацебо (5,5% против 55,2% соответственно; см. рисунок). Причем в группе плацебо рецидивы наступали значительно раньше (p<0,0001).
   У пациентов со стойкой ремиссией утяжеление симптомов с повышением суммарного балла РANSS (не достигающее уровня рецидива психоза) также значительно реже отмечалось при лечении оланзапином (p<0,001).
   Применение оланзапина сопровождалось достоверно более выраженным улучшением стартовых показателей качества жизни пациентов (p<0,001).   

Безопасность
   По оценке экстрапирамидных симптомов оланзапин не обнаруживал достоверных отличий от плацебо. Терапия оланзапином сопровождалась некоторым улучшением стартовых показателей по шкалам SAS и BAS. Обусловленные терапией явления паркинсонизма и акатизия у пациентов, получавших оланзапин, встречались крайне редко (0,9 и 1,8% соответственно). По шкале AIMS признаки отставленной дискинезии за весь период поддерживающей терапии отмечались у 0,5% больных в группе оланзапина и 2,0% в группе плацебо.
   Увеличение массы тела было единственным связанным с терапией нежелательным явлением, которое достоверно чаще наблюдалось в группе оланзапина. За период поддерживающей терапии средняя прибавка массы тела составила 0,16±2,82 кг у пациентов, получавших оланзапин, тогда как в группе плацебо зафиксировано снижение массы тела в среднем на 1,97±2,84 кг (p=0,013). При этом в ходе исследования не зафиксировано ни одного случая повышения концентрации глюкозы крови от исходного показателя <140 мг/дл до >200 мг/дл.   

Заключение
   Исследование показало значительное превосходство оланзапина над плацебо по всем основным показателям эффективности, включая частоту рецидива и продолжительность стойкой ремиссии, и улучшение качества жизни при отсутствии выраженных неблагоприятных изменений показателей безопасности. Таким образом, оланзапин является эффективным профилактическим средством для больных шизофренией с благоприятным соотношением эффективность/безопасность.  

J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 582–94