Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2006
Эффективность милнаципрана в профилактике рецидивов депрессии: 12-месячное плацебо-контролируемое исследование (расширенный реферат) №06 2006
Исследование по профилактике рецидивов включает четыре компонента: выборку больных с высоким риском рецидива, контрольную группу получающих плацебо, минимум 4-месячный период ремиссии с отсутствием симптоматики, предшествующим рандомизации на профилактическое лечение, и собственно период профилактики рецидива [8]. Именно по такой схеме изучалась способность других антидепрессантов предотвращать рецидивы: флуоксетина [9], имипрамина [8, 10], сертралина [11], пароксетина [12], флувоксамина [13], миртазапина и амитриптилина [14].
Милнаципран - антидепрессант с оригинальной химической структурой с двойным замещенным циклопропановым кольцом: (Z)-l-diethylamino-carbonyl-2-amino- ethylphenyl-cyclopropane hydro-chloride. Это комбинированный блокатор обратного захвата серотонина/норадреналина без прямого действия на a1-, a2-, и b-адренергические, мускаринергические и гистаминовые постсинаптические рецепторы [15]. Эффективность и переносимость милнаципрана оценивались в сравнительных с амитриптилином, имипрамином, кломипрамином, флувоксамином и флуоксетином исследованиях почти у 4000 пациентов. В этих исследованиях была подтверждена начальная гипотеза об антидепрессивном действии милнаципрана, эквивалентном трициклическим антидепрессантам при незначительных побочных явлениях [15], и большей, чем у флувоксамина и флуоксетина, эффективности при схожей переносимости [16-18].
Первичной целью этого исследования было сравнение с плацебо эффективности и переносимости милнаципрана в фиксированной дозе 50 мг 2 раза в день в профилактике рецидивов у больных депрессией с высоким риском рецидива (2 приступа за последние 3 года). Прежде чем больного включали в плацебо-контролируемое исследование по оценке профилактики рецидивов, длящееся 1 год, у него должно было сохраняться состояние ремиссии в течение 4 мес.
Методы
В исследование включали госпитализированных и амбулаторных больных (мужчин и женщин в возрасте 18-70 лет), подписавших информированное согласие, у которых на момент включения был большой депрессивный эпизод, а в анамнезе - рецидивирующая большая депрессия (recurrent major depressive disorder - MOD) без психотической симптоматики по критериям DSM-III-R (American Psychiatric Association, 1982) с выраженностью депрессии і18 по шкале Гамильтона из 21 пункта [19]. С учетом ожидаемой частоты рецидивов для группы плацебо 70% и для получающих милнаципран 30-40% [20], принимая во внимание нарушения протокола и выбывание из исследования, было набрано 500 больных, чтобы в итоге осталось 160-200 участвующих в рандомизации и 100-160 больных для анализа основных критериев.
Из исследования исключались больные со следующими состояниями: манией, гипоманией, дистимией, вторичной депрессией при шизофрении или шизоаффективном расстройстве, алкоголизмом и наркоманией. Из соображений безопасности исключали также больных с явными суицидальными намерениями. Выбывали из исследования больные с резистентными к терапии формами депрессии, нарушениями сердечного ритма, требовавшими антиаритмической терапии, почечной недостаточностью, эпилепсией, токсическими или аллергическими реакциями в анамнезе, а также другими потенциально опасными для жизни состояниями. Кроме того, исключались лица с отклонениями в биохимических анализах крови, анализах мочи, беременные или недостаточно хорошо предохранявшиеся от нее и кормящие матери. На протяжении исследования разрешалось принимать небольшие дозы транквилизаторов, эквивалентные Ј50 мг/сут оксазепама.
Началу исследования предшествовал 4-7-дневный период отмывки с получением плацебо. У получавших флуоксетин его прием должен был быть прекращен за 5 нед до включения в исследование. Для стабилизаторов настроения этот период составлял 1 мес, для депо-нейролептиков и ИМАО - 3 нед. В период открытой фазы исследования больные получали по 50 мг милнаципрана 2 раза в сутки в течение 6 мес. Исследование продолжили только у больных, выраженность депрессии которых к 42-му дню по HDRS составила Ј12. Чтобы адекватно отличить обострение от рецидива, возникающего в период профилактики, была запланирована 4-месячная фаза поддерживающего лечения, с 42-го дня до 6-го месяца [21]. Окончательное включение в фазу двойного слепого исследования на 6 мес зависело от следующих критериев: показателей шкалы депрессии Гамильтона из 21 пункта (HDRS) Ј8, улучшения или исчезновения первоначальных симптомов болезни и оценки "очень существенное улучшение" или "существенное улучшение" ("very much improved", "much improved") согласно показателям подшкалы общего улучшения опросника общего клинического впечатления (CGI) [22]. Основанием для включения CGI была необходимость оценивать общую функциональную меру улучшения состояния, что использовалось и другими исследователями [23, 24]. На протяжении фазы профилактики рецидива в течение года назначали милнаципран в дозе 50 мг 2 раза в сутки или плацебо (дни 180-544-й) [9]. Для сравнения групп в начале фазы профилактики рецидива использовали c2-критерий. Состояние больных, получавших профилактическое лечение, оценивали на 6, 8, 10, 12, 14, 16 и 18-й месяц, изучая симптоматику, соматическое состояние, включая жизненно важные признаки, ЭКГ, биохимический и общий анализы крови, мочи; проводили специальную стандартизированную оценку побочных явлений и измеряли уровень депрессии по шкале Гамильтона из 21 пункта.
Появление рецидива определяли по критериям включения в испытание: выраженность депрессии по шкале Гамильтона из 21 пункта і18, требующая терапии. Каждые 2 мес показатели HDRS сравнивали в обеих группах с помощью теста Вилкоксона. Все данные анализировали, исходя из предположения, что все больные получали назначенное лечение (intent-to-treat - ITT basis). Показателем оценки первичной эффективности было различие уровней рецидивов в двух группах. Для оценки времени возникновения рецидива использовали пропорциональную модель оценки риска по Коксу (Cox proportional hazards model [25]), а для оценки частоты рецидивов - метод Каплана-Мейера [12, 21, 26]. Для выявления в конце открытого периода исследования межгрупповых различий по числу предшествующих приступов большого депрессивного расстройства (MDE) [5], выраженности MDE [27] и HDRS [28] использовали регрессионную модель Кокса. Сравнение частоты нежелательных явлений производили по критерию Фишера. Статистически значимым считали уровень различий при p<0,05. Данные представляли в виде средних значений со среднеквадратичным отклонением (mean ± SD) и указанием числа больных в скобках (n).
Результаты
Фаза краткосрочного/поддерживающего лечения
На момент включения в исследование было 340 (68%) женщин и 160 (32%) мужчин (средний возраст 46,6±10,8 года), из которых 374 (74,8%) лечились амбулаторно и 126 (25,2%) - в больницах. Текущий приступ болезни продолжался в среднем 8,5±10,1 нед. Оценка по HDRS составляла 25,1±4,5 (n=498). По CGI-1 (n=498) четверо (0,8%) были в крайне тяжелом состоянии, 103 (20,7%) - в очень тяжелом состоянии, 329 (66,6%) - в тяжелом состоянии, 61 (12,2%) больной в состоянии средней тяжести и 1 (0,2%) страдал легкой формой. Повторные приступы большого депрессивного расстройства отмечались в течение 9,7±8,0 года со средним числом предыдущих эпизодов 3,4±3,4. В табл. 1 показаны число и процент больных с различным числом предыдущих приступов в фазе краткосрочного/продолженного лечения и в профилактической фазе.
Между предыдущим и текущим приступами болезни прошло в среднем 15,0±17,6 мес. Суицидальные попытки в анамнезе были в 150 (30,1%) случаях. В 57,3% случаев текущий приступ развился после полной ремиссии. В остальных 42,7% случаев сохранялась резидуальная симптоматика с преобладанием тревоги, астении и расстройств сна. 391 (78,2%) больной получал медикаментозное лечение до настоящего приступа и 3 (0,6%) проводили электросудорожную терапию.
Из 500 первоначально включенных в исследование больных 113 выбыли в первые 6 мес. Из них 19 (3,8%) в связи с ухудшением состояния, 25 (5,0%) по причине отсутствия ответа на лечение и 40 (8,0%) из-за непереносимости препарата. 323 больных остались в фазе поддерживающего лечения, из них 317 (или 63,4% от первоначальных 500) ответили на лечение (HDRSЈ12), 77 больных выбыли и у 35 (10,8% оставшихся в фазе поддерживающего лечения) возникло обострение. Из 246 больных, завершивших фазу поддерживающего лечения, 227 были расценены как выздоровевшие (HDRS<8).
Плацебо-контролируемая фаза профилактики повторных приступов
Были рандомизированы 214 больных как ITT-выборка на получение милнаципрана (n=114) или плацебо (n=110). Группы не имели статистически значимых различий по полу, возрасту, показателю депрессивных эпизодов, госпитализации, ее длительности, числу попыток самоубийств, средних оценок по CGI или средним показателям по HDRS к 180-му дню. Однако средний показатель числа предшествующих приступов болезни был статистически значимо ниже в группе получавших плацебо (2,7±2,3) по сравнению с группой милнаципрана (3,1±2,3; p<0,05). Сравнительные характеристики групп по демографическим параметрам и особенностям депрессии иллюстрирует табл. 2. В группе милнаципрана 18% больных (20/104) и 25% в группе плацебо (28/110) выбыли по причинам, не связанным с рецидивом. Статистически значимых различий между группами не было.
Было отмечено 17 рецидивов (16,3%) у продолжавших получать милнаципран и 26 (23,6%) в группе плацебо. Статистически значимых различий, связанных с лечением, не было ни по числу предшествующих приступов, ни по их выраженности.
Единственное ковариативное влияние на исход было в оценке по HDRS на 180-й день, т.е. перед рандомизацией на плацебо или милнаципран; эти отношения существовали только для группы получавших милнаципран. Для окончательного анализа лечения использовали пропорциональную регрессионную модель оценки риска по Коксу, оценки по HDRS на 6 мес и их взаимоотношение с ITT-выборкой. Модель Кокса показала существенный лечебный эффект (p=0,048), оценка по HDRS была близка к статистически значимой (p=0,074) и взаимоотношение на уровне 0,10 (p=0,097). Частота повторных приступов во времени с использованием метода Каплана-Мейера показана на рисунке.
Переносимость
В течение каждой из фаз испытания милнаципран в целом клинически значимо не влиял на жизненно важные и лабораторные показатели; по показателям переносимости клинически значимых различий между группами не обнаружено. В фазе краткосрочного/поддерживающего лечения наиболее общими, связанными с лечением нежелательными явлениями (>5% выборки) были головная боль (14,6%), тошнота (14,4%), тревога (10,6%), бессонница (9,8%), боли в животе (9,2%), повышенная потливость (8,0%), запоры (6,6%), и головокружения (6,6%). Из общей выборки 500 больных 10,4% выбыли из-за непереносимости лечения.
Девять больных совершали суицидальные попытки: 3 в момент прохождения вводной фазы отмывки с получением плацебо и 6 - на протяжении фазы краткосрочного/поддерживающего лечения. В результате самоубийства 3 погибли: 1 в момент прохождения вводной плацебо-фазы и 2 - на протяжении фазы краткосрочного/поддерживающего лечения.
В течение плацебо-контролируемой фазы профилактики рецидивов наиболее частым нежелательными явлениями (>5% выборки) были психические расстройства - 14,4% в группе милнаципрана и 18,2% в группе плацебо, желудочно-кишечные расстройства - 9,6 и 5,5% соответственно, общие расстройства - 8,7 и 8,2% соответственно. Статистически значимых различий между группами не установлено. Значимых различий между группами не было выявлено ни на одном этапе контроля, за исключением повышенного потоотделения на 10-м (p=0,036) и 16-м (p=0,038) месяцах в группе милнаципрана. На 8-м месяце в группе плацебо преобладали головные боли (p=0,061). В группе плацебо один пациент выбыл из-за непереносимости лечения. Наиболее серьезные нежелательные явления были связаны с депрессией: 4 попытки самоубийства, по 2 больных в каждой группе. Был отмечен один случай нейтропении в группе милнаципрана, которая персистировала с момента включения в испытание, и один спонтанный выкидыш в группе милнаципрана.
Обсуждение
Целью настоящего исследования являлась оценка переносимости и эффективность милнаципрана в профилактике повторных приступов депрессии у излеченных больных, у которых уже были получены хорошие результаты при краткосрочном лечении этим препаратом. Работ такого рода на сегодня немного. Установлено, что милнаципран оказывал существенное профилактическое действие по сравнению с плацебо, что выразилось в сокращении частоты рецидивов во времени (p<0,05, модель Кокса).
С целью дифференцировать обострения от рецидивов было предложено отдельно анализировать результаты поддерживающего лечения в течение 4 мес после краткосрочного (6-8-недельного) курса лечения и результаты последующего профилактического периода [12, 21]. Немногие опубликованные исследования отвечали этому методологическому требованию [9, 10, 29-32]. Применение этой высокоспецифической методики продемонстрировало существенное профилактическое действие милнаципрана по сравнению с плацебо. Нужно, однако, подчеркнуть специфику проведенного анализа.
Значительный эффект, наблюдаемый в настоящем исследовании, заслуживает дальнейшего изучения. Так, рецидивы отмечались у 16,3% больных в группе милнаципрана по сравнению с 23,6% в группе плацебо. Уровень рецидивов в группе плацебо был значительно ниже зарегистрированного в других исследованиях по оценке профилактического лечения [9, 11, 13, 14], тогда как в группе милнаципрана этот показатель сопоставим. В обзоре всех исследований по оценке профилактики рецидивов, проведенном R.Prien и J.Kocsis [33], было показано, что в группах активного лечения профилактика неэффективна в среднем только у 20% больных. Это контрастирует с большим разбросом частоты повторных приступов (30-78%) в группах, получавших плацебо. Такое положение можно объяснить различием методики проведения исследований. Действительно, исследования по профилактике рецидивов, даже проведенные по сходному дизайну, использовали разные критерии включения больных и методы оценки рецидива. Так, в исследовании E.Frank и соавт. [34] в группе плацебо была отмечена 78% частота рецидивов у больных с 6,2±6,0 предшествующих приступов, тогда как в исследовании S.Montgomery и соавт. [9] уровень рецидивов составлял 48,3% у пациентов с 4,1±3,7 предшествующих приступов. В настоящем исследовании число предшествующих приступов болезни было примерно 2,9±2,2 с показателем рецидивов в группе плацебо 23,6%. Критерием оценки рецидива в исследовании E.Frank и соавт. [34] служил пороговый показатель HDRS=15, а в исследовании эффективности флуоксетина [9] применялся порог 18. В настоящем исследовании рецидив определялся не только как оценка 18 по HDRS, но и как наличие минимум 5 признаков из 9 по критериям DSM-III-R и "потребности в антидепрессантах", по мнению исследователя. Полученные в настоящем исследовании результаты были чрезмерно оптимистичными, так как серьезные критерии оценки были заимствованы из обзора, в котором фаза профилактики рецидива длилась 2 года [20]. Post-hoc анализ частоты обострения/рецидива показал значительные различия при использовании разных критериев [12, 21, 35]. В одном из таких анализов частота обострения/рецидива колебалась от 9,2% до более чем 40% в группе плацебо [12, 21]. Таким образом, относительно низкий показатель рецидивов в настоящем исследовании, возможно, связан со строгими критериями оценки рецидива.
Таблица 1. Число больных, согласно числу предшествующих приступов депрессии в фазе острого/продленного лечения и в фазе профилактического лечения
| Приступы |
Краткосрочное/продленное лечение (n=500) |
Фаза профилактического лечения | ||||||
|
абс. |
% |
милнаципран (n=104) |
плацебо (n=110) |
всего (n=124) | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |||
| Нет данных | 7 | 1,4 | 2 | 1,9 | 1 | 0,9 | 3 | 1,4 |
| Один | 101 | 20,2 | 18 | 17,3 | 31 | 28,2 | 49 | 22,9 |
| Два | 119 | 23,8 | 28 | 26,9 | 39 | 35,5 | 67 | 31,3 |
| Три | 112 | 22,4 | 27 | 26,0 | 21 | 19,1 | 48 | 22,4 |
| Четыре | 62 | 12,4 | 19 | 18,3 | 3 | 2,7 | 22 | 10,3 |
| >четырех | 99 | 19,8 | 10 | 9,6 | 15 | 13,6 | 25 | 11,7 |
Таблица 2. Демографические и психиатрические характеристики рандомизированных больных
| Милнаципран (n=104) | Плацебо (n=110) | p* | |
| Демография | |||
| Пол, % | |||
| M | 33,7 | 31,8 | 0,8 |
| Ж | 66,3 | 68,2 | |
| Возраст, годы (среднее±SD) | 46,1±10,2 | 44,6±10,0 | 0,3 |
| Болезнь (среднее±SD) | |||
| Время с первого MDE (годы) | 8,9±7,0 | 6,9±5,6 | 0,03 |
| Время с предыдущего MDE (мес) | 14,9±13,6 | 13,8±5,9 | 0,04 |
| Число прежних MDE | 3,1±2,3 | 2,7±2,3 | 0,01 |
| Число больных с суицидальными попытками в прошлом | 20 (19,2) | 33 (30,0) | 0,07 |
| Госпитализации, % | |||
| да | 19,2 | 20,7 | 0,8 |
| нет | 80,8 | 79,1 | |
| Интенсивность текущего приступа, % | |||
| слабая | 1,9 | 2,7 | 0,2 |
| умеренная | 64,4 | 52,7 | |
| сильная | 33,7 | 44,5 | |
| Лекарственное лечение за последний месяц, % | |||
| да | 76,9 | 76,4 | 0,9 |
| нет | 23,1 | 23,6 | |
| Длительность текущего приступа (нед, среднее±SD) | 8,6±11,5 | 8,0±7,6 | 0,5 |
| Оценка HDRS (среднее±SD) | |||
| D180 | 4,77±2,99 | 4,58±2,42 | |
| Примечание. *c2-Тест для всех сравнений, кроме теста Вилкоксона для показателей шкалы Гамильтона (HDRS). MDE (major depressive episode) - большой депрессивный приступ. В скобках - проценты. | |||
Плацебо-эффект в исследованиях по оценке профилактического лечения, подобных настоящему, также широко варьирует с тенденцией к возрастанию. В самых последних широкомасштабных исследованиях он был довольно низким - 30% [13, 32]. Эффект плацебо серьезно возрос при обсессивно-компульсивном расстройстве, при котором больные прежде считались не реагирующими на плацебо [36]. Все это говорит о том, что увеличение плацебо-эффекта может происходить в результате изменений критериев отбора, с уменьшением числа тяжелых больных. Большее внимание, уделяемое пациентам, включенным в современные клинические исследования с многократными продолжительными посещениями, также может служить причиной возрастания плацебо-эффекта.
Феномен отмены может дать значительное отклонение в интерпретации различий между активным лечением и плацебо, и это нужно принимать во внимание при анализе данных исследований по профилактике рецидивов [37]. Такой феномен маловероятен в настоящем исследовании, поскольку анализ выживаемости не различается в группах плацебо и милнаципрана на первых месяцах после рандомизации (см. рисунок).
После рандомизации следующий запланированный опрос пациентов о неблагоприятных явлениях проводили на 8-м месяце. При этом опросе и при оценке самостоятельных сообщений о появлении нежелательных явлений в период между 6-м и 8-м месяцами статистически значимых различий между группами обнаружено не было, хотя в группе плацебо отмечено большее число случаев головной боли на 8-м месяце. Наибольшие различия между группами при анализе выживаемости отмечены в последние 9 мес исследования, что объясняется большей частотой рецидивов в этот период. Милнаципран, однако, продемонстрировал большую эффективность в профилактике рецидивов по сравнению с плацебо.
Милнаципран показал хорошую переносимость и безопасность в период 18-месячного исследования. Серьезные нежелательные явления были связаны с самой болезнью. Не установлено статистически значимых различий в побочных и серьезных побочных явлениях между группами милнаципрана и плацебо в период профилактического лечения. Аналогичные результаты получены в исследованиях по оценке профилактики обострений/рецидивов при применении ингибиторов обратного захвата серотонина [11, 12, 21].
Настоящее исследование демонстрирует по сравнению с плацебо хорошую переносимость милнаципрана и его высокую эффективность в профилактике рецидивов большого депрессивного расстройства в течение более 1 года у больных рецидивирующей депрессией, ответивших на краткосрочную терапии и последующий курс поддерживающего лечения в течение 18 нед. Милнаципран показал способность предотвращать обострения в течение открытого периода поддерживающего лечения. Результаты позволяют предположить, что уровень выздоровлений при лечении милнаципраном может быть предиктором эффективности препарата в профилактике рецидивов большого депрессивного расстройства. По имеющимся данным, синдром отмены при лечении милнаципраном не наблюдался. Таким образом, следует ожидать, что у больных с риском рецидива и успешно вылеченных милнаципраном профилактическое лечение способно предотвратить новые эпизоды депрессии.
Список исп. литературыСкрыть список1. Angst J. How recurrent and predictable is depressive illness? In: Long-Term Treatment of Depression (Montgomery SA, Rouillon F (eds.). N. Y.: John Wiley and Son 1992; 1-13.
2. Keller MB, Lavori P, Mueller T et al. Time to recovery, chronic-ity, and levels of psychopathology in major depression. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 809-16.
3. Surtess P, Barkley С. Future imperfect: the long term outcome of depression. Br J Psychiatry 1994; 164: 327-41.
4. Angst J. Natural history and epidemiology of depression. In: Current Approaches (Cobb J, Gocting N (eds.), Southampton: Duphar Medical Relations 1990; 1-11.
5. Maj M, Veltro F, Pirozzi R et al. Pattern of recurrence of illness after recovery from an episode of major depression: a prospective study. Am J Psychiatry 1992; 149: 6.
6. Guze S, Robins E. Suicide and primary affective disorders. Br J Psychiatry 1970; 117: 437-8.
7. Fawcett J. The morbidity and mortality of clinical depression. Jnt Clin Psychopharmacol 1993; 8: 217-20.
8. Kupfer DJ, Frank E, Perel JM et al. Five-year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 769-73.
9. Montgomery SA, Dufour H, Brion S et al. The prophylactic efficacy of fluoxetine in unipolar depression. Br J Psychiatry 153 1988; Suppl.: 69-76.
10. Frank E, Kupfer DJ, Perel JM et al. Three-year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 1093-9.
11. Doogan DP, Caillard V. Sertraline in the prevention of depression. Br J Psychiatry 1992; 160: 217-22.
12. Montgomery SA, Dunbar G. Paroxetine is better than placebo in relapse prevention and the prophylaxis of recurrent depression. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 189-95.
13. Terra JL, Montgomery SA. Fluvoxamine prevents recurrence of depression: results of a long-term, double-blind, placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 55-62.
14. Montgomery SA, Reimitz P-E, Zivkov M. Mirtazap-inc versus amitriptyline in the long-term treatment of depression: a double-blind placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 63-73.
15. Moret C, Chaveron M, Finberg JPM et al. Biochemical profile of milnacipran (F2207), a potential fourth generation antidepressant drug. Neuropharmacology 1985; 24: 1211-9.
16. Macher JP, Sichel JP, Serre C et al. A double-blind placebo controlled study of milnacipran in hospitalized patients with major depressive disorders. Neuropsychobiology 1989; 22: 77-82.
17. Kasper S, Pletan Y, Solles A, Tournoux A. Comparative studies with milnacipran and tricyclic antidepres-sants in the treatment of patients with major depression: a summary of clinical trial results. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11 (Suppl. 4): 35-9.
18. Lopez-Ibor J, Guelfi JD, Pletan Y et al. Milnacipran and selective serotonin reuptabke inhibitors in major depression. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11 (Suppl. 4): 41-6.
19. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neural Neuromirg Psychiatry 1960; 23: 56-62.
20. NIMH-N1H Consensus Development Conference Statement. Mood disorders: prevention of recurrence. Am J Psychiatry 1985; 1442: 469-72.
21. Montgomery SA, Rasmussen JGC, Tanghwj P. A 24-week study of 20 mg citalopram, 40 mg citalopram, and placebo in the prevention of relapse of major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 181-8.
22. Guy W. ECDEU - Assessment Manual for Psy-choplwrmacology. Washington, DC: National Institute of Mental Health, 1976.
23. Prien RF, Kupfer DJ. Continuation drug therapy for major depressive episodes: how long should it be maintained. Am J Psychiatry 1986; 143: 18-23.
24. Franchini L, Gasperini M, Perez J et al. A double-blind study of long-term treatment with sertraline or fluvoxamine for prevention of highly recurrent unipolar depression. Clin Psychiatry 1997; 58: 104-7.
25. Cox DR, Oakes D. Analysis of Sun-ii~al Data. London: Chapman and Hall, 1984.
26. Feming T, Harrington D. Counting Processes and Surriral Analysis. N. Y.: John Wiley and Son, 1991.
27. Paykel ES, Ramana R, Cooper Z et al. Residual symptoms after partial remission: an important outcome in depression. Psychol Med 1995; 25: 1171-80.
28. Ramana R, Paykel ES, Cooper Z et al. Remission and relapse in major depression: a two-year prospective follow-up study. Psychol Med 1995; 25: 1161-70.
29. Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study group. Arch Gen Psychiatry 1984; 41: 1096-1104.
30. Georgotas A, McCue RE, Cooper ТВ. A placebo-controlled comparison of nortriptyline and phenelzine in maintenance therapy of elderly depressed patients. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 783-6.
Glen AIM, Johnson AL, Shepherd M. Continuation therapy with lithium and amitriptyline in unipolar depressive illness: a randomized double-blind controlled trial. Psychol Med 1984; 14: 37-50.
31. Robinson DS, Lerfald SC, Bennett B et al. Continuation and maintenance treatment of major depression with the monoamine oxidase inhibitor phenelzine: a double-blind placebo-controlled discussion study. Psychopharmacol Bull 1991; 27: 31-9.
32. Guelfi JD, Lancrenon S, Pedarriosse AM et al. Recent clinical developments with reversible and selective monoamine oxidase inhibitors - long-term prophylactic effect of moclobemide in patients with recurrent major depression (DSM-III-R). Neu-ropsychopharmacology 1994; 10 (Suppl. 3): 416S.
33. Prien RF, Kocsis JH. Long-term treatment of mood disorders. The fourth generation in progress. In: Ps}'-chopharmacolog)' (Bloom F, Kupfer D (eds), N. Y.: Raven Press 1995; 1067-79.
34. Frank E, Prien R, Jarrett R et al. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-5.
35. Montgomery SA, Doogan DP, Burnside R. The influence of different relapse criteria on the assessment of long-term efficacy of sertraline. Int Clin Psychopharmacol 1991; 6 (Suppl.): 37-40.
36. Greist J, Jefferson JW, Kobak KA, Katzelnick DJ. Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 53-60.
37. Greenhouse JB, Stangl D, Kupfer DJ, Prien RF. Methodologic issues in maintenance therapy clinical trials. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 313-8.