Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2010

Азафен (пипофезин) – 2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диазафено-ксазина дигидрохлорид – по химической структуре относится к трициклическим антидепрессантам и прочно занимает свое место в классификациях тимоаналептических средств (С.Н.Мосолов, 2000; М.Ю.Дробижев, 2006), несмотря на достаточно длительный период отсутствия препарата на российском фармацевтическом рынке.
Азафен является оригинальным отечественным антидепрессантом, разработанным в Центре по химии лекарственных средств (ЦХЛС ВНИХФИ) в 60-х годах прошлого века под руководством М.Н.Щукиной и разрешенным к медицинскому применению с 1970 г. (Приказ Минздрава СССР от 01.06.1970 №356 «О разрешении медицинского применения лекарственных средств»). За последующие годы активного использования препарат, отличающийся умеренным тимоаналептическим действием при минимуме побочных эффектов, нашел широкое применение как в психиатрической практике, так и в общей медицине. В 1996 г. производство Азафена в России было прекращено в связи с отсутствием сырья для его изготовления (Информационное письмо Комитета фармации от 30 декабря 1996 г. №1-07/3010), однако с 2005 г. выпуск препарата возобновлен на заводе «Макиз-Фарма», спроектированном и построенном в соответствии с международными стандартами качества GMP. В 2007 г. было получено регистрационное удостоверение Росздравнадзора на новую лекарственную форму препарата пролонгированного действия — таблетки с модифицированным высвобождением Азафен-МВ.
Механизм антидепрессивного действия Азафена связан с неизбирательным ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина, что приводит к увеличению их концентрации в ЦНС. Препарат не блокирует М-холинорецепторы и не влияет на активность моноаминоксидазы. Азафен ослабляет депримирующие эффекты резерпина, усиливает действие фенамина и 5-окситриптофана, но в отличие от других трициклических антидепрессантов не обладает холинолитической активностью и кардиотоксичностью.
Тимолептическое действие Азафена («малый» антидепрессант) сочетается с седативным. Препарат назначается в дозе 25–50 мг/сут, которую затем ежедневно увеличивают на 25–50 мг до средней терапевтической, которая составляет 150–200 мг/сут (максимальная терапевтическая доза 400 мг/сут).
Эффективность Азафена в отношении аффективных нарушений продемонстрирована в целом ряде клинических исследований. Так, в публикации Н.А.Тювиной и соавт. (2005 г.) приводятся сведения об успешном применении Азафена при депрессиях легкой и средней степени тяжести у 30 пациентов (14 мужчин, 16 женщин; средний возраст 38,1±1 год), получавших лечение антидепрессантом в течение 6 нед. Средняя длительность заболевания в изученной выборке составила 7,5±0,7 года. Преобладали больные (70%) с впервые диагностированной депрессий (депрессивный эпизод – F32). Остальные 30% пациентов, включенных в исследование, страдали рекуррентным депрессивным расстройством (F33.10, F33.11). Доминировали больные с депрессией средней степени тяжести (90%), тогда как легкая депрессия была диагностирована у 10% пациентов. По синдромальной структуре аффективные нарушения соответствовали тревожной, астенической, меланхолической, апатической и адинамической депрессии. Согласно исходной психометрической оценке изначальная тяжесть состояния по шкале общего клинического впечатления (CGI) составляла 3,8 балла, по шкале депрессии Гамильтона (HDRS) – 18,3±0,3 балла. Азафен назначался в дозе 75 мг/сут, с последующим ее повышением при отсутствии положительного эффекта к 7-му дню до 150 мг/сут.
В течение курса терапии была зафиксирована равномерная редукция выраженности депрессивных симптомов: на 7-й день средний балл по шкале HDRS снизился на 20,2%, на 14-й – на 38,3%, на 28-й – на 61,7%, на 42-й – на 84,7%. Полное разрешение всех симптомов (достижение ремиссии) было отмечено у 53,3% больных, у остальных оставались единичные слабовыраженные депрессивные проявления. К концу исследования средний суммарный балл по шкале HDRS снизился до 2,9±0,1 балла.
Сравнение динамики отдельных симптомов депрессивного синдрома позволило авторам исследования установить, что быстрее всего улучшается настроение, затем исчезает тревога, включая ее соматические проявления, и медленнее редуцируется заторможенность. Динамика этих синдромов в ходе терапии свидетельствует о том, что наиболее быстрой и полной редукции подвергается астенодепрессивная симптоматика, представленная в легких депрессивных эпизодах.
При тревожной депрессии к 7-му дню средний балл уменьшался на 26,3%, а затем постепенно снижался до практически полной редукции. При меланхолическом синдроме в первые 2 нед отмечено незначительное улучшение настроения, потом наблюдали резкое снижение общего среднего балла до практически полной редукции депрессивной симптоматики. Более медленно нормализовалось состояние больных при адинамической депрессии. И наиболее высокий остаточный балл к концу лечения отмечен у больных с апатической депрессией, самой тяжелой (в обсуждаемом исследовании) среди других синдромов по клиническим проявлениям.
На основании анализа динамики состояния по шкале депрессии Гамильтона авторы предполагают, что Азафен обладает достаточно выраженным успокаивающим (транквилизирующим) и противотревожным действием, несколько опережающим собственно антидепрессивный эффект, который в свою очередь проявляется в конце 2-й недели и быстро нарастает в течение следующих 2–3 нед. Редукция двигательной и идеаторной заторможенности, восстановление функции внимания происходит более медленно (преимущественно после 1 мес терапии). При апатической депрессии наблюдается обратная картина: быстро улучшается состояние в первые 2 нед, сменяется некоторым замедлением восстановительных процессов.
В последующем исследовании, также проходившем под руководством Н.А.Тювиной (2008 г.), полученные данные были дополнены сведениями по эффективности новой ретардированной формы препарата (Азафен-МВ) при депрессиях различной степени тяжести.
В исследование было включено 30 пациентов (20 мужчин, 10 женщин; средний возраст 47,4±1 год). Терапия Азафеном вновь проводилась в течение 6 нед. Продолжительность заболевания варьировала от 2 мес до 31 года (в среднем 9,3±0,6 года). Половину больных составили впервые заболевшие пациенты, среди которых доля пациентов с умеренным депрессивным эпизодом (F32.1) составила 39,9%, с тяжелым (F32.2 и F32.3) – 6,7 и 3,3% соответственно. Остальные страдали рекуррентным депрессивным расстройством: F33.0 – 3,3% наблюдений, F33.1 – 16,7%, F33.2 – 13,3%, депрессией в рамках шизофрении (F21 и F20.4) – по 3,3% наблюдений, депрессией на фоне органического поражения головного мозга (F06.3) – 6,7% наблюдений. У большинства больных, как и в предыдущем исследовании авторов, депрессия достигала средней степени тяжести (73,3%). Легкая депрессия была диагностирована у 3,3% пациентов, тяжелая – у 23,3% больных. Клиническая картина депрессии была представлена классическим меланхолическим синдромом (20% наблюдений), апатической (23,3%) и тревожной депрессией (56,7%). По шкале CGI исходная тяжесть состояния оценивалась в 4,7±0,3 балла, по шкале HDRS – в 23,3±2,2 балла. Препарат назначался индивидуально в дозах от 75 до 400 мг/сут с учетом выраженности депрессии, переносимости препарата и реакции пациента на лечение.
В ходе исследования также была подтверждена высокая эффективность Азафена-МВ. Процент больных с полным выздоровлением или значительным улучшением (суммарный балл по шкале GCI – 3–4) к концу лечения составил 73,3%. Остальные пациенты находились в состоянии умеренного улучшения и частичной ремиссии. К концу исследования средний суммарный балл по шкале HDRS был равен 4,6±1,1 балла. При этом у 7 пациентов он находился в пределах 8–9 баллов, у остальных – 0–6 баллов.
Клиническая активность Азафена-МВ оказалась сходна с обнаруженной в предыдущем исследовании авторов по изучению стандартной лекарственной формы, что в обоих случаях выражалось в довольно быстрой редукции симптомов депрессии. При применении Азафена-МВ также отмечалось равномерное уменьшение тяжести депрессивных проявлений (на 7-й день средний балл снизился на 23,3%, на 14-й – на 45,5%, на 28-й – на 64,4%, на 42-й – на 80,3%), а сравнительный анализ динамики отдельных симптомов депрессивного синдрома свидетельствовал о диссоциированности их исчезновения с наиболее быстрой и полной редукцией тревожно-депрессивной симптоматики, за которой следовали исчезновение меланхолии и апатии.
Указывая на отличия Азафена-МВ от стандартной лекарственной формы препарата, Н.А.Тювина и соавт. (2008 г.) отмечают, что Азафен-МВ оказался эффективным не только при легких и умеренных депрессиях, но и при тяжелых (по данным сравнения динамики среднего балла по шкале HDRS). Кроме того, Азафен-МВ, обладая выраженным противотревожным и антидепрессивным эффектом, в большей степени снимал двигательную и идеаторную заторможенность, а также повышал активность, особенно выраженное снижение которой наблюдалось при тяжелой депрессии.
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о высокой эффективности как Азафена, так и Азафена-МВ при лечении депрессий различной степени выраженности. Согласно выводам Н.А.Тювиной и соавт. (2008 г.) стандартная форма Азафена в дозе 75–100 мг/сут является эффективной при легкой депрессии, в дозе 100–150 мг/сут – при умеренной. В свою очередь Азафен-МВ в дозе 150–300 мг/сут эффективен при депрессии средней степени тяжести, а в дозе 300–400 мг/сут в значительной степени редуцирует симптоматику при тяжелой депрессии.
Эффективность Азафена подтверждена и в отношении аффективных расстройств, возникающих в структуре патологического влечения к алкоголю на различных этапах заболевания (постабстинентное состояние, этап формирования ремиссии) при проведении плацебо-контролируемого 8-недельного клинического исследования (Н.Н.Иванец и соавт., 2007). Выборку последнего составили 60 пациентов мужского пола (средний возраст 41,53±9,7 года) с зависимостью от алкоголя (II стадия), случайным образом распределенные в основную группу, в которой назначался Азафен, и в группу сравнения, получавшую плацебо (по 30 наблюдений в каждой). Начальная доза Азафена составляла 25–50 мг с последующим постепенным повышением до 150–200 мг.
Длительность заболевания в исследованной выборке варьировала от 5 до 25 лет (в основной группе в среднем 14,3±8,3 года, в контрольной – 16,4±9,2 года). Преобладающей формой злоупотребления алкоголем явилась псевдозапойная и постоянная на фоне высокой толерантности. Исходные суммарные баллы в основной и контрольной группах по шкале количественного учета обострений патологического влечения к алкоголю (ПВА) составили соответственно 2,1±0,1 и 2,6±0,2; по шкале Монтгомери–Асберга для оценки депрессии – 22,7 и 26,5 балла; по госпитальной шкале оценки тревоги и депрессии (тревожная симптоматика) – 10 и 14,4 балла.
К концу терапии динамика состояния всех больных основной группы по шкале CGI оказалась положительной: у 77% квалифицирована как «большое улучшение», тогда как в контрольной группе «большое улучшение» наблюдалось лишь у 50% пациентов (состояние 3 пациентов, получавших плацебо, было оценено как «большое ухудшение», что привело к их преждевременному выбыванию из исследования). Статистически достоверные различия между группами по шкале Монтгомери–Асберга наблюдались уже к 14-му дню лечения: в основной группе редукция общего балла составила 56,5% по сравнению с 47% в контрольной группе. Снижение влечения к алкоголю (средний балл ПВА) наблюдалось в обеих группах, однако в основной происходило быстрее, т.е. уже к 7-му дню, в то время как в контрольной – лишь к 14-му дню терапии. Азафен продемонстрировал неодинаковую эффективность при действии на различные симптомы ПВА. Так, наиболее выраженная активность была отмечена в отношении собственно пониженного настроения и тревожных проявлений, купировавшихся в основной группе к 7-му дню лечения (p<0,05 к 0-му дню). В контрольной группе редукцию описанных расстройств наблюдали в период от 14-го до 28-го дня. Авторы отметили слабое влияние или его отсутствие на дисфорию и поведенческие расстройства (отсутствие статистически достоверных различий между группами).
Наряду с исследованиями в психиатрической практике приводятся многочисленные данные об эффективности Азафена в общей медицине у пациентов с аффективными расстройствами, коморбидными как для острой, так и хронической соматической патологии.
Например, в публикации Н.А.Ожогиной и соавт. (2007 г.) обобщается опыт лечения Азафеном аффективных нарушений в выборке из 70 больных с острым коронарным синдромом (стенокардия – 27% случаев, прогрессирующая стенокардия – 58%, субэндокардиальный инфаркт миокарда – 15% случаев). Тревожно-депрессивный синдром наблюдался у 37,5% больных, реактивная тревога была выявлена у 62,5% пациентов. Исходный средний балл для депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) у больных с тревожно-депрессивным синдромом составил 13,8, что соответствовало умеренно выраженной депрессии. Начальный уровень тревоги у этих больных составил 17,5 балла. Начальный уровень тревоги у больных с реактивным тревожным состоянием равнялся 15,4 балла. Азафен назначался 35 больным в дозе 75 мг/сут в течение 14 дней в сопоставлении со стандартной кардиотропной терапией (35 наблюдений группы сравнения).
Статистически значимой положительной динамики показателей депрессии в ходе исследования у больных, получавших только базовую кардиотропную терапию, зафиксировано не было (итоговый балл – 13), тогда как при комбинированном лечении с применением Азафена отмечалось снижение до 9,5 балла, что соответствовало депрессии легкой степени. Редукция тревоги наблюдалась в обеих группах, однако была более выражена у больных, получавших Азафен. Таким образом, Азафен при терапии аффективных и анксиозных нарушений у пациентов с острым коронарным синдромом продемонстрировал как тимоаналептический, так и ярко выраженный анксиолитический эффект.
В последние годы эффективность Азафена была также доказана при депрессиях, сопровождающих широкий круг хронических соматических заболеваний: артериальную гипертензию (М.Е.Стаценко, Ю.С.Калашникова, 2009), кислотозависимые заболевания желудочно-кишечного тракта (М.М.Романова и соавт., 2007), дискинезию желчного пузыря и толстой кишки (В.М.Махов и соавт., 2007), климактерический синдром (Д.Л.Шаповалов и соавт., 2008), постдискэктомический синдром (М.С.Марков и соавт., 2008) и т.д.
Высокая безопасность Азафена как при применении в психиатрии, так и в соматической клинике также является установленным фактом. По мнению Н.А.Тювиной и соавт. (2005, 2008 гг.), препарат отличается «исключительной переносимостью». Побочные эффекты легкой степени выраженности при суточной дозе Азафена 100–200 мг отмечаются лишь у 16,7% пациентов. Согласно данным проведенного автором исследования (Н.А.Тювина и соавт., 2005), к основным побочным эффектам относились слабость, усталость, сонливость, нарушение концентрации внимания, небольшая тахикардия, головная боль, сухость во рту. При этом такие симптомы, как слабость, сонливость, нарушение концентрации внимания, сухость во рту, возникнув в начале терапии, затем постепенно нивелировались. Напротив, головная боль, тахикардия появлялись при повышении дозы до 150–200 мг и соответственно исчезали (или значительно уменьшались) при ее снижении.
Еще более благоприятным профилем переносимости отличается ретардированная форма препарата – Азафен-МВ (Н.А.Тювина и соавт., 2008). Побочные эффекты легкой степени выраженности, регистрировавшиеся преимущественно на 1-й неделе терапии, наблюдались у 13% пациентов: в 10% случаев – сухость во рту, в 6,7% – сонливость, в 3,3% – головная боль. Случаев отказа пациентов от приема препарата из-за побочных эффектов в исследованиях автора отмечено не было.
Более того, хорошая переносимость Азафена была подтверждена и у больных с соматической отягощенностью, наиболее чувствительных к побочным эффектам психотропных средств. Так, несмотря на высокую частоту соматической патологии, включая нарушения функции печени, в структуре алкогольной болезни, Азафен характеризовался благоприятным профилем безопасности при назначении в связи с аффективными расстройствами в структуре ПВА (Н.Н.Иванец и соавт., 2007). Побочные явления были зарегистрированы, как и в исследовании Н.А.Тювиной и соавт. (2008 г.), лишь у 16,7% больных и включали тремор, головокружение, слабость, снижение полового влечения. Выраженность побочных явлений, которые носили преходящий характер, была слабой. На протяжении приема Азафен не оказывал значительного влияния на психомоторные и когнитивные функции.
Сведения о благоприятном профиле побочных эффектов препарата дополняют данные публикации В.А.Куташова «Переносимость Азафена в комплексной терапии аффективных расстройств при хронических соматических заболеваниях» (2007 г.). Длительность терапевтической части этого исследования составила 8 нед, в течение которых больные с хронической обструктивной болезнью легких (хроническая пневмония, бронхиальная астма), артериальной гипертензией, вегетососудистой дистонией (НЦД – нейроциркуляторная дистония), дисциркуляторной энцефалопатией, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом типа 1 и 2, язвенной болезнью, остеохондрозом и хронической сердечной недостаточностью получали Азафен в суточной дозе 75 мг (больные старше 70 лет – 50 мг). Выполненный В.А.Куташовым анализ безопасности и переносимости Азафена показал, что терапия данным препаратом очень редко вызывает нежелательные эффекты. Так, при анализе данных программы за 2001–2005 гг. побочные явления на фоне приеме Азафена отмечались в 8,4–8,9% наблюдений. Чаще всего возникали головокружение (4,2%), сухость во рту (3,2%), потливость (2,9%) и тошнота (2,4%) (р<0,001). Все побочные эффекты носили невыраженный характер и послужили причиной изменения дозировки лишь в 2,1% наблюдений, отмены – в 1,1% случаев. В качестве дополнительного подтверждения хорошего клинического эффекта и переносимости Азафена автор рассматривает данные о приверженности больных дальнейшему лечению. Так, из общего числа пациентов, принимавших Азафен в 2001–2005 гг., к концу курса терапии выразили желание продолжить его прием 82,5–87,8% больных.
К преимуществам Азафена наряду с выраженной клинической эффективностью и хорошей переносимостью, что позволяет использовать препарат при аффективных проявлениях у широкого контингента больных (включая пациентов с тяжелой соматической патологией), может быть отнесена невысокая стоимость этого отечественного тимоаналептика. Выполненный Г.Н.Алеевой и соавт. (2009 г.) сравнительный фармакоэкономический анализ с использованием коэффициента затратной эффективности (cost-effectiveness analysis) показал, что по этому параметру Азафен превосходит основных представителей группы наиболее широко применяющихся антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флувоксамин, пароксетин, циталопрам, флуоксетин, сертралин).
Таким образом, можно заключить, что Азафен является эффективным препаратом, значительно редуцирующим депрессивную симптоматику и характеризующимся минимумом побочных эффектов, что особенно важно для пациентов с сопутствующей соматической патологией. Соответственно, препарат нашел широкое применение при лечении различных депрессий: астенических, тревожных и апатических, инволюционной меланхолии, депрессиях органического генеза, соматогенных, реактивных и нейролептических. В связи с этим Азафен может быть рекомендован для широкого применения в госпитальной и амбулаторной практике, включая общесоматическую сеть.