Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2010

Введение
В настоящее время назрела необходимость разработки и использования в клинической практике препаратов, фактически промежуточных между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклическими антидепрессантами (ТЦА). Последние воздействуют на широкий спектр рецепторов (норадреналин/серотонинергические, холинергические, гистаминовые и адренергические), что, с одной стороны, обусловливает их достаточно высокую эффективность, но с другой – их применение сопровождается высоким риском развития тяжелых нежелательных явлений [6]. Данное обстоятельство существенно ограничивает возможность амбулаторного применения ТЦА для длительной поддерживающей терапии [9]. Что же касается наиболее часто назначаемых антидепрессантов из группы СИОЗС [10], лишенных многих недостатков ТЦА, то они хотя и отличаются лучшей переносимостью [23], но, по данным некоторых авторов, проигрывают им в эффективности [20, 22].
Венлаксор® (венлафаксин) относится к группе антидепрессантов III его поколения – современных тимоаналептических средств, классифицируемых как препараты двойного действия (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина). Однако следует обратить внимание на то, что в действительности венлафаксин обладает тройным дозозависимым действием. Механизм антидепрессивного действия Венлаксора (венлафаксина) связан с его способностью потенцировать передачу нервного импульса в центральную нервную систему. Венлафаксин и его основной метаболит О-дисметилвенлафаксин (ОДВ) обладают тройным эффектом: являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата допамина. Кроме того, венлафаксин и ОДВ снижают b-адренергическую реактивность организма. Таким образом, препарат обладает свойствами комбинированного тимоаналептика, эффекты которого последовательно проявляются при наращивании дозировок в широком терапевтическом диапазоне от 37,5 до 375 мг/сут, в малых и средних дозах влияя на серотонинергическую и норадреналинергическую, а в высоких дозах и на дофаминергическую нейротрансмиттерные системы [1]. Оправдано применение венлафаксина при депрессиях, резистентных к терапии СИОЗС [12, 18]. Венлафаксин патогенетически влияет на основные клинические проявления аффективного расстройства. Это позволяет использовать препарат при лечении разных клинических вариантов депрессии, синдромально различных аффективных нарушений. Следует отметить также благоприятный профиль переносимости и безопасности венлафаксина, минимальный риск развития побочных эффектов, обусловленный отсутствием сродства к мускариновым, холинергическим, гистаминовым (H1), a-адренергическим, опиатным, бензодиазепиновым и фенциклидиновым или М-метил-d-аспартатным (NMDA) рецепторам головного мозга [8, 11–14, 16]. Это свойство, по данным ряда исследований, делает допустимым применение препарата для терапии депрессивных и тревожных расстройств у пациентов общемедицинской сети, страдающих соматической патологией [3, 5, 10, 12, 19, 22].
Целью исследования является оценка терапевтической эффективности и безопасности препарата Венлаксор® (венлафаксин, АО «Гриндекс») у пациентов с депрессивными состояниями разной (легкой и средней) степени тяжести и психопатологической структуры. В работе определялись режим дозирования препарата, сроки наступления терапевтического эффекта, профиль переносимости препарата Венлаксор® (венлафаксин).

Материалы и методы
Исследование проведено на базе клиники отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – акад. РАМН проф. А.Б.Смулевич) Научного центра психического здоровья РАМН (директор – акад. РАМН проф. А.С.Тиганов). Выборку исследования формировали из числа больных, проходящих амбулаторное и стационарное лечение в отделе пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ГУ НЦПЗ РАМН. Процедура клинического обследования состояла из стандартных процедур анализа психического состояния, сбора субъективных и объективных анамнестических сведений и оформления медицинской документации.
В исследование включили 30 пациентов в возрасте старше 18 лет, давших добровольное информированное согласие на участие в исследовании, состояние которых определялось клинически выраженным депрессивным синдромом (CGI-S>4, HAMD 17>16, HAMA>17, MADRS>28). Депрессивный синдром регистрировался в рамках депрессивного эпизода (F32), рекуррентного депрессивного расстройства (F33) и смешанного депрессивно-тревожного расстройства (F41.2) по критериям МКБ-10. Исключали пациентов, соответствующих любому из следующих критериев: 1) тяжелая депрессия, 2) период беременности и лактации, 3) коморбидность депрессивного эпизода острым психотическим состояниям, 4) хронический алкоголизм, наркомания, тяжелые соматические заболевания в фазе декомпенсации (почечная, печеночная, сердечная недостаточность, неконтролируемая гипергликемия), 5) гиперчувствительность к исследуемому препарату, 6) прием ингибиторов моноаминоксидазы в течение 2 нед, предшествующих включению в исследование.
Для оценки состояния больных и действия препарата использовали следующие формализованные психометрические инструменты:

• шкалу общего клинического впечатления (CGI) для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I);
• шкалу Гамильтона для оценки депрессии (HAMD);
• шкалу Гамильтона для оценки тревоги (HAMA);
• шкалу депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS).

Венлаксор® назначался после отмены предшествующей психофармакотерапии с периодом «отмывки» минимум 7 дней. Начальная доза Венлаксора составляла 75 мг/сут (двукратный прием по 37,5 мг) с дальнейшим повышением до 150 мг (двукратный прием по 75 мг). При необходимости назначения более высокой стартовой дозы (депрессия средней степени тяжести или госпитализация пациента) титрация дозы начиналась со 150 мг/сут, также разделенной на два приема (по 75 мг). При неудовлетворительном терапевтическом эффекте суточная доза Венлаксора повышалась на 75 мг каждые 2–3 дня до достижения эффективной, максимальная суточная доза – 300 мг, длительность лечения – 4 нед. Был рекомендован прием препарата вместе с пищей.
Регистрировались данные физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования, назначаемых пациенту в рамках рутинной практики. Предусматривалась досрочная отмена терапии Венлаксором при отсутствии эффекта к концу 10-го дня терапии при использовании максимальных суточных доз, утяжеления депрессии, выраженных нежелательных явлений, отказа пациента от лечения/утраты контакта с пациентом.
Критерием оценки эффективности лечения наряду с клинически регистрируемым улучшением состояния являлось уменьшение суммы балов по шкалам HAMD>50%, MADRS>50% и HAMA>35%, в качестве дополнительных использовались показатели по шкале CGI-I (существенное, выраженное или умеренное улучшение), а также по CGI-S («нет симптомов» или «пограничное расстройство»).
Все связанные (или возможно связанные) с приемом препарата нежелательные явления, выявленные по спонтанным сообщениям пациентов, результатам целенаправленного расспроса пациента на каждом клиническом визите и в показателях лабораторных/инструментальных методов исследования регистрировались в разделе «Побочные эффекты» индивидуальной регистрационной карты больного.
Для статистической обработки данных использовали программу «Statistica 6.0» (StatSoft, США).
Выборка исследования включала 30 больных (19 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 39±5,3 года), госпитализированных в клинику ГУ НЦПЗ РАМН (9 наблюдений) или обратившихся за помощью амбулаторно (21 наблюдение). Социодемографические характеристики пациентов изученной выборки представлены в табл. 1.


В соответствии с критериями МКБ-10 психопатологические нарушения у 24 больных характеризовались наличием признаков депрессивного состояния (F32, F33), у 6 пациентов – смешанного депрессивного и тревожного расстройства (F41.2).
В статусе всех пациентов на момент включения в исследование присутствовали стойкие депрессивные и тревожные расстройства разной степени выраженности, средний стартовый балл по шкале HAMD составил 21,7±6, по MADRS – 29,5±6, по шкале HAMD – 25,86±5,6.
Следует отметить, что психопатологические проявления депрессивных расстройств в изученной выборке характеризовались тревогой (стойкая гипотимия с преобладанием беспредметного беспокойства, внутреннего напряжения, предчувствия несчастья), апатией с дефицитом побуждений и утратой жизненного тонуса, регистрировались смешанные проявления тревоги и апатии. Ряд пациентов вербализовали тоску (подавленность с выраженной витальностью в виде диффузного, протопатического ощущения гнета, тяжести в груди, с суточным ритмом, сопутствующими расстройствами сна, аппетита, изменением массы тела).


Распределение пациентов в соответствии с диагностическими категориями и выраженностью депрессивных расстройств представлено на рис. 1. В 53,3% случаев у пациентов был диагностирован первый эпизод депрессии (F32), в 20% – впервые возникшее смешанное депрессивное и тревожное расстройство (F41.2), в 26,6% наблюдений депрессивная симптоматика регистрировалась в рамках рекуррентной депрессии.
В выборке преобладали больные с депрессией средней степени тяжести (60%), депрессии легкой степени тяжести составили 40% наблюдений (рис. 2).

Результаты
Успешно курс терапии завершили 27 пациентов, что является высоким показателем тимоаналептической эффективности и переносимости препарата (первоначальный объем выборки – 30 больных). Средняя эффективная доза Венлаксора составила 176,25 мг/сут (от 37,5 до 300 мг). Доля пациентов, получавших максимальные терапевтические дозировки препарата (300 мг/сут), была равна 10% (3 из 30 пациентов, закончивших исследование), что также характеризует переносимость препарата.
Исключение из исследования выполнялось в связи с неэффективностью терапии по оценке состояния на 3-й неделе терапии. К нонреспондерам отнесены 2 пациента с тоскливой витальной депрессией в рамках F32.1 и F33.1 (по МКБ-10). В целом Венлаксор обладает хорошей переносимостью. Выбывание из исследования в связи с побочными эффектами зарегистрировано в одном случае (непереносимая тошнота, непозволяющая нарастить дозу препарата для достижения достаточного антидепрессивного эффекта). Среди участников, завершивших исследование, неблагоприятные лекарственные эффекты зафиксированы в 7 (24,1%) случаях (табл. 2).


Необходимо отметить, что нежелательные реакции возникали преимущественно на начальном этапе терапии
(1-я неделя), были кратковременными, корригировались симптоматическими средствами или снижением дозы Венлаксора.
Эффективность терапии Венлаксором (количество респондеров по шкалам HAMD>50%, MADRS>50% и HAMA>35%) при промежуточной оценке на 2-й неделе лечения отмечена в 83% случаев (25 пациентов). После завершении курса лечения (1 мес) проводилась шкальная оценка достижения уровня ремиссии (HAMD<7 баллов, MADRS<15 баллов), которая была зарегистрирована в 83,3%, что сопоставимо с результатами большинства исследований.
Уже к концу 1-й недели терапии отмечена выраженная редукция депрессивной симптоматики по шкалам (рис. 3).
В результатах оценки по шкалам общего клинического впечатления – CGI-S и CGI-I – отражается высокая общая эффективность терапии. Стартовый средний суммарный балл по CGI-S, составивший 4,56 (интервал между показателями «умеренно болен» и «явно болен»), снизился через 4 нед терапии до 1,46 (интервал между показателями «здоров, отсутствие психических нарушений» и «пограничное состояние»).
Средний суммарный балл по шкале CGI-I во время финального визита (4-я неделя) составил 1,4 (интервал между показателями «очень хорошее улучшение» – 1 балл и «хорошее улучшение» – 2 балла) (рис. 4).
Наблюдалось выраженное снижение уровня как депрессивных, так и тревожных расстройств с субъективным улучшением настроения, уменьшением колебаний аффекта, повышением уровня профессиональной продуктивности, снижением раздражительности и чувства внутреннего напряжения. Улучшились сон, аппетит, появлялись побуждения к деятельности. Редуцировались проявления психической тревоги, беспокойства, ожидания грядущей катастрофы, что согласуется с данными других исследований [2, 4, 7, 15, 17, 20, 21].
Тимоаналептический эффект характеризовался быстрым наступлением: в 73,3% случаев отмечалась 50% редукция суммы баллов по шкалам HAMD и MADRS уже на 1-й неделе терапии. Гипотимия и тревожные нарушения в структуре депрессивных расстройств редуцировались гармонично. В одном случае наблюдалась инверсия аффекта с переходом в гипоманиакальное состояние, откорректированное уменьшением дозы Венлаксора. Следует отметить, что Венлаксор обладает благоприятным профилем переносимости, высоким уровнем безопасности. Его назначение не сопровождалось токсическими и аллергическими реакциями.
Таким образом, Венлаксор® является современным эффективным и безопасным антидепрессантом тройного дозозависимого действия, который может быть рекомендован как препарат выбора при терапии тревожных и депрессивных расстройств легкой и умеренной степени тяжести, что, учитывая высокую распространенность аффективных расстройств, обусловливает целесообразность его широкого применения как на госпитальном этапе, так и в амбулаторной практике.