Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2010

Хронобиология как отдельная наука появилась в 1969 г. и довольно активно вмешалась в проблемы этиологии, патогенеза и классификации психических заболеваний. Наряду с созданием МКБ-10 (V глава) в отделе психического здоровья ВОЗ в 80-е годы ХХ века успешно развивалась программа по биологической психиатрии и психофармакологии, которую я имел честь возглавлять. Одной из основных целей программы был поиск клинико-биологических коррелятов, маркеров психических заболеваний.


В рамках данной программы ВОЗ была проведена первая масштабная многоцентровая работа по исследованию латентности и плотности REM у депрессивных больных. В результате полисомнографии у больных были выявлены следующие изменения (рис. 1):

• Снижение латентности REM
• Увеличение плотности REM

В дальнейшем при изучении дексаметазонового теста (ДСТ) при депрессиях (также в рамках многоцентрового исследования) была предпринята попытка определения чувствительности ДСТ по уровню кортизола в плазме в различных центрах в соответствии с их географической широтой. Для всех 13 центров коэффициент корреляции составил 0,817, для компактно расположенных 7 европейских центров – 0,904. Возможно, на результаты ДСТ влияло количество световых дней и связанная с этим секреция мелатонина.
Другим направлением программы было развитие так называемой психовирусологии (R.Rimon, 1980). Не связанное напрямую, как казалось бы, с хронобиологическими проблемами, оно тем не менее привело ученых к неожиданным открытиям. Вирусная этиология психических заболеваний была предложена Г.Ю.Малисом (1949 г.), эта гипотеза была развита в трудах М.А.Морозова (1954 г.) и В.М.Морозова (1954 г.). В этом же году B.Sigurdsson на примере смертельной болезни овец скрепи заговорил о медленных вирусных инфекциях (slow virus infections). В 1976 г. К.Гайдушек получил Нобелевскую премию за предотвращение эпидемии куру в Новой Гвинее – еще одно подобное заболевание, поражавшее ЦНС с длительным инкубационным периодом, характерными изменениями в мозге и смертельным исходом. Тогда одной из причин передачи медленного вируса был ритуальный каннибализм. «Психовирусологические» симпозиумы, объединившие усилия специалистов различных областей медицины, были впервые организованы нами в Стокгольме (1981 г.) и Дисте (1983 г.), в следующем году в Монреале состоялся I Конгресс «Вирусы, иммунитет и психическое здоровье». Там наряду с К.Гайдушеком выступил с докладом о прионах (о них впервые услышала психиатрическая аудитория) Стенли Прузинер, получивший за их открытие в 1996 г. Нобелевскую премию. С.Прузинер выделил прионы при изучении скрепи у овец. Он ожидал увидеть возбудителем вирусы (т.е. белок + нуклеиновые кислоты), однако в инфекционном агенте Прузинер не нашел следов РНК или ДНК. Инфекция распространялась непонятным образом, посредством одного белка. С.Прузинер назвал его прионом – белковая инфекционная частица – proteinaceous infectious particles (prion). Это открытие дало начало новой эре развития биологии и медицины, поскольку был выявлен принципиально новый тип инфекционных заболеваний, отличающийся своей природой возникновения и развития, что в конечном итоге позволило говорить о возможности передачи белком наследственной информации. Существует 2 формы прионов: нормальная, или клеточная (PrPc), и инфекционная (PrPsc). Процесс накопления инфекционного прионного белка в зараженном организме происходит вследствие конформационных изменений уже синтезированных нормальных молекул PrPc под влиянием молекул инфекционного прионного белка PrPsc. Он предусматривает прежде всего необходимость контакта двух молекул, в результате чего под влиянием одной молекулы PrPsc происходит трансформация контактирующей с ней одной молекулы PrPc в ее инфекционную форму. Таким образом, всего в организме образуются две молекулы PrPsc.
Следующий этап включает в себя уже влияние двух молекул PrPsc, под воздействием которых сразу образуются еще две молекулы PrPsc и т.д. Далее процесс накопления инфекционного прионного белка носит лавинообразный характер (рис. 2). Выяснялось, что все заболевания, относящиеся к медленным вирусам, на самом деле вызываются новым классом инфекционных агентов – прионами (рис. 3).


В настоящее время у человека известны пока только 4 прионных заболевания, однако с различными причинами и типами возникновения и передачи. Куру, регистрируемый в одном из племен Папуа–Новой Гвинеи, возникает в результате употребления в пищу мозга умерших соплеменников. Болезнь Крейтцфельдта–Якоба (БКЯ) возникает первично как спорадическое заболевание Однако существует и ятрогенная БКЯ, развивающаяся в результате случайного инфицирования. Семейная БКЯ, синдром Герстманна–Штреусслера–Шейнкера (СГШШ) и фатальная семейная инсомния (ФСИ) являются доминантно наследуемыми прионными болезнями, связанными с мутациями прионного гена. О прионах узнал весь мир лишь в середине 90-х годов ХХ века, во время вспышки эпидемии «коровьего бешенства», вызванного ими. Примерно тогда же выяснилось, что нормальный прионный белок PrPC (ген, кодирующий его синтез, PRNP расположен в коротком плече 20-й хромосомы человека) играет чрезвычайно важную роль в жизнедеятельности организма: он участвует  в передаче импульсов и, самое главное, играет определяющую роль в поддержании циркадианных ритмов*, регулируя суточные циклы активности и покоя в клетках, органах и организме в целом (J.Tobler, 1996).


Исследования прионных белков позволили обнаружить новый тип наследственности – белковую, при которой информация может передаваться без участия нуклеиновых кислот. Примером такого типа наследования является смертельная семейная бессонница – так называемая медленная инфекция, при которой нарушение циркадианных ритмов секреции основных гипоталамических гормонов приводит к летальному исходу (рис. 4).
Когда американские исследователи из корпорации «Genetech» попытались с помощью генной инженерии удалить у лабораторных животных ген, ответственный за синтез приона (дабы вывести породу, неподвластную «коровьему бешенству»), мыши перестали спать, что подтверждает витальную важность прионов для регуляции циркадианных ритмов. Значение открытия белковой наследственности (или эпигенетической, как ее еще называют) для психиатров особенно важно в свете того общего разочарования, которое испытали ученые-генетики, ожидавшие после расшифровки генома человека прорыва в области изучения наследственности психических болезней. K. Kendler (2006 г.) прямо говорил о том, что «модели психических заболеваний, основанные на генетической обусловленности концептуально привлекательны, однако не получили эмпирического подтверждения. Открытие влияния генов в психиатрии вряд ли предоставит ключ точной постановки диагноза».
Особый интерес в этой связи представляют наследственные типы медленных инфекций, включающие различные дементирующие заболевания. И речь идет не только о губчатой энцефалопатии, но и о гораздо более распространенных болезнях, при которых так же, как и при прионных заболеваниях, наблюдается образование белковых агрегатов в нервной ткани. На этом пути следует вновь пересмотреть подходы к болезни Альцгеймера, хорее Гентингтона, болезни Паркинсона, боковому амиотрофическому склерозу, а возможно, и шизофрении.
Таким образом, в свете продолжающихся исследований белковой теории наследственности и особенностей прионных белков, можно говорить о возможности создания принципиально нового подхода в диагностике и лечении этих тяжелых заболеваний, а также приблизиться к решению многих проблем современной психиатрии и хронобиологии.

* Циркадианные ритмы [circa – около, dies – день (лат.)] – циклические колебания интенсивности того или иного биологического процесса с периодом в пределах 20–28 ч. Это понятие введено F.Hallberg в 1959 г. Учитывая особенности данной тематики, речь пойдет о нарушениях циркадианных ритмов цикла сон–бодрствование. Цикл сон–бодрствование является наиболее отчетливым циркадианным ритмом у человека, а нарушения сна относятся к выраженным клиническим проявлениям депрессивных расстройств.