Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2010

В настоящее время существует достаточное количество средств и методов терапии больных с психическими расстройствами. Вместе с тем поиск новых лекарственных препаратов продолжается. Не в последнюю очередь это обусловлено одной из важнейших задач современного этапа развития психофармакотерапии – обеспечение безопасности и переносимости приема нейролептических препаратов, другими словами минимизация их побочных эффектов. Решение этой задачи позволит обеспечить эффективность длительного приема антипсихотиков, соблюдение режима терапии и улучшение социального функционирования психически больных [4, 10].
Синдром нейролептической гиперпролактинемии (СНГП) относится к одной из патологических форм гиперпролактинемии (ГП), являясь побочным эффектом психофармакотерапии [3, 5, 6, 10].
СНГП – это увеличение уровня пролактина в плазме крови, превышающее установленные нормативные показатели, вызванное приемом нейролептических препаратов, сопровождающееся специфическими и неспецифическими клиническими проявлениями, которые развиваются в зависимости от длительности существования ГП.
В краткосрочной перспективе у пациенток женского пола развиваются такие специфические симптомы, как галакторея, дисменорея вплоть до аменореи (олигоменорея, опсоменорея, гипо- и гиперменорея), нагрубание и болезненность молочных желез, а у мужчин – сексуальные расстройства (снижение либидо, импотенция, нарушение эрекции и эякуляции), гинекомастия, галакторея. Возможны неспецифические симптомы в виде повышения массы тела и аппетита.
В долгосрочной перспективе увеличивается риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца, бесплодия, онкологических заболеваний гипофиза и яичников [5, 12, 16, 25, 28].
По данным литературы, при проведении нейролептической терапии СНГП встречается у женщин репродуктивного возраста в 48–93% случаев. У мужчин частота встречаемости указанного синдрома варьирует от 42 до 47% [5].
Первые сведения о пролактинстимулирующих эффектах психотропных средств датируются началом 1960-х годов [13, 23, 30].
Механизм возникновения ГП при применении нейролептиков можно представить следующим образом. В результате блокады D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, который оказывает ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотропными клетками гипофиза, что и приводит к неконтролируемому усилению их секреторной активности. При этом препараты с высоким сродством к D2-рецепторам оказывают более выраженный эффект на секрецию пролактина, тогда как нейролептики с низким сродством к этим рецепторам вызывают ее в меньшей степени или характеризуются ее полным отсутствием [9, 19, 22]. Все фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены вызывают увеличение уровня пролактина [10, 19]. В свою очередь генерация современных атипичных нейролепиков также не лишена этого побочного действия. Препараты нового поколения по способности вызывать повышение секреции пролактина (в сторону убывания) можно расположить следующим образом: амисульприд (солиан) → сульпирид (эглонил) → рисперидон (рисполепт, инвега, конста) → оланзапин (зипрекса) → клозапин (азалептин, лепонекс) → кветиапин (сероквель) → зипрасидон (зелдокс) → сертиндол (сердолект) → арипипразол (абилифай) [4, 5].
Существует несколько подходов для минимизации указанного побочного эффекта: постепенная титрация дозировок препаратов, снижение дозировок антипсихотиков при наличии высокого уровня пролактина, изменение основной антипсихотической терапии (назначение нейролептика, у которого отсутствует пролактогенный эффект), назначение корректирующей терапии. Применение вышеуказанных методов зависит от многих обстоятельств, но, на наш взгляд, в случае адекватной антипсихотической терапии купирование СНГП следует начинать с назначения корректирующих препаратов. С другой стороны, если принято решение о целесообразности медикаментозной коррекции ГП, следует учитывать, что агонисты D2-рецепторов (препараты, наиболее часто применяемые для коррекции ГП) могут способствовать экзацербации психопатологического процесса за счет повышения содержания дофамина и в свою очередь имеют побочные эффекты. С учетом этих моментов проведение коррекционных мероприятий по купированию нейролептической ГП в психиатрической практике имеет ряд особенностей (постепенное наращивание доз корректора, применение умеренных доз препаратов, ежемесячный мониторинг уровня пролактина и т.д.) [4, 5].
Следует подчеркнуть, что приоритет в разработке коррекции патологических форм ГП принадлежит эндокринологам в связи с тем, что повышение секреции пролактина уже длительное время является большой и труднокурабельной проблемой ряда эндокринных заболеваний (опухоли гипоталамо-гипофизарной области, первичный гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников и др.)
В настоящее время методом выбора в лечении гиперпролактинемии является медикаментозная терапия агонистами дофамина – основного ингибитора пролактина, среди которых сегодня можно выделить препараты трех поколений. В результате совершенствования препаратов возросли их селективность, удобство применения и существенно улучшилась переносимость.
К агонистам дофамина I поколения относятся эрголиновые производные алкалоидов спорыньи: бромокриптин, перголид, метерголин, лизурид, тергулид, месулергин. Из перечисленных лекарственных средств наибольшее распространение, как в эндокринологической, так и в психиатрической практике, получил бромокриптин. Препарат является стимулятором центральных и периферических дофаминовых рецепторов короткого действия. Пролактинснижающий эффект отмечается через 1–2 ч после приема бромокриптина, достигает максимума через 5–10 ч и сохраняется на уровне, близком к максимальному, в течение 8–12 ч. Несмотря на значительный опыт использования и ценовую доступность препарата, бромокриптин имеет и ряд отрицательных аспектов использования, которые снижают приверженность пациентов терапии этим препаратом. Короткая продолжительность пролактинингибирующего действия обусловливает необходимость регулярного приема терапевтических доз препарата 2–3 раза в сутки. Бромокриптин не является селективным D2-миметиком (помимо D2-рецепторов взаимодействует с D1-рецепторами, α1-адренорецепторами и серотониновыми рецепторами), в связи с чем терапию бромокриптином отличает достаточно высокая частота и широкий спектр побочных эффектов. В среднем побочные эффекты наблюдаются у 23% больных при приеме бромокриптина, 12% пациентов вынуждены прерывать лечение из-за выраженных побочных эффектов [6]. Наиболее частые побочные эффекты, обусловленные приемом бромокриптина: тошнота, рвота, запор, боли в эпигастрии, сонливость, головная боль, головокружение, артериальная гипотензия.
В отношении нормализации уровня пролактина терапия бромокриптином оказывается неэффективной до 1/3 случаев, нечувствительность к препарату отмечается у 5–17% больных [6,7].
Несовершенство аналогов дофамина I поколения стало основанием для создания новых агонистов дофамина II поколения – хинаголид (норпрорлак) и III поколения – каберголин (достинекс), селективных в отношении D2-рецепторов и характеризующихся большей эффективностью и лучшей переносимостью.
Хинаголид является неэрголиновым стимулятором дофаминовых D2-рецепторов (производное трициклических бензогуанолинов). Снижение уровня пролактина в крови при приеме хинаголида сохраняется около 24 ч, что позволяет назначать препарат однократно в течение суток [3]. Препарат позволяет нормализовать содержание пролактина у больных, резистентных к бромокриптину. Однако следует подчеркнуть, что в отечественной фармакологической сети препарат отсутствует [12].
К последним достижениям в области лечения гиперпролактинемии относится создание III поколения агонистов дофамина – каберголина (Достинекс), являющегося производным эрголина с высокоселективным, мощным и пролонгированным пролактинингибирующим действием, обусловленным прямой стимуляцией D2-дофаминовых рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Снижение уровня пролактина в плазме отмечается через 3 ч после приема достинекса и сохраняется в течение 7–28 дней у пациентов с гиперпролактинемией. Благодаря пролонгированному действию препарат назначается всего 1–2 раза в неделю. Достинекс эффективен в 90% случаев у пациентов, резистентных к бромокриптину, и в 70% – к хинаголиду [8].
Частота развития побочных эффектов на фоне приема достинекса значительно ниже в сравнении с бромокриптином. Наиболее часто пациенты отмечают жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), слабость, головокружение, головную боль. Обычно эти симптомы умеренно или слабо выражены, появляются в течение первых 2 нед приема и в дальнейшем проходят самостоятельно. Хорошая переносимость достинекса позволяет использовать его в больших дозах [7]. Все эти факторы повышают приверженность пациентов терапии достинексом.
Данные немногочисленных зарубежных источников свидетельствуют об успешном использовании агонистов дофамина для коррекции СНГП без обострения психотической симптоматики, а также применении других подходов для минимизации указанного побочного эффекта [20,  26].
Так, S.Tollin проводил коррекцию бромокриптином и каберголином четырем больным с рисперидониндуцированной ГП и признаками гипогонадизма [29]. Удачное сочетание основной терапии и корректоров позволило через некоторое время снизить уровень пролактина и устранить симптомы гипогонадизма у 3 пролеченных больных. Автор делает вывод о том, что в случае ГП, вызванной рисперидоном, терапия может продолжаться в сочетании с назначением дофаминомиметиков (бромокриптина и достинекса) без риска обострения психотической симптоматики. L.Cohen, J.Biderman использовали для лечения ГП, вызванной приемом рисперидона у детей в возрасте от 6 до 11 лет, каберголин в средней дозе 2,13±0,09 мг в неделю [15]. После нормализации уровня пролактина доза препарата была снижена до 1 мг в неделю. Средняя продолжительность лечения каберголином заняла 523,5±129,7 сут, а средняя продолжительность приема рисперидона составляла 788,5±162,5 сут. В период лечения каберголином его переносимость была хорошей и побочных эффектов не возникало. По мнению R.Keller, F.Mongini, ГП, связанная с приемом антипсихотиков и проявляющаяся клиническими симптомами галактореи, дисменореи, ановуляции, подавлением сперматогенеза и другими сексуальными дисфункциями, обусловлена блокадой нейролептиками дофаминергических рецепторов в тубероинфундибулярной зоне [24]. ГП наиболее часто проявляется в процессе лечения риперидоном и оланзапином по сравнению с другими нейролептиками – клозапином и кветиапином. Авторы предлагают следующий алгоритм действий:

1) снижение дозы нейролептика;
2) назначение каберголина, бромокриптина или амантадина и
3) использование другого антипсихотика, в частности кветиапина.

L.Glassner и соавт. с целью коррекции ГП назначали больным шизофренией каберголин в средней дозе 2,13±0,09 мг в неделю [21]. После нормализации уровня пролактина у всех пациентов дозу корректора снижали до 1 мг в неделю. Средняя длительность терапии каберголином на фоне основной терапии рисперидоном составила 788,5±162,5 сут. Отмечена хорошая толерантность к использованному корректору, побочных эффектов и обострения психотической симптоматики не наблюдалось.
R.Cavallaro и соавт. провели пилотное исследование применения небольших доз каберголина (0,125–0,250 мг в неделю) в течение 8 нед для коррекции ГП, вызванной приемом рисперидона [14]. В исследование были включены 19 пациентов с диагнозом «шизофрения». В результате было достигнуто статистически достоверное снижение уровня пролактина во всех случаях: у 11 пациентов уровень пролактина соответствовал нормативным показателям, обострения шизофренического процесса не наблюдалось.
R.Pollice и соавт. назначали малые дозы каберголина (0,125, 0,25 мг 1 раз в неделю) в течение 16 нед молодым пациентам – 6 мужчинам и 4 женщинам – с целью коррекции рисперидонассоциированной ГП [29]. После проведения лечения каберголином было достигнуто достоверное снижение уровня пролактина в плазме крови у всех пациентов, а у 9 из них уровень пролактина не только нормализовался, но и редуцировалась пролактинассоциированная симптоматика. При этом в процессе лечения каберголином ухудшения психопатологической симптоматики не наблюдалось.
P.Martin-Du и P.Bauman отмечали, что наличие сексуальных нарушений, связанное с приемом нейролептиков и антидепрессантов у пациентов с шизофренией и депрессией, часто приводило к отказу от принимаемой терапии [25]. Как один из вариантов решения данной проблемы они предлагают использовать следующую стратегию: 1) снижение дозы препарата, 2) замена антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина на моклобемид, тразодон, миртазапин, бупропион, которые не вызывают нарушения эякуляции или назначение других антипсихотиков, не вызывающих подъема уровня пролактина – сероквеля, арипипразола, оланзапина; 3) прерывание терапии на 2–3 сут; 4) назначение других препаратов: при импотенции – силденафила, в случаях ГП – арипипразола как частичного агониста дофаминовых рецепторов и каберголина.
В доступной нам отечественной литературе найдено единственное сообщение о применении бромокриптина в качестве корректора эндокринных побочных эффектов, связанных с повышением уровня пролактина в крови у больных с биполярным и шизоаффективным расстройством – при терапии рисперидоном и галоперидолом [11]. В нем указано, что проводилась коррекция ГП (уровень пролактина не превышал 1200 мМЕ/л) назначением бромокриптина в дозе 2,5 мг/сут в течение 1 мес, что приводило к нормализации уровня пролактина в крови. Больные с уровнем пролактина более 1400 мМЕ/л нуждались в более продолжительной терапии бромокриптином (до 5 мг/сут в течение 1,5–2 мес).
В отделении психиатрической эндокринологии ФГУ МНИИП Росздрава на протяжении последних лет проводилось исследование эффективности коррекции СНГП у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством препаратами бромокриптин и каберголин (достинекс). Оба корректора продемонстрировали высокую эффективность (63–85%) в плане снижения уровня пролактина и купирования клинической симптоматики [1, 2, 5, 12].
Подводя итог по данным литературы об использовании корректирующих препаратов в отношении СНГП в психиатрической практике, необходимо учитывать их фармакологические свойства, эффективность в отношении подавления секреции пролактина (выраженность пролактин-ингибирующего действия), селективность – преобладание центрального действия (воздействие на D2-рецепторы лактотропных клеток), длительность действия, переносимость, удобство дозирования. Согласно данным критериям в настоящее время препаратом выбора для коррекции ГП является каберголин (достинекс) [17,18,20,27].
Каберголин (достинекс) был разработан в 1982 г., а официально зарегистрирован в 1985 г. В России препарат зарегистрирован с 1997 г. В 2010 г. отмечается 25-летний юбилей успешного применения Достинекса в мире и 13 лет присутствия препарата на российском рынке. В настоящее время согласно Приложению к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации №665 от 18.09.2006 г. «Об утверждении перечня лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи» с изменениями от 19.10.2007 г. каберголин внесен в группу средств, «применяемых по решению врачебной комиссии, утвержденному главным врачом лечебно-профилактического учреждения».

Фармакодинамические характеристики каберголина (достинекса)
Каберголин относится к дофаминергическим производным эрголина и характеризуется выраженным и длительным пролактинснижающим действием, обусловленным прямой стимуляцией D2-дофаминовых рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Кроме того, при приеме более высоких доз по сравнению с таковыми для снижения уровня пролактина в сыворотке каберголин обладает центральным дофаминергическим эффектом вследствие стимуляции D2-рецепторов.
Снижение концентрации пролактина в плазме крови отмечается в течение 3 ч после приема препарата и сохраняется на протяжении 7–28 сут у здоровых добровольцев и пациенток с ГП и до 14–21 сут – у женщин в послеродовом периоде.
Действие каберголина строго избирательное, он не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола. Пролактинснижающее действие препарата является дозозависимым как в отношении выраженности, так и длительности действия.
К другим фармакодинамическим воздействиям каберголина, не связанным с терапевтическим эффектом, относится снижение артериального давления. После однократного приема препарата максимальный гипотензивный эффект отмечается в течение первых 6 ч и является дозозависимым.

Фармакокинетика каберголина
Каберголин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, его максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–4 ч, связь с белками плазмы крови составляет 41–42%. Период полувыведения каберголина, оцениваемый по скорости выведения с мочой, составляет 63–68 ч у здоровых добровольцев и 79–115 ч – у пациенток с ГП. Вследствие длительного периода полувыведения состояние равновесной концентрации достигается через 4 нед. Через 10 сут после приема препарата в моче и кале обнаруживаются около 18 и 72% от принятой дозы соответственно, причем доля неизмененного препарата в моче составляет 2–3%. Основным продуктом метаболизма каберголина является 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в концентрации до 4–6% от принятой дозы. Содержание в моче трех дополнительных метаболитов не превышает 3% от принятой дозы. Продукты метаболизма обладают значительно меньшим эффектом в отношении подавления секреции пролактина, чем каберголин.

Показания к применению в психиатрии
Коррекция связанных с СНГП аменореи, олигоменореи, ановуляции, галактореи и других клинических проявлений.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к каберголину или другим компонентам препарата, а также к любым алкалоидам спорыньи.
Безопасность и эффективность препарата у детей моложе 16 лет не установлены, хотя имеется одно сообщение по применению каберголина у детей в психиатрической практике [15].
Как и другие производные спорыньи, каберголин (достинекс) следует назначать с осторожностью при следующих состояниях и/или заболеваниях:

• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, синдром Рейно;
• пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения;
• тяжелая печеночная недостаточность (рекомендуется применение более низких доз);
• тяжелые психотические или когнитивные нарушения (в том числе в анамнезе);
• симптомы нарушения функции сердца и дыхания вследствие фиброзных изменений или наличие таких состояний в анамнезе;
• при одновременном применении с препаратами, оказывающими гипотензивное действие (из-за риска развития ортостатической гипотензии).

Основные принципы подбора, изменения и отмены доз
При коррекции СНГП рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг в неделю в 1 прием (1 таблетка 0,5 мг) или в 2 приема во время еды (по 1/2 таблетки 0,5 мг, например, в понедельник и четверг). Повышение недельной дозы должно проводиться постепенно – на 0,5 мг с месячным интервалом до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза обычно составляет 1 мг в неделю, но может колебаться от 0,25 до 2 мг в неделю. Максимальная доза для пациенток с ГП не должна превышать 4,5 мг в неделю. В зависимости от переносимости недельную дозу можно принимать однократно или разделить на 2 приема и более. Разделять недельную дозу на несколько приемов рекомендуется при назначении препарата в дозе более 1 мг в неделю. У пациентов с повышенной чувствительностью к дофаминергическим препаратам вероятность развития побочных явлений можно уменьшить, начав терапию каберголином (достинексом) в более низкой дозе (например, по 0,25 мг 1 раз в неделю), с последующим постепенным ее увеличением до достижения терапевтической дозы. Для улучшения переносимости препарата при возникновении выраженных побочных явлений возможно временное снижение дозы с последующим постепенным ее увеличением (например, увеличение на 0,25 мг в неделю каждые 2 нед). Рекомендуется ежемесячный мониторинг уровня пролактина.

Побочные проявления
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение; редко – ортостатическая гипотензия (при длительном применении достинекс обычно оказывает гипотензивное действие); возможно бессимптомное снижение артериального давления (систолического – более чем на 20 мм рт. ст., диастолического – более чем на 10 мм рт. ст.).
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, депрессия, астения, парестезии, обморок.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, боль в животе, запор, гастрит, диспепсия.
К прочим побочным проявлениям относятся мастодиния, носовое кровотечение, «приливы» крови к коже лица, транзиторная гемианопсия, спазмы сосудов пальцев и судороги мышц нижних конечностей (как и другие производные спорыньи, достинекс может оказывать сосудосуживающее действие).
При длительной терапии с применением каберголина (достинекса) отклонение от нормы стандартных лабораторных показателей отмечалось редко; у женщин с аменореей наблюдалось снижение уровня гемоглобина в течение первых нескольких месяцев после восстановления менструации.
В ряде исследований зарегистрированы также следующие побочные явления, связанные с приемом каберголина: алопеция, повышение активности креатининфосфокиназы в крови, диспноэ, отеки, фиброз, нарушения функции печени, сыпь, респираторные нарушения, дыхательная недостаточность.

***
Таким образом, проведенный нами анализ данных литературы по использованию каберголина (достинекса) в качестве корректора СНГП, вызванного приемом антипсихотических препаратов у больных с психическими заболеваниями, показал высокую эффективность в отношении нормализации уровня пролактина. Использование  достинекса как корректора нейролептической ГП позволит минимизировать или полностью устранить проявления гипогонадизма, что наиболее важно для пубертатного периода развития, а также нормализовать менструальный цикл у женщин репродуктивного возраста. Использование каберголина для терапии и профилактики сексуальных нарушений, вызванных ГП, позволит повысить комплаентность и качество жизни пациентов с психическими заболеваниями, предотвращая возможность отказа от основной терапии нейролептиками.
Режим дозирования достинекса 1–2 раза в неделю является оптимальным и удобным, что позволяет снизить суточную загруженность фармакологическими препаратами. Хорошая переносимость, отсутствие обострения психического заболевания в период коррекции нейролептической ГП, более редко возникающие побочные эффекты по сравнению с препаратами предыдущего поколения создают прочную основу соблюдения стабильности режима терапии больных с психическими расстройствами.