Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2010
Мексидол в психиатрической практике №04 2010
Номера страниц в выпуске:18-21
В последние годы появляется все больше ноотропных лекарственных средств, обладающих широким спектром психофармакотерапевтической активности, включающим не только прямое активирующее действие на когнитивные функции (обучение, память, умственная деятельность и т.д.), но и анксиолитический, стимулирующий и другие эффекты. Препараты с такими свойствами в ряде работ обозначаются как «транквилоноотропы», или «ноотранквилизаторы». Другие исследователи относят их к группе нейропротекторов. Особый интерес вызывает возможность использования препаратов данной группы у пациентов с психическими расстройствами, обусловленными и/или коморбидными с соматическими заболеваниями (сердечно-сосудистыми, эндокринными, неврологическими и т.д.), у больных преклонного возраста, а также в рамках комбинированной терапии психотических расстройств различного генеза.
В последние годы появляется все больше ноотропных лекарственных средств, обладающих широким спектром психофармакотерапевтической активности, включающим не только прямое активирующее действие на когнитивные функции (обучение, память, умственная деятельность и т.д.), но и анксиолитический, стимулирующий и другие эффекты. Препараты с такими свойствами в ряде работ обозначаются как «транквилоноотропы», или «ноотранквилизаторы» [5, 15, 17, 62]. Другие исследователи относят их к группе нейропротекторов [52].
Особый интерес вызывает возможность использования препаратов данной группы у пациентов с психическими расстройствами, обусловленными и/или коморбидными с соматическими заболеваниями (сердечно-сосудистыми, эндокринными, неврологическими и т.д.), у больных преклонного возраста, а также в рамках комбинированной терапии психотических расстройств различного генеза.
Одним из препаратов, обладающих широким спектром терапевтического действия, является мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) – производное янтарной кислоты [56]. Мексидол относится к группе синтетических антиоксидантов [8]. Препарат был синтезирован в Институте химической физики им. Н.Н.Семенова РАН и фармакологически детально изучен в НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН.
После приема мексидола (400–500 мг) внутрь концентрация в крови достигает максимума в среднем через 0,45–0,58 ч, среднее время удержания (MRT) препарата в организме – 4,9–5,2 ч. Cmax составляет 3,5–4 мкг/мл. Препарат наиболее интенсивно выводится с мочой в течение первых 4 ч после приема в виде метаболитов и в незначительном количестве – в неизмененном виде. В среднем за 12 ч с мочой экскретируется 0,3% неизмененного препарата и 50% в виде глюкуроноконъюгата от введенной дозы. Период полувыведения достигает 2–5 ч. Показатели выведения с мочой неизмененного препарата и метаболитов имеют индивидуальную вариабельность [7, 13, 14].
Мексидол обладает оригинальным механизмом действия, принципиальным отличием которого является отсутствие специфического связывания с известными рецепторами. Действие мексидола направлено на процессы свободнорадикального окисления, участвующего в модифицирующем/повреждающем действии на клеточные структуры центральной нервной системы (ЦНС), в биомембранах и внутри клетки. Препарат оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов и рецепторные комплексы, в частности ГАМК
(g-аминомасляная кислота)-бензодиазепиновый, ацетилхолиновый, усиливая их способность к связыванию; повышает содержание в головном мозге дофамина; вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата [8, 9, 24, 35].
Механизм действия препарата определяет его способность стабилизировать биологические мембраны плазматических клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу в пределах определенных структур мозга.
Благодаря своему механизму действия мексидол обладает широким спектром фармакологических эффектов, реализуемых как минимум на двух уровнях – нейрональном и сосудистом. Он оказывает антиоксидантное, антигипоксантное, ноотропное, антистрессорное, анксиолитическое, нейропротекторное, противосудорожное, антиалкогольное, кардиопротекторное действия, а также улучшает и стабилизирует мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови; подавляет агрегацию тромбоцитов; активирует иммунную систему [8, 9, 12, 24, 62, 65].
В настоящее время мексидол широко применяют в разных областях медицины, например в неврологии при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения и связанных с ней заболеваниях [57, 59, 64], у больных с парциальной эпилепсией, паркинсонизмом, наследственными формами нервно-мышечных заболеваний, черепно-мозговыми травмами [1, 26, 41, 58].
Изложенное позволяет считать мексидол препаратом с полимодальными эффектами и предполагает возможность его успешного использования при различных психопатологических расстройствах.
Позитивное влияние мексидола при разных формах психической патологии установлено во многих исследованиях [2, 21, 48, 53, 54, 58, 60]. Мексидол демонстрирует высокий терапевтический эффект при лечении психических расстройств (невротических и неврозоподобных, соматовегетативных, астенических и тревожных) различного генеза, в том числе обусловленных острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения, черепно-мозговыми травмами, эпилепсией, алкоголизмом (в том числе при абстинентном синдроме), острыми интоксикациями и др. [11, 12].
Транквилизирующее действие мексидола связывают с модифицирующим действием на бензодиазепиновые и ГАМК-рецепторы, усиливающим их способность к связыванию [16, 24]. По спектру действия мексидол относят к «дневным транквилизаторам», эффективным как в условиях стационара, так и в амбулаторной практике, а также у лиц пожилого возраста [34].
Клинически анксиолитический эффект мексидола подтвержден у больных неврозами [50, 67]. По данным В.А.Яковлева (2004 г.), при тревожных расстройствах, развивающихся в рамках психогенных (невротических) реакций, а также при поражении головного мозга органического (травматического, интоксикационного и сосудистого) генеза мексидол, применяемый в качестве анксиолитического средства, наиболее эффективен при простых по структуре тревожных и тревожно-астенических состояниях. Анксиолитическое действие препарата, сочетающееся с активирующим компонентом и вегетостабилизирующим эффектом, способствует быстрой редукции эмоционального напряжения, тревоги, астенических и вегетативных расстройств, нарушений сна [67].
Результаты исследований Т.А.Ворониной (2005 г.) также свидетельствуют о том, что при невротических и неврозоподобных состояниях мексидол (200 мг внутримышечно или 100–200 мг внутривенно струйно 10–15 дней, затем 0,375–0,5 г перорально 2–6 нед) обладает отчетливо выраженным анксиолитическим и вегетостабилизирующим действиями. Так, у больных вегетососудистой дистонией – кардионевроз по С.В.Иванову (2002 г.) и В.Э.Медведеву и соавт. (2008 г.) – с явлениями пароксизмальных вегетативных кризов симпатоадреналового характера (панические атаки) улучшение состояния наступает уже через 5–14 дней после начала лечения: уменьшается интенсивность и частота цефалгий, снижается возбудимость, улучшается сон. Панические приступы полностью купируются и не рецидивируют в течение последующих 2–3 мес у 13% больных [11, 67].
В публикации И.А.Волчегорского и соавт. (2008 г.) представлены данные об анксиолитическом эффекте мексидола, зарегистрированном у больных сахарным диабетом с коморбидной субклинически выраженной тревогой (8–10 баллов по шкале HAMD). Уменьшение проявлений тревоги подтверждается снижением значения шкалы HAMD до 0–2 баллов [6].
В сравнительных исследованиях установлено, что при парентеральном введении мексидол имеет сходный по выраженности эффект с диазепамом и алпразоламом [10, 29, 37, 51, 65], однако в отличие от них после применения мексидола не нарушается адекватность реагирования на провоцирующие тест-стимулы по шкале Броди–Наута и не наблюдается побочных эффектов в виде седации и миорелаксации [11, 12].
Наиболее полно активирующий эффект мексидола проявился у больных с астеническими и астеновегетативными нарушениями соматогенной природы (соматогенная астения, эмоционально-лабильное расстройство органического генеза по МКБ-10) [11].
В исследовании В.Г.Косенко и соавт. (2006 г.) у 65 женщин в возрасте 18–65 лет с симптомами соматогенной астении лечение мексидолом (200–375 мг/сут) осуществляли на фоне базисной терапии соматического заболевания. Контрольная группа состояла из 20 пациентов со сходной тяжестью заболевания тех же нозологических групп, получавших терапию без мексидола. Вошедшие в исследование больные жаловались прежде всего на усталость, снижение качества бодрствования, пониженную самооценку, потерю уверенности в себе, трудности в принятии решений, чувство безнадежности, а также снижение концентрации внимания, рассеянность, понижение активности и продуктивности. В клинической картине важное место занимали вегетативные и диссомнические расстройства (в виде ранней и средней инсомнии). На фоне основных жалоб имели место симптомы ипохондрических, обсессивно-фобических, тревожных и соматоформных расстройств. К концу лечения (на 56-й день) по шкале СGI «выраженное улучшение» зафиксировано у 26 (40,0%) больных, «существенное улучшение» – у 22 (33,8%), «незначительное» – у 13 (20,0%). В контрольной группе эти показатели составили 2 (10,0%), 4 (20,0%), 6 (30,0%) соответственно. У большинства пациентов улучшение психического состояния происходило уже на 1-й неделе терапии. Отмечено исчезновение астении, тревоги, повышение активности, инициативности и контактности, улучшались концентрация внимания, когнитивные способности [32].
В другом исследовании у пациентов с органическим эмоционально-лабильным расстройством при лечении мексидолом наблюдали статистически значимое уменьшение выраженности реактивной лабильности аффекта, тревоги и утомляемости, «шума» в голове, нарушений сна [55].
В отличие от большинства ноотропных препаратов, характеризующихся способностью вызывать расстройства сна, мексидол, напротив, способен восстанавливать нарушенный циркадный периодизм цикла «сон–бодрствование», особенно гипоксического происхождения. Препарат (100–200 мг внутримышечно 15–20 дней, затем 0,125 г 3 раза в сутки перорально 4–6 нед) успешно устраняет бессонницу почти у трети больных с церебральной ишемией, восстанавливает привычные для пациента длительность и глубину сна, подавляя пост- и интрасомнические явления [3, 4, 10, 11, 43, 61, 67, 68, 80, 84–87].
Способность мексидола оказывать воздействие на общую и специфическую иммунологическую реактивность организма и нормализовать гомеостаз используется для преодоления интолерантности к психофармакотерапии при лечении больных эндогенными психозами [32, 42] и коррекции проявлений нейролептического синдрома как у детей, так и у больных пожилого возраста [32, 54].
По данным В.Г.Косенко и соавт. (2006 г.), противопаркинсонический эффект мексидола при нейролептическом синдроме проявляется уже со 2–3-го дня терапии и заключается в уменьшении выраженности гиперкинезов, их полной редукции к 7–14-му дню лечения, а также в нивелировании слабости, вялости, скованности, гипокинезии и гипомимии, явлений ортостатизма, головокружений, колебаний артериального давления (АД). При этом противопаркинсонический эффект препарата сохраняется в течение 3–5 дней после его отмены.
В статье Н.Н.Кузенковой (2005 г.) приводятся данные о том, что мексидол обладает выраженным положительным эффектом при лечении хронического нейролептического синдрома с явлениями поздней дискинезии и подострым нейролептическим синдромом у детей и подростков. У этой категории больных действие мексидола также начинает проявляться уже со 2–3-го дня терапии и заключается в уменьшении выраженности орально-лингвального гиперкинеза, последующем уменьшении тремора конечностей, гипокинезии, улучшении походки больных, которая переставала быть шаркающей, семенящей, становилась более свободной. Автор также отмечает тенденцию к нормализации мексидолом АД при лекарственной гипотонии, причем на нормальное АД препарат действия не оказывает.
Аналогичным образом мексидол (300–400 мг/сут внутривенно 7–14 дней) вызывает уменьшение выраженности гиперкинезов, тремора, мышечной ригидности и при острой интоксикации антипсихотиками [7, 36, 37, 46, 51, 54, 67].
Мексидол обладает выраженным антиалкогольным действием. Он устраняет неврологические и нейротоксические проявления острой алкогольной интоксикации, вызванной однократным введением высоких доз этанола, а также восстанавливает нарушения поведения, вегетативного и аффективного статуса, ухудшение когнитивных функций, процессов обучения и памяти, вызванные длительным (5 мес) приемом алкоголя и его отменой [20].
Высокая эффективность мексидола (100–400 мг/сут внутримышечно 5–7 дней на фоне стандартных дезинтоксикационных средств) для купирования различных психопатологических (соматоформный, тревожно-фобический, аффективный) симптомокомплексов доказана у пациентов с алкогольным абстинентным синдромом. Эффект препарата наблюдается уже через 1–1,5 ч после введения, а стойкое улучшение состояния наступает через 2–3 дня. Больные сообщают о нормализации процессов мышления, концентрации внимания, осмысления при чтении литературы, редуцировании головных болей, уменьшении чувства тревоги, безотчетного страха, внутреннего напряжения, кошмарных сновидений [7, 37, 51, 65, 67]. Сравнимый и даже иногда превосходящий антидепрессанты тимоаналептический эффект отмечается при применении мексидола для купирования аффективных расстройств, развивающихся на фоне алкогольного абстинентного синдрома [20, 28, 66]. Наряду с этим под влиянием мексидола значительно подавлялась алкогольная мотивация [11].
С терапевтических позиций все большую актуальность представляет коррекция негрубых интеллектуально-мнестических нарушений, обозначаемых как «мягкое» когнитивное снижение [18, 19, 22, 40, 69, 70, 82, 83], «умеренное когнитивное расстройство» – УКР [38–40, 69], под которыми понимается ухудшение когнитивных функций, обусловленное патологическими или возрастными изменениями мозга и существенно не влияющее на бытовую, профессиональную и социальную деятельность [18, 19, 38, 39, 69, 71, 76, 77, 83]. Распространенность УКР в населении достигает 25–55% у лиц старше 60 лет, причем его частота повышается с увеличением возраста [27, 31, 73, 75, 79, 81]. Примерно в 30% случаев умеренные когнитивные нарушения обусловлены сосудистым поражением головного мозга [22, 40, 69, 74]. УКР без проведения адекватной терапии в 15% случаев трансформируются в деменции [22, 38, 70, 72, 77, 78, 81, 82].
По мнению И.Н.Смирновой и соавт. (2006 г.), мексидол (100–200 мг/сут внутримышечно 10–15 дней, далее перорально по 0,375 г/сут 4–6 нед) является эффективным препаратом для ревитализации лиц пожилого возраста, страдающих УКР. Препарат оказывает положительное действие на гипомнезию, повышенную отвлекаемость и трудности сосредоточения внимания, улучшает способность к концентрации внимания и счету, улучшает кратковременную память на текущие и долговременную память на прошлые события [56].
В исследовании Е.С.Телешовой и соавт. (2009 г.) у больных с УКР на фоне органического поражения ЦНС травматического или сосудистого генеза терапия мексидолом в течение 2–3 нед приводила к достоверному улучшению концентрации внимания (объем и устойчивость) и счета, показателей кратковременной памяти, простой зрительно-моторной реакции и интегрального показателя успешности операторской деятельности, снижению процента ошибок в реакции выбора. В среднем «выраженное улучшение» при терапии УКР мексидолом фиксируется в 17% наблюдений, «умеренное» – в 43%, «незначительное» – в 30% [32]. При этом изменения когнитивных функций соответствуют данным электро- (ЭЭГ) и реоэнцефалографического исследований. Отчетливая положительная динамика на ЭЭГ выражается в уменьшении медленноволновой и пароксизмальной активности, количества патологических δ- и ι-форм, увеличении индекса a-ритма, восстановлении его пространственного распределения, адекватности реакций на функциональные нагрузки. Индекс основных ритмов на ЭЭГ повышается с 35% до лечения до 65% после его окончания [32].
Особого внимания заслуживает выраженный эффект мексидола, отмечаемый при лечении психопатологических расстройств, развивающихся на фоне заболеваний, протекающих с нейродегенерацией (острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, болезни Альцгеймера и Паркинсона, травмы головного мозга и др.) [12]. Наряду с нарушениями памяти, концентрации внимания, процессов усвоения инструкций данные расстройства сопровождаются проявлениями тревожных, депрессивных [11] и неврозоподобных (в том числе псевдоневрастенических) [25, 44, 47, 49, 62] симптомокомплексов. В психиатрии такие расстройства обычно рассматриваются в рамках психоорганического синдрома, в неврологии – как различные варианты энцефалопатий.
По данным литературы, у больных с посттравматическим поражением ЦНС преобладают симптомы церебрастении с легкими дисмнестическими нарушениями (трудностями запоминания и воспроизведения информации), метеопатией, цефалгиями, плохой переносимостью духоты, жары, езды в транспорте, а также выраженные соматовегетативные нарушения и тревога с ипохондрическими фобиями. Нарушения ночного сна в основном представлены затруднением засыпания и поверхностным сном с частыми пробуждениями [25, 62].
Клиническая картина психопатологических расстройств у больных с органическим заболеванием головного мозга сосудистого генеза отличается большей выраженностью церебрастении с повышенной утомляемостью, снижением жизненного тонуса (быстро наступающее чувство слабости после незначительных нагрузок, не проходящее даже после отдыха), дневной сонливостью, апатичностью, повышенной раздражительностью, тревожностью и тревожными опасениями, легко возникающими эмоциональными реакциями в виде повышенной обидчивости, гипертрофированной ранимости, сенситивности, плаксивости по незначительному поводу, неверия в свои силы. У большинства больных отмечаются соматовегетативные расстройства (головная боль, подъем АД, головокружение, гипергидроз). Ночной сон пациентов характеризуется трудностями засыпания, нарушениями глубины, а также частыми и ранним пробуждениями. Еще одной особенностью этой категории больных является наличие выраженных интеллектуально-мнестических расстройств (нарушения кратковременной и долговременной памяти, усвоения и фиксации текущей информации; вязкость, обстоятельность мышления; обеднение словарного запаса; ухудшение способности к обобщению, абстрагированию; сложности в подборе слов, построении речи, в математических подсчетах), нередко сочетающихся с проявлениями очаговой корковой патологии (афазия, акалькулия и др.) [23, 62].
В клинических исследованиях терапевтическое действие мексидола (500 мг/сут 35–42 дня) проявляется быстрым ослаблением тревоги (подтвержденным снижением показателей шкалы Гамильтона и методикой Спилбергера–Ханина), раздражительности, аффективной лабильности, апатии, астенических нарушений, расстройств ночного сна и дневной сонливости, а к 28-му дню – уменьшением нарушений внимания и памяти. При терапии мексидолом выявлено целостное, гармоничное действие препарата на неврозоподобные и психоорганические расстройства. Динамика психопатологической симптоматики и особенности действия препарата принципиально не различаются у больных молодого возраста с посткоммоционным синдромом и пожилого возраста с сосудистой патологией головного мозга [1, 56, 62].
В восстановительном периоде ишемического инсульта применение мексидола (200 мг/сут внутривенно капельно 7 дней, затем по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 15 дней) уже к концу 1-й недели терапии способствует нивелированию не только обусловленных недостаточностью кровообращения неврологических симптомов (шаткость при ходьбе, головокружение, головная боль, снижение памяти), но и расстройств вегетативной нервной системы (уменьшение тахикардии, гипергидроза, зависимости от метеорологических условий и т.д.), а также утомляемости, слабости, раздражительности, тревожности, танатофобии, подавленности (по результатам геронтологической шкалы депрессивности Гамильтона), слезливости, инсомнии [34].
Важно отметить, что наряду с широким спектром купируемых расстройств мексидол характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью.
В ряде сравнительных исследований установлено, что в противоположность некоторым ноотропным препаратам при использовании мексидола не наблюдается чрезмерного активирующего действия, нарушений сна и повышения судорожной готовности [12]. В сравнении с анксиолитиками бензодиазепинового ряда (седуксен, элениум, оксазепам, лоразепам, феназепам и др.) мексидол не оказывает седативного и амнезирующего эффектов и не обладает миорелаксирующим действием даже в дозах, превышающих среднюю терапевтическую в 4–5,5 раза, не вызывает таких нежелательных явлений, как нарушение координации движений, снижение мышечного тонуса и мышечной силы [1, 12].
Побочные эффекты мексидола возникают редко, носят кратковременный, транзиторный, слабовыраженный характер и реализуются главным образом явлениями диспепсии (тошнота, горечь и/или сухость во рту), сонливостью, аллергическими реакциями [12, 32, 62].
Мексидол не изменяет частоту сердечных сокращений, показателей АД, электрокардиограммы, гемодинамики и ритма дыхания, состава крови [32].
После прекращения длительного введения мексидола не наблюдается синдрома отмены [12].
Мексидол практически без ограничений возможно сочетать с соматотропными препаратами [62]. В натуралистических исследованиях, выполненных на выборках пациентов, страдающих различными соматическими заболеваниями (гипертоническая болезнь, церебральный атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, хронический бронхит, бронхиальная астма, ревматоидный артрит, язвенная болезнь, хронический холецистит и др.), не отмечено влияния мексидола на действие лекарственных средств других классов и групп [1, 32, 62].
В то же время мексидол потенцирует эффекты анксиолитических, антипсихотических, антидепрессивных, нормотимических и снотворных препаратов, что позволяет снизить их дозы и уменьшить нежелательные явления. В частности, при комбинации феназепама и мексидола в низких терапевтических дозах достигается такой же по выраженности анксиолитический эффект, как и при увеличении дозы феназепама в 10 раз [12]. Потенцирующее действие мексидола выявлено при его комбинации с фенитоином, фенобарбиталом и карбамазепином. При этом показано, что комбинация мексидола с карбамазепином позволяет уменьшить дозу нормотимика в 2 раза без снижения его терапевтических свойств [32]. Важно учитывать, что, усиливая основные лечебные эффекты препаратов, мексидол уменьшает выраженность их побочного действия [12, 32].
Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что мексидол может быть отнесен к группе препаратов с широким спектром психотропной активности, включающим анксиолитическое, активирующее и ноотропное действия [63].
Представленные в литературе данные позволяют также сделать заключение о том, что применение мексидола в психиатрической практике повышает эффективность лечения психопатологических расстройств, что способствует сокращению сроков стационарного лечения, снижению затрат на терапию и повышает комплаентность пациентов на амбулаторном этапе лечения [32].
Выявленное положительное влияние мексидола на неврозоподобные, тревожные, астенические расстройства, нарушения внимания, памяти и познавательной деятельности различного генеза в сочетании с хорошей переносимостью препарата позволяют включать его в состав комбинированной терапии психической патологии в условиях не только специализированного, но и общемедицинского стационара, а также в амбулаторной практике [62, 63].
Особый интерес вызывает возможность использования препаратов данной группы у пациентов с психическими расстройствами, обусловленными и/или коморбидными с соматическими заболеваниями (сердечно-сосудистыми, эндокринными, неврологическими и т.д.), у больных преклонного возраста, а также в рамках комбинированной терапии психотических расстройств различного генеза.
Одним из препаратов, обладающих широким спектром терапевтического действия, является мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) – производное янтарной кислоты [56]. Мексидол относится к группе синтетических антиоксидантов [8]. Препарат был синтезирован в Институте химической физики им. Н.Н.Семенова РАН и фармакологически детально изучен в НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН.
После приема мексидола (400–500 мг) внутрь концентрация в крови достигает максимума в среднем через 0,45–0,58 ч, среднее время удержания (MRT) препарата в организме – 4,9–5,2 ч. Cmax составляет 3,5–4 мкг/мл. Препарат наиболее интенсивно выводится с мочой в течение первых 4 ч после приема в виде метаболитов и в незначительном количестве – в неизмененном виде. В среднем за 12 ч с мочой экскретируется 0,3% неизмененного препарата и 50% в виде глюкуроноконъюгата от введенной дозы. Период полувыведения достигает 2–5 ч. Показатели выведения с мочой неизмененного препарата и метаболитов имеют индивидуальную вариабельность [7, 13, 14].
Мексидол обладает оригинальным механизмом действия, принципиальным отличием которого является отсутствие специфического связывания с известными рецепторами. Действие мексидола направлено на процессы свободнорадикального окисления, участвующего в модифицирующем/повреждающем действии на клеточные структуры центральной нервной системы (ЦНС), в биомембранах и внутри клетки. Препарат оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов и рецепторные комплексы, в частности ГАМК
(g-аминомасляная кислота)-бензодиазепиновый, ацетилхолиновый, усиливая их способность к связыванию; повышает содержание в головном мозге дофамина; вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата [8, 9, 24, 35].
Механизм действия препарата определяет его способность стабилизировать биологические мембраны плазматических клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу в пределах определенных структур мозга.
Благодаря своему механизму действия мексидол обладает широким спектром фармакологических эффектов, реализуемых как минимум на двух уровнях – нейрональном и сосудистом. Он оказывает антиоксидантное, антигипоксантное, ноотропное, антистрессорное, анксиолитическое, нейропротекторное, противосудорожное, антиалкогольное, кардиопротекторное действия, а также улучшает и стабилизирует мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови; подавляет агрегацию тромбоцитов; активирует иммунную систему [8, 9, 12, 24, 62, 65].
В настоящее время мексидол широко применяют в разных областях медицины, например в неврологии при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения и связанных с ней заболеваниях [57, 59, 64], у больных с парциальной эпилепсией, паркинсонизмом, наследственными формами нервно-мышечных заболеваний, черепно-мозговыми травмами [1, 26, 41, 58].
Изложенное позволяет считать мексидол препаратом с полимодальными эффектами и предполагает возможность его успешного использования при различных психопатологических расстройствах.
Позитивное влияние мексидола при разных формах психической патологии установлено во многих исследованиях [2, 21, 48, 53, 54, 58, 60]. Мексидол демонстрирует высокий терапевтический эффект при лечении психических расстройств (невротических и неврозоподобных, соматовегетативных, астенических и тревожных) различного генеза, в том числе обусловленных острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения, черепно-мозговыми травмами, эпилепсией, алкоголизмом (в том числе при абстинентном синдроме), острыми интоксикациями и др. [11, 12].
Транквилизирующее действие мексидола связывают с модифицирующим действием на бензодиазепиновые и ГАМК-рецепторы, усиливающим их способность к связыванию [16, 24]. По спектру действия мексидол относят к «дневным транквилизаторам», эффективным как в условиях стационара, так и в амбулаторной практике, а также у лиц пожилого возраста [34].
Клинически анксиолитический эффект мексидола подтвержден у больных неврозами [50, 67]. По данным В.А.Яковлева (2004 г.), при тревожных расстройствах, развивающихся в рамках психогенных (невротических) реакций, а также при поражении головного мозга органического (травматического, интоксикационного и сосудистого) генеза мексидол, применяемый в качестве анксиолитического средства, наиболее эффективен при простых по структуре тревожных и тревожно-астенических состояниях. Анксиолитическое действие препарата, сочетающееся с активирующим компонентом и вегетостабилизирующим эффектом, способствует быстрой редукции эмоционального напряжения, тревоги, астенических и вегетативных расстройств, нарушений сна [67].
Результаты исследований Т.А.Ворониной (2005 г.) также свидетельствуют о том, что при невротических и неврозоподобных состояниях мексидол (200 мг внутримышечно или 100–200 мг внутривенно струйно 10–15 дней, затем 0,375–0,5 г перорально 2–6 нед) обладает отчетливо выраженным анксиолитическим и вегетостабилизирующим действиями. Так, у больных вегетососудистой дистонией – кардионевроз по С.В.Иванову (2002 г.) и В.Э.Медведеву и соавт. (2008 г.) – с явлениями пароксизмальных вегетативных кризов симпатоадреналового характера (панические атаки) улучшение состояния наступает уже через 5–14 дней после начала лечения: уменьшается интенсивность и частота цефалгий, снижается возбудимость, улучшается сон. Панические приступы полностью купируются и не рецидивируют в течение последующих 2–3 мес у 13% больных [11, 67].
В публикации И.А.Волчегорского и соавт. (2008 г.) представлены данные об анксиолитическом эффекте мексидола, зарегистрированном у больных сахарным диабетом с коморбидной субклинически выраженной тревогой (8–10 баллов по шкале HAMD). Уменьшение проявлений тревоги подтверждается снижением значения шкалы HAMD до 0–2 баллов [6].
В сравнительных исследованиях установлено, что при парентеральном введении мексидол имеет сходный по выраженности эффект с диазепамом и алпразоламом [10, 29, 37, 51, 65], однако в отличие от них после применения мексидола не нарушается адекватность реагирования на провоцирующие тест-стимулы по шкале Броди–Наута и не наблюдается побочных эффектов в виде седации и миорелаксации [11, 12].
Наиболее полно активирующий эффект мексидола проявился у больных с астеническими и астеновегетативными нарушениями соматогенной природы (соматогенная астения, эмоционально-лабильное расстройство органического генеза по МКБ-10) [11].
В исследовании В.Г.Косенко и соавт. (2006 г.) у 65 женщин в возрасте 18–65 лет с симптомами соматогенной астении лечение мексидолом (200–375 мг/сут) осуществляли на фоне базисной терапии соматического заболевания. Контрольная группа состояла из 20 пациентов со сходной тяжестью заболевания тех же нозологических групп, получавших терапию без мексидола. Вошедшие в исследование больные жаловались прежде всего на усталость, снижение качества бодрствования, пониженную самооценку, потерю уверенности в себе, трудности в принятии решений, чувство безнадежности, а также снижение концентрации внимания, рассеянность, понижение активности и продуктивности. В клинической картине важное место занимали вегетативные и диссомнические расстройства (в виде ранней и средней инсомнии). На фоне основных жалоб имели место симптомы ипохондрических, обсессивно-фобических, тревожных и соматоформных расстройств. К концу лечения (на 56-й день) по шкале СGI «выраженное улучшение» зафиксировано у 26 (40,0%) больных, «существенное улучшение» – у 22 (33,8%), «незначительное» – у 13 (20,0%). В контрольной группе эти показатели составили 2 (10,0%), 4 (20,0%), 6 (30,0%) соответственно. У большинства пациентов улучшение психического состояния происходило уже на 1-й неделе терапии. Отмечено исчезновение астении, тревоги, повышение активности, инициативности и контактности, улучшались концентрация внимания, когнитивные способности [32].
В другом исследовании у пациентов с органическим эмоционально-лабильным расстройством при лечении мексидолом наблюдали статистически значимое уменьшение выраженности реактивной лабильности аффекта, тревоги и утомляемости, «шума» в голове, нарушений сна [55].
В отличие от большинства ноотропных препаратов, характеризующихся способностью вызывать расстройства сна, мексидол, напротив, способен восстанавливать нарушенный циркадный периодизм цикла «сон–бодрствование», особенно гипоксического происхождения. Препарат (100–200 мг внутримышечно 15–20 дней, затем 0,125 г 3 раза в сутки перорально 4–6 нед) успешно устраняет бессонницу почти у трети больных с церебральной ишемией, восстанавливает привычные для пациента длительность и глубину сна, подавляя пост- и интрасомнические явления [3, 4, 10, 11, 43, 61, 67, 68, 80, 84–87].
Способность мексидола оказывать воздействие на общую и специфическую иммунологическую реактивность организма и нормализовать гомеостаз используется для преодоления интолерантности к психофармакотерапии при лечении больных эндогенными психозами [32, 42] и коррекции проявлений нейролептического синдрома как у детей, так и у больных пожилого возраста [32, 54].
По данным В.Г.Косенко и соавт. (2006 г.), противопаркинсонический эффект мексидола при нейролептическом синдроме проявляется уже со 2–3-го дня терапии и заключается в уменьшении выраженности гиперкинезов, их полной редукции к 7–14-му дню лечения, а также в нивелировании слабости, вялости, скованности, гипокинезии и гипомимии, явлений ортостатизма, головокружений, колебаний артериального давления (АД). При этом противопаркинсонический эффект препарата сохраняется в течение 3–5 дней после его отмены.
В статье Н.Н.Кузенковой (2005 г.) приводятся данные о том, что мексидол обладает выраженным положительным эффектом при лечении хронического нейролептического синдрома с явлениями поздней дискинезии и подострым нейролептическим синдромом у детей и подростков. У этой категории больных действие мексидола также начинает проявляться уже со 2–3-го дня терапии и заключается в уменьшении выраженности орально-лингвального гиперкинеза, последующем уменьшении тремора конечностей, гипокинезии, улучшении походки больных, которая переставала быть шаркающей, семенящей, становилась более свободной. Автор также отмечает тенденцию к нормализации мексидолом АД при лекарственной гипотонии, причем на нормальное АД препарат действия не оказывает.
Аналогичным образом мексидол (300–400 мг/сут внутривенно 7–14 дней) вызывает уменьшение выраженности гиперкинезов, тремора, мышечной ригидности и при острой интоксикации антипсихотиками [7, 36, 37, 46, 51, 54, 67].
Мексидол обладает выраженным антиалкогольным действием. Он устраняет неврологические и нейротоксические проявления острой алкогольной интоксикации, вызванной однократным введением высоких доз этанола, а также восстанавливает нарушения поведения, вегетативного и аффективного статуса, ухудшение когнитивных функций, процессов обучения и памяти, вызванные длительным (5 мес) приемом алкоголя и его отменой [20].
Высокая эффективность мексидола (100–400 мг/сут внутримышечно 5–7 дней на фоне стандартных дезинтоксикационных средств) для купирования различных психопатологических (соматоформный, тревожно-фобический, аффективный) симптомокомплексов доказана у пациентов с алкогольным абстинентным синдромом. Эффект препарата наблюдается уже через 1–1,5 ч после введения, а стойкое улучшение состояния наступает через 2–3 дня. Больные сообщают о нормализации процессов мышления, концентрации внимания, осмысления при чтении литературы, редуцировании головных болей, уменьшении чувства тревоги, безотчетного страха, внутреннего напряжения, кошмарных сновидений [7, 37, 51, 65, 67]. Сравнимый и даже иногда превосходящий антидепрессанты тимоаналептический эффект отмечается при применении мексидола для купирования аффективных расстройств, развивающихся на фоне алкогольного абстинентного синдрома [20, 28, 66]. Наряду с этим под влиянием мексидола значительно подавлялась алкогольная мотивация [11].
С терапевтических позиций все большую актуальность представляет коррекция негрубых интеллектуально-мнестических нарушений, обозначаемых как «мягкое» когнитивное снижение [18, 19, 22, 40, 69, 70, 82, 83], «умеренное когнитивное расстройство» – УКР [38–40, 69], под которыми понимается ухудшение когнитивных функций, обусловленное патологическими или возрастными изменениями мозга и существенно не влияющее на бытовую, профессиональную и социальную деятельность [18, 19, 38, 39, 69, 71, 76, 77, 83]. Распространенность УКР в населении достигает 25–55% у лиц старше 60 лет, причем его частота повышается с увеличением возраста [27, 31, 73, 75, 79, 81]. Примерно в 30% случаев умеренные когнитивные нарушения обусловлены сосудистым поражением головного мозга [22, 40, 69, 74]. УКР без проведения адекватной терапии в 15% случаев трансформируются в деменции [22, 38, 70, 72, 77, 78, 81, 82].
По мнению И.Н.Смирновой и соавт. (2006 г.), мексидол (100–200 мг/сут внутримышечно 10–15 дней, далее перорально по 0,375 г/сут 4–6 нед) является эффективным препаратом для ревитализации лиц пожилого возраста, страдающих УКР. Препарат оказывает положительное действие на гипомнезию, повышенную отвлекаемость и трудности сосредоточения внимания, улучшает способность к концентрации внимания и счету, улучшает кратковременную память на текущие и долговременную память на прошлые события [56].
В исследовании Е.С.Телешовой и соавт. (2009 г.) у больных с УКР на фоне органического поражения ЦНС травматического или сосудистого генеза терапия мексидолом в течение 2–3 нед приводила к достоверному улучшению концентрации внимания (объем и устойчивость) и счета, показателей кратковременной памяти, простой зрительно-моторной реакции и интегрального показателя успешности операторской деятельности, снижению процента ошибок в реакции выбора. В среднем «выраженное улучшение» при терапии УКР мексидолом фиксируется в 17% наблюдений, «умеренное» – в 43%, «незначительное» – в 30% [32]. При этом изменения когнитивных функций соответствуют данным электро- (ЭЭГ) и реоэнцефалографического исследований. Отчетливая положительная динамика на ЭЭГ выражается в уменьшении медленноволновой и пароксизмальной активности, количества патологических δ- и ι-форм, увеличении индекса a-ритма, восстановлении его пространственного распределения, адекватности реакций на функциональные нагрузки. Индекс основных ритмов на ЭЭГ повышается с 35% до лечения до 65% после его окончания [32].
Особого внимания заслуживает выраженный эффект мексидола, отмечаемый при лечении психопатологических расстройств, развивающихся на фоне заболеваний, протекающих с нейродегенерацией (острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, болезни Альцгеймера и Паркинсона, травмы головного мозга и др.) [12]. Наряду с нарушениями памяти, концентрации внимания, процессов усвоения инструкций данные расстройства сопровождаются проявлениями тревожных, депрессивных [11] и неврозоподобных (в том числе псевдоневрастенических) [25, 44, 47, 49, 62] симптомокомплексов. В психиатрии такие расстройства обычно рассматриваются в рамках психоорганического синдрома, в неврологии – как различные варианты энцефалопатий.
По данным литературы, у больных с посттравматическим поражением ЦНС преобладают симптомы церебрастении с легкими дисмнестическими нарушениями (трудностями запоминания и воспроизведения информации), метеопатией, цефалгиями, плохой переносимостью духоты, жары, езды в транспорте, а также выраженные соматовегетативные нарушения и тревога с ипохондрическими фобиями. Нарушения ночного сна в основном представлены затруднением засыпания и поверхностным сном с частыми пробуждениями [25, 62].
Клиническая картина психопатологических расстройств у больных с органическим заболеванием головного мозга сосудистого генеза отличается большей выраженностью церебрастении с повышенной утомляемостью, снижением жизненного тонуса (быстро наступающее чувство слабости после незначительных нагрузок, не проходящее даже после отдыха), дневной сонливостью, апатичностью, повышенной раздражительностью, тревожностью и тревожными опасениями, легко возникающими эмоциональными реакциями в виде повышенной обидчивости, гипертрофированной ранимости, сенситивности, плаксивости по незначительному поводу, неверия в свои силы. У большинства больных отмечаются соматовегетативные расстройства (головная боль, подъем АД, головокружение, гипергидроз). Ночной сон пациентов характеризуется трудностями засыпания, нарушениями глубины, а также частыми и ранним пробуждениями. Еще одной особенностью этой категории больных является наличие выраженных интеллектуально-мнестических расстройств (нарушения кратковременной и долговременной памяти, усвоения и фиксации текущей информации; вязкость, обстоятельность мышления; обеднение словарного запаса; ухудшение способности к обобщению, абстрагированию; сложности в подборе слов, построении речи, в математических подсчетах), нередко сочетающихся с проявлениями очаговой корковой патологии (афазия, акалькулия и др.) [23, 62].
В клинических исследованиях терапевтическое действие мексидола (500 мг/сут 35–42 дня) проявляется быстрым ослаблением тревоги (подтвержденным снижением показателей шкалы Гамильтона и методикой Спилбергера–Ханина), раздражительности, аффективной лабильности, апатии, астенических нарушений, расстройств ночного сна и дневной сонливости, а к 28-му дню – уменьшением нарушений внимания и памяти. При терапии мексидолом выявлено целостное, гармоничное действие препарата на неврозоподобные и психоорганические расстройства. Динамика психопатологической симптоматики и особенности действия препарата принципиально не различаются у больных молодого возраста с посткоммоционным синдромом и пожилого возраста с сосудистой патологией головного мозга [1, 56, 62].
В восстановительном периоде ишемического инсульта применение мексидола (200 мг/сут внутривенно капельно 7 дней, затем по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 15 дней) уже к концу 1-й недели терапии способствует нивелированию не только обусловленных недостаточностью кровообращения неврологических симптомов (шаткость при ходьбе, головокружение, головная боль, снижение памяти), но и расстройств вегетативной нервной системы (уменьшение тахикардии, гипергидроза, зависимости от метеорологических условий и т.д.), а также утомляемости, слабости, раздражительности, тревожности, танатофобии, подавленности (по результатам геронтологической шкалы депрессивности Гамильтона), слезливости, инсомнии [34].
Важно отметить, что наряду с широким спектром купируемых расстройств мексидол характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью.
В ряде сравнительных исследований установлено, что в противоположность некоторым ноотропным препаратам при использовании мексидола не наблюдается чрезмерного активирующего действия, нарушений сна и повышения судорожной готовности [12]. В сравнении с анксиолитиками бензодиазепинового ряда (седуксен, элениум, оксазепам, лоразепам, феназепам и др.) мексидол не оказывает седативного и амнезирующего эффектов и не обладает миорелаксирующим действием даже в дозах, превышающих среднюю терапевтическую в 4–5,5 раза, не вызывает таких нежелательных явлений, как нарушение координации движений, снижение мышечного тонуса и мышечной силы [1, 12].
Побочные эффекты мексидола возникают редко, носят кратковременный, транзиторный, слабовыраженный характер и реализуются главным образом явлениями диспепсии (тошнота, горечь и/или сухость во рту), сонливостью, аллергическими реакциями [12, 32, 62].
Мексидол не изменяет частоту сердечных сокращений, показателей АД, электрокардиограммы, гемодинамики и ритма дыхания, состава крови [32].
После прекращения длительного введения мексидола не наблюдается синдрома отмены [12].
Мексидол практически без ограничений возможно сочетать с соматотропными препаратами [62]. В натуралистических исследованиях, выполненных на выборках пациентов, страдающих различными соматическими заболеваниями (гипертоническая болезнь, церебральный атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, хронический бронхит, бронхиальная астма, ревматоидный артрит, язвенная болезнь, хронический холецистит и др.), не отмечено влияния мексидола на действие лекарственных средств других классов и групп [1, 32, 62].
В то же время мексидол потенцирует эффекты анксиолитических, антипсихотических, антидепрессивных, нормотимических и снотворных препаратов, что позволяет снизить их дозы и уменьшить нежелательные явления. В частности, при комбинации феназепама и мексидола в низких терапевтических дозах достигается такой же по выраженности анксиолитический эффект, как и при увеличении дозы феназепама в 10 раз [12]. Потенцирующее действие мексидола выявлено при его комбинации с фенитоином, фенобарбиталом и карбамазепином. При этом показано, что комбинация мексидола с карбамазепином позволяет уменьшить дозу нормотимика в 2 раза без снижения его терапевтических свойств [32]. Важно учитывать, что, усиливая основные лечебные эффекты препаратов, мексидол уменьшает выраженность их побочного действия [12, 32].
Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что мексидол может быть отнесен к группе препаратов с широким спектром психотропной активности, включающим анксиолитическое, активирующее и ноотропное действия [63].
Представленные в литературе данные позволяют также сделать заключение о том, что применение мексидола в психиатрической практике повышает эффективность лечения психопатологических расстройств, что способствует сокращению сроков стационарного лечения, снижению затрат на терапию и повышает комплаентность пациентов на амбулаторном этапе лечения [32].
Выявленное положительное влияние мексидола на неврозоподобные, тревожные, астенические расстройства, нарушения внимания, памяти и познавательной деятельности различного генеза в сочетании с хорошей переносимостью препарата позволяют включать его в состав комбинированной терапии психической патологии в условиях не только специализированного, но и общемедицинского стационара, а также в амбулаторной практике [62, 63].
Список исп. литературыСкрыть список1. Акшулаков С.К., Макимова Г.С., Махамбетов Е.Т. и др. Оценка эффективности препарата Мексидол в лечении ушибов головного мозга. Журн. нейрохир. и неврол. Казахстана. 2006; 2.
2. Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Серебрякова Т.В. и др. Применение мексидола при тревожных расстройствах. Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». М., 1997.
3. Арушанян Э.Б. Значение факторов суточного периодизма для действия психотропных средств. Фармакол. и токсикол. 1984; 47: 13–25.
4. Арушанян Э.Б. Хронобиологическая природа нарушений познавательной деятельности мозга. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 2005; 11: 73–8.
5. Вальдман А.В., Воронина Т.А. (ред.) Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение). Сборник трудов. М., 1989.
6. Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина Е.Н. Влияние препарата Мексидол® на проявления дистальной симметричной полинейропатии у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы. Мед. вестн. 2008; 11: 438.
7. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. М., 2004.
8. Воронина Т.А. Антиоксидант Мексидол. Основные эффекты и механизм действия. Психофармакол. и биол. Наркология. 2001; 1: 2–12.
9. Воронина Т.А. Новые направления поиска ноотропных препаратов (проблемная статья). Вестн. РАМН. 1998; 1: 16–21.
10. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов. Вестн. РАМН. 2000; 9: 27–34.
11. Воронина Т.А. Мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. Эффективное лечение острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга, невротических расстройств с проявлением тревоги; быстрое купирование абстинентного синдрома при алкоголизме. М., 2005.
12. Воронина Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Фарматека. 2009; 6: 28–31.
13. Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. В.П.Фисенко. М., 2000; с. 138–46.
14. Воронина Т.А., Островская Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. В.П.Фисенко. М., 2000; с. 153–8.
15. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы. Эксперимент. и клин. фармакол. 1998; 61 (4): 3–9.
16. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Горяйнова И.И. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии. М., 2000.
17. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Производные 3-оксипиридина – перспективный класс психотропных соединений. Биоантиоксиданты: Тез. Всесоюзной конференции. т. 1. Черноголовка, 1986; с. 102–3.
18. Гаврилова С.И. Мягкое когнитивное снижение – доклиническая стадия болезни Альцгеймера? Фармакотерапия болезни Альцгеймера. Ред. С.И.Гаврилова. М.: Пульс, 2003.
19. Гаврилова С.И. Синдром мягкого когнитивного снижения. Врач. 2005; 4: 21–4.
20. Гофман А.Г., Александрова Н.В., Граженский А.В. и др. Депрессивные нарушения в структуре основных синдромов алкоголизма и их купирование: Пособие для врачей. М., 1999.
21. Давыдова И.А., Телешова Е.С., Сюняков С.А. и др. Результаты клинического исследования ноотропного компонента действия мексидола. Симпозиум «Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека»: Материалы. Тюмень, 1997; с. 166–7.
22. Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения. Методическое пособие для врачей. М.: РКИ Северо-пресс, 2004.
23. Доскин В.А., Лаврентьева Н.А., Мирошников Н.П и др. Тест дифференцированной самооценки функционального состояния. Вопр. психол. 1973; 6: 141–5.
24. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. М.: Изд-во Ин-та биомедицинской химии РАМН, 1995.
25. Егоров С.В. Ноотропные препараты при лечении неврозоподобных расстройств сосудистого генеза у больных пожилого возраста. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1996.
26. Жулев Н.М., Пустозеров В.Г., Сайкова Л.А. Применение мексидола в лечении больных наследственными нервно-мышечными заболеваниями. Бюл. эксперимент. биол. и мед. 2006; 22–7.
27. Захаров В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте («Прометей»). Неврол. журн. 2006; 11: 27–32.
28. Иванец Н.Н. Антидепрессанты в терапии патологического влечения к психотропным веществам. М., 2000; 8–16.
29. Иванов Ю.В. и др. Лечение острого панкреатита. М., 2005.
30. Иванов С.В. Соматоформные расстройства (органные неврозы): эпидемиология, коморбидные психосоматические соотношения, терапия. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2002.
31. Калынь Я.Б. Психическое здоровье населения пожилого и старческого возраста (клинико-эпидемиологическое исследование). Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2001.
32. Косенко В.Г., Карагезян Е.А., Лунева Л.В., Смоленко Л.Ф. Применение мексидола в психиатрической практике. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 2006; 6: 38–41.
33. Кузенкова Н.Н. Опыт применения амисульприда (солиан) в терапии психических расстройств у детей и подростков. Психиат. и психофармакотер. 2005; 6: 338–40.
34. Кузнецова С.М., Кузнецов В.В., Юрченко Ф.В. «Мексидол» в реабилитации больных пожилого возраста, перенесших ишемический инсульт. Фарматека. 2009; 15: 106–8.
35. Кутепова О.А. Геропсихотропные свойства антиоксиданта Мексидола и деманол ацеглюмата (экспериментальное исследование). Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М., 1990.
36. Кучеряну В.Г. Мексидол усиливает противопаркинсоническое действие L-ДОФА на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма. Эксперимент. и клин. фармакол. 2001; 1: 22–5.
37. Ларенцова Л.И. и др. Применение антиоксиданта мексидола в стоматологической практике (антиоксидантная защита при стрессе, боли, воспалении). Метод. реком. М., 2002.
38. Левин О.С. Диагностика и лечение умеренно выраженных когнитивных нарушений в пожилом возрасте. Журн. неврол. и психиат. 2006; 8: 42–9.
39. Левин О.С., Голубева Л.В. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты. Cons. Med. 2006; 8 (2): 106–12.
40. Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии. Неврол. журн. (Прил. 1). 2006; 11: 57–63.
41. Любашина О.В., Бобахо В.В. Антиоксидантная терапия инсульта на догоспитальном и госпитальном этапах. Материалы науч.-практ. конф. по неврологии. М., 2000; т. 1: 148–54.
42. Малин Д.И. Современные подходы к проблеме интолерантности к психофармакотерапии у больных эндогенными психозами. Психиат. и психофармакотер. 2003; 1.
43. Маркина Н.В., Неробкова Л.Н., Воронина Т.А. Влияние веществ ноотропного класса на поведение крыс после депривации парадоксальной стадии сна. Журн. высш. нервн. деят. 1986; 36: 953–67.
44. Медведев А.В. Сосудистая деменция. Геронтопсихиатрия. Совр. психиат. им. П.В.Ганнушкина. 1998; 4: 20–4.
45. Медведев В.Э. и др. Психопатологические и патохарактерологические характеристики пациентов с кардионеврозом (нейроциркуляторная дистония). Психич. расстройства в общей мед. 2008; 2: 18–21.
46. Мирошниченко И.И., Смирнов Л.Д., Воронин А.Е. и др. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс. Бюл. эксперимент. биол. и мед. 1996; 2: 170–3.
47. Михайлова Н.М. Невротические расстройства у пожилых пациентов общей практики. Геронтопсихиатрия. Совр. психиат. им. П.В.Ганнушкина. 1998; 4: 12–20.
48. Михайлова Н.М., Жариков П.А., Гаврилова С.И. и др. Применение мексидола в амбулаторной геронтологической практике. Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». М., 1997.
49. Михайлова Н.М., Кладова А.Ю. Проблема психоорганического синдрома в амбулаторной психогериатрии. Материалы II Российской конференции «Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии». М., 1999; с. 74–82.
50. Незнамов Г.Г., Бочкарев В.К., Лыгалов С.И. Клинико-фармакологический анализ транквилизирующего действия мексидола. Бюл. ВНЦ по безопасности биологически активных веществ. М., 1992; с. 47–54.
51. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Давыдова И.А., Телешова Е.С. «Быстрые» и «медленные» компоненты психотропного действия препаратов с ноотропными свойствами. Журн. неврол. и психиат. 2000; 6: 33–7.
52. Ноотропы в когнитивной неврологии детского возраста. Под. ред Л.М.Кузенковой. М., 2008.
53. Пивень Б.Н., Васильева В.Я., Строганова И.М. Клиническое внедрение препарата мексидол в практику лечения больных экзогенно-органическими поражениями головного мозга. Барнаул, 2000.
54. Пятницкий А.Н., Телешова Е.С., Яковлева О.Б. Использование мексидола в лечении осложнений психофармакотерапии у больных позднего возраста. Бюл. ВНЦ по безопасности активных веществ. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксицина и мексидола. М., 1992; с. 58–60.
55. Сариев А.К., Давыдова И.А., Незнамов Г.Г. и др. Взаимосвязь глюкуроноконъюгации мексидола и особенностей его терапевтического действия у больных с органическим поражением ЦНС. Эксперимент. и клин. фармакол. 2001; 3: 17–21.
56. Смирнова И.Н. и др. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность Мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Атмосфера. Нервн. бол. 2006; 1: 33–6.
57. Соловьев Н.А., Яснецов В.В. Экспериментально-клиническое исследование действия мексидола при некоторой патологии. Выяснение возможной локализации и механизма действия. Бюл. эксперимент. биол. и мед. 2006; Приложение 1Б: 230–41.
58. Суслина З.А., Смирнова И.Н., Танащан М.М. и др. Мексидол при хронических формах цереброваскулярных заболеваний. Лечение нервн. бол. 2002; 3: 28–33.
59. Суслина З.А., Смирнова И.Н., Танашян М.М. и др. Клиническая эффективность мексидола и влияние его на реологические свойства крови и гемоперфузию головного мозга при хронических формах цереброваскулярных заболеваний. М., 2002.
60. Сюняков С.А., Телешова Е.С., Давыдова И.А. Применение мексидола при лечении больных с тревожными расстройствами. Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». М., 1997.
61. Таранова Н.П., Соколова Н.Е., Воронина Т.А. и др. Влияние мексидола на динамику нейрохимических и поведенческих параметров у крыс после лишения парадоксальной фазы сна. Известия РАН сер. биол. 1992; 3: 479–85.
62. Телешова Е.С., Давыдова И.А., Незнамов Г.Г. Применение мексидола у больных с органическими заболеваниями головного мозга. Психиат. и психофармакотер. 2009; 6.
63. Успенский Ю.П., Балукова Е.В. Больной с тревожно-депрессивным расстройством в общетерапевтической практике. Справоч. поликлин. врача. 2008; 9: 12–7.
64. Федин А.И. и др. Применение антиоксиданта мексидола у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Метод. реком. М., 2002.
65. Шевченко Л.А., Кривошеев Р.В., Евдокимов В.А. К вопросу о терапевтической эффективности применения мексидола в комплексном лечении больных, страдающих мозговыми инсультами. Междунар. неврол. журн. 2006; 2 (6).
66. Энтин Г.М., Крылов Е.Н. Клиника и терапия алкогольных заболеваний. Под ред. А.Г.Гофмана. М., 1994.
67. Яковлев В.А. Мексидол в комплексной терапии алкогольной зависимости. Пособие для врачей психиатров-наркологов. М., 2004.
68. Яснецов В.В., Крылова И.Н. Мнестические расстройства, вызванные экстремальными воздействиями, и их фармакологическая коррекция. Успехи физиол. наук. 1997; 28: 97–116.
69. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. Клин. геронтол. 2005; 11: 38–9.
70. Arnaiz E, Almkvist O. Neuropsychological features of mild cognitive impairment and preclinical Alzheimer,s disease. Acta Neurol Scand 2003; 107 (Suppl. 179): 34–41.
71. Bennett D.A. Mild cognitive impairment. Clin Geriatr Med 2004; 20: 15–25.
72. Comijs HC, Dik MG, Deeg DJH et al. The course of cognitive decline in older patients. Dement Geriatr Cogn Dis. 2004; 17: 136–42.
73. DiCarlo A, Baldereschi M, Amaducci L et al. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging. J Am Ger Soc 2000; 48: 775–82.
74. Geroldi C, Ferrucci L, Bandinelli S et al. Mild cognitive deterioration with subcortical features: Prevalence, clinical characteristics, and association with cardiovascular risk factors in community-dwelling older persons (The InCHIANTI Study). J Am Ger Soc 2003; 51: 1064–71
75. Graham JE, Rockwood K, Beattie EL et al. Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an elderly population. Lancet 1997; 349: 1793–6.
76. Jelic V, Kivipelto M, Winblad B. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the future. J Neurol Neurosurg Psychiat 2006; 77 (7): 892.
77. Knopman DS. Current treatment of mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Curr Neurol Nerosci Rep 2006; 6 (5): 365–71.
78. Kurshner HS. Mild cognitive impairment: to treat or not to treat? Curr Neurol Neurosci Rep 2005; 5 (6): 455–7.
79. Larrabee GJ, Crook TH. Estimated prevalence of age-associated memory impairment derived from standardized tests of memory function. Int Psychogeriat 1994; 6: 95–104.
80. Laszy J, Sarkadi A. Hypoxia-induced sleep disturbance in rats. Sleep 1990; 13: 205–17.
81. Palmer K, Backman L, Winblad B, Fratiglioni L. Detection of Alzheimer,s disease and dementia in the preclinical phase: population based cohort study. Brit Med J 2003; 326: 245–9.
82. Petersen RS. Mild cognitive impairment: transition from aging to Alzheimers disease. Alzheimer,s Disease: Advances in Etiology, Pathogenesis and Therapeutics. Ed. by K.Igbal et al. Chichester etc.: Wiley, 2001; p. 140–51.
83. Ritchie K, Artero S, Touchon J. Classfication criteria for mild cognitive impairment. A population-based validation study. Neurology 2001; 56: 37–42.
84. Schulz DJ, Jobert M, Coppola R et al. The use of diurnal vigilance in the EEG to verify vigilance-enhancing effects of memantine in a clinical pharmacological study. Neuropsychobiology 1996; 33: 32–40.
85. Swaab DF, Flier E, Partiman TS. The suprachiasmatic nucleus of the human brain in relation to sex, age and senile dementia. Brain Res 1985; 342: 37–44.
86. Tanaka Y, Kurasawa M, Nakamura K. Recovery of diminished mealtime-associated anticipatory behavior by aniracetam in aged rats. Pharmacol Biochem Behav 2000; 66: 827–33.
87. Voronina TA, Nerobkova LN, Garibova TL et al. Effect of nicergoline on learning and memory. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1988; 10: 431–5.
20 августа 2010
Количество просмотров: 14854