Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2004

Повышение эффективности лечения алкогольной зависимости является одной из основных проблем современной психиатрии и наркологии. Это обусловлено как высокими показателями распространенности заболевания, так и значительной частотой рецидивов хронического алкоголизма после проведенного лечения [1]. На этапе становления и стабилизации ремиссии в комплексном лечении зависимости от алкоголя большую роль играет сенсибилизирующая терапия – применение веществ, вызывающих повышенную чувствительность (сенсибилизацию) к алкоголю и его непереносимость (интолерантность) [2, 3]. При применении сенсибилизирующих препаратов употребление этанола становится физически невозможным из-за возникновения крайне неприятных, угрожающих здоровью состояний, т.е. образуется "химическая защита", противодействующая дальнейшему приему спиртного. Страх перед возможными тяжелыми последствиями употребления алкоголя позволяет предупреждать развитие "срывов" и рецидивов заболевания, удерживать пациентов в состоянии ремиссии. Наибольшую известность среди сенсибилизирующих препаратов получил дисульфирам (тетурам, антабус, радотер, эспераль). Дисульфирам был синтезирован в 1946 г. Дж.Хальдом (J.Hald), начиная с середины прошлого века препарат стали применять для лечения хронического алкоголизма (И.В.Стрельчук, 1951; E.Jacobsen, O.Martensen-Larsen, 1949). Механизм действия дисульфирама обусловлен влиянием на метаболизм этилового спирта в организме, а именно – ингибированием фермента альдегиддегидрогеназы. Дисульфирам превращается в организме в N,N-диэтилдитиокарбаминовую кислоту, блокирующую ионы металлов и сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в биотрансформации этанола [4]. В случае употребления спиртного на фоне приема дисульфирама происходит повышение концентрации промежуточного метаболита этилового спирта – ацетальдегида. Клинически это проявляется возникновением целого ряда крайне тягостных ощущений: покраснением и ощущением жара в лице и теле, чувством стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом и пульсацией в голове, ознобом, тахикардией, нарушениями сердечного ритма, приступами стенокардии, понижением артериального давления (АД) вплоть до коллаптоидных состояний, многократной рвотой, судорогами. Именно эта способность дисульфирама задерживать метаболизм этанола на этапе ацетальдегида, оказывающего токсическое действие, и послужила основанием для широкого применения препарата в качестве лечебного средства у больных хроническим алкоголизмом. Следует отметить, что, несмотря на длительный опыт применения дисульфирама в терапии алкогольной зависимости, данные о его эффективности существенно различаются. Существуют сообщения о весьма низкой, сравнимой с применением плацебо, эффективности лечения в случае отсутствия жесткого контроля приема препарата [5]; в других работах продемонстрирована значительно более высокая клиническая эффективность [6, 7]. Показан риск развития осложнений, связанных с приемом дисульфирама – гепатитов, полиневритов, антабусных психозов, возможность индивидуальной непереносимости препарата [8–13]. Тем не менее в ряде стран, например, в Дании, где дисульфирам был впервые предложен к медицинскому применению, препарат до сих пор успешно используется для терапии хронического алкоголизма [7, 14, 15]. Другие средства, применяемые для сенсибилизации к алкоголю (метронидазол, фуразолидон, фурадонин, тинидазол и др.), менее токсичны, но и эффект при их использовании менее выражен и продолжителен.
   Указанные причины объясняют высокий интерес специалистов-наркологов к появившемуся в 90-е годы в нашей стране комбинированному препарату "Лидевин" производства фирмы LDP (Laboratoire de Developpement Pharmaceutique), Франция. В состав лидевина входят: дисульфирам – 500 мг, никотинамид (витамин В3) – 0,3 мг, аденин (витамин В4) – 0,5 мг. Механизм действия лидевина обусловлен фармакологическими свойствами составляющих его компонентов: дисульфирам ингибирует фермент альдегиддегидрогеназу, и в случае употребления спиртного в организме накапливается ацетальдегид, оказывающий токсическое действие; витамины группы В являются составной частью коэнзима никотинамид-аденин-динуклеотид (НАД), который участвует в метаболизме алкоголя в организме, в частности ускоряет образование ацетальдегида. Сочетание дисульфирама с витаминами группы В обеспечивает: 1) выраженные проявления алкоголь-дисульфирамовой реакции при малых дозах препарата и спиртных напитков; 2) уменьшение токсичности дисульфирама; 3) более редкое возникновение побочных эффектов; 4) одновременную профилактику алкогольных полиневритов и гиповитаминозов. Лидевин принимается внутрь, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, депонируется в жировой ткани. Максимальный терапевтический эффект достигается через 12 ч после приема препарата и может сохраняться в течение нескольких дней после прекращения лечения.
   Целью настоящего исследования явилось изучение терапевтической эффективности и безопасности применения лидевина у больных хроническим алкоголизмом и выявление факторов, оказывающих влияние на результат лечения.   

Материал и методы исследования
   В открытое неконтролируемое клиническое исследование были включены 29 больных хроническим алкоголизмом (13 мужчин и 16 женщин) в возрасте от 24 до 64 лет (средний возраст 44,5±2,1 года), давность заболевания от 5 до 22 лет (средняя длительность заболевания 14,7±0,9 года); все больные подписали информированное согласие. Все пациенты ранее уже лечились по поводу хронического алкоголизма. Диагноз заболевания устанавливался в соответствии с критериями МКБ-10. Терапевтическую эффективность лидевина изучали в постабстинентном периоде, на этапе формирования терапевтической ремиссии и при длительной поддерживающей – в течение года – противорецидивной терапии. В исследование не включали больных с сопутствующими хроническими соматическими или неврологическими заболеваниями в стадии обострения, с известной непереносимостью дисульфирама и/или аденина (витамин В4) и никотинамида (витамин В3).
   Клиническая картина алкогольной зависимости включала в себя: сформированное патологическое влечение к алкоголю, изменение толерантности к спиртному, симптом "потери контроля", сформированный алкогольный абстинентный синдром (ААС), заострение преморбидных характерологических особенностей; хронические соматические расстройства, обусловленные длительной алкогольной интоксикацией (жировой гепатоз, токсический гепатит, кардиомиопатия, панкреатит, полинейропатия и др.); отрицательные социальные последствия (нарушения семейных взаимоотношений, трудности на работе).
   В соответствии с традиционной отечественной классификацией распределение больных по стадиям заболевания было следующим:
   II стадия – 15 больных (8 мужчин и 7 женщин),
   II–III стадия – 14 больных (5 мужчин и 9 женщин).
   Темп прогредиентности заболевания:
   18 больных (7 мужчин и 11 женщин) – средний;
   11 больных (6 мужчин и 5 женщин) – высокий.
   Форма злоупотребления алкоголем:
   21 больной (8 мужчин и 13 женщин) – псевдозапойная;
   8 больных (5 мужчин и 3 женщины) – постоянная на фоне высокой толерантности.
   ААС включал в себя как соматовегетативные (гипергидроз, жажду, тремор, диспепсию, тошноту, головокружение, головную боль, кардиальные боли, тахикардию, артериальную гипертензию, слабость, разбитость, снижение аппетита вплоть до отвращения к пище), так и психопатологические нарушения (выраженное влечение к алкоголю, подавленное настроение, чувство внутренней напряженности, тревогу, раздражительность, недовольство окружающими, нетерпимость к замечаниям, идеи самообвинения и самоуничижения, ипохондрические идеи, нарушения сна). При поступлении в стационар степень тяжести абстинентного состояния была расценена у 17 больных (7 мужчин и 10 женщин) как средняя, и у 12 больных (6 мужчин и 6 женщин) как тяжелая.
   Всем больным проводили традиционную комплексную терапию, направленную на купирование абстинентного синдрома, подавление патологического влечения к алкоголю, коррекцию имеющихся психопатологических и соматоневрологических нарушений: дезинтоксикацию; витаминотерапию, ноотропы, гепатопротекторы; дифференцированную психофармакотерапию с применением антидепрессантов, нормотимиков, нейролептиков с седативным компонентом действия и корректоров поведения, при необходимости допускали кратковременное назначение гипнотиков и транквилизаторов; ФТЛ; психотерапию. Следует отметить, что все включенные в исследование больные ранее неоднократно лечились, в том числе с применением тетурама, эсперали и других методов, но эффективность предшествующих курсов лечения была низкой, длительность ремиссий составляла от 1 до 6 мес (табл. 1, 2).

Во время настоящей госпитализации после купирования абстинентных расстройств пациенты или сами категорически отказывались от проведения противоалкогольной плацебо-терапии ("Торпедо", NIT и пр.), имплантации эсперали или "кодирования", или лечащий врач, учитывая неэффективность предшествующей противорецидивной терапии, принимал решение о нецелесообразности применения вышеназванных методов лечения и предлагал больному другой путь – ежедневный прием сенсибилизирующего к алкоголю препарата "Лидевин".
   Всем больным и их родственникам (в 3 наблюдениях – коллегам по работе) на доступном уровне было рассказано о возможности обострения патологического влечения к алкоголю. Было объяснено, что чаще всего обострение патологического влечения может проявляться изменением настроения пациента, его поведения, появлением депрессивных, субдепрессивных, тревожных, дисфорических расстройств. Также была разъяснена необходимость длительного постоянного приема индивидуально подобранной комплексной противорецидивной терапии (несмотря на отсутствие жалоб и хорошее самочувствие), важность регулярного амбулаторного наблюдения. В состав комплексной противорецидивной психофармакотерапии включали препараты, предупреждающие обострение патологического влечения к спиртному (антидепрессанты, антиконвульсанты-нормотимики, при необходимости – корректоры поведения и нейролептики с седативным компонентом действия), и сенсибилизирующий к этанолу препарат "Лидевин". Непосредственно перед назначением лидевина с больным и его родственниками обязательно проводили повторную психотерапевтическую беседу, еще раз разъясняли механизмы действия препарата: с одной стороны, опасность употребления спиртного на фоне приема дисульфирама, а с другой – гепатопротекторные и ноотропные свойства входящих в состав лекарственного средства витаминов группы В. У больного и его близких брали расписку в том, что они ознакомлены с последствиями употребления алкоголя на фоне приема сенсибилизирующей терапии. Лидевин назначали по 1 таблетке в день в утренние часы в течение 8 нед, в дальнейшем при хорошем качестве ремиссии и отсутствии признаков обострения патологического влечения к алкоголю допускалось снижение дозировки до 1/2 таблетки ежедневно. При возникновении угрозы рецидива (отдельные нарушения режима трезвости, признаки усиления патологического влечения к алкоголю) суточную дозу временно увеличивали до 1,5–2 таблеток с последующим снижением по мере стабилизации самочувствия.
   Сравнивали результаты проводимой терапии с результатами предшествующего лечения этих же больных.
   Обследование больных осуществляли при включении в исследование, затем в течение первого месяца наблюдения – еженедельно, в дальнейшем – 1 раз в месяц.
   Основным показателем эффективности терапии было отсутствие рецидива заболевания; помимо этого, оценивали продолжительность полного воздержания от приема спиртного и период времени до развития развернутого рецидива.
   При проведении статистической обработки результатов исследования использовали программы Microsoft Excel 2000 и Биостатистика. Применяли методы описательной статистики, проводили анализ достоверности различий (параметрический и непараметрические методы), анализ выживаемости, наличия и силы корреляционной зависимости (метод Спирмена) [18]. Различия признавали достоверными при значении рЈ0,05. Корреляции учитывали как значимые, если коэффициент корреляции (r) превышал 0,35, при достоверности рЈ0,05.

Результаты исследования
   Из 29 включенных в исследование больных 25 завершили наблюдение; 4 больных на 2–3-м месяце амбулаторной терапии перестали приходить на прием и были исключены из исследования, при проведении статистического анализа они были отнесены в группу с рецидивом хронического алкоголизма.
   По истечении срока наблюдения ремиссия продолжительностью 1 год отмечена у 12 (41%) больных. Учитывая низкую курабельность включенного в исследование контингента больных, этот результат можно рассматривать как высокий. В табл. 1 приведены результаты изучения клинической эффективности применения лидевина в составе комплексной противорецидивной терапии.
   В табл. 2 представлены данные о числе больных без рецидива заболевания в различные сроки поддерживающей терапии.
   На рисунке видно, что у включенной в исследование категории больных максимальное относительное сокращение доли больных в ремиссии или, иными словами, максимальный рост рецидивов хронического алкоголизма приходится на 2-й и 3-й месяц поддерживающей терапии. Именно в эти сроки при усилении патологического влечения к алкоголю наибольшее число больных, несмотря на противодействие родственников, прекращает прием сенсибилизирующей терапии лидевином и возвращается к приему спиртного. Следует отметить, что периоды усиления патологического влечения к алкоголю отмечены у подавляющего большинства обследованных, у большей части из них (23 пациента, что составляет 79% от всей вошедшей в исследование группы) имели место единичные алкогольные эксцессы. Как правило, больной опасался принять сразу большую дозу алкоголя и начинал "пробы" или с малых доз крепких напитков (20–30 мл водки или коньяка), или со слабоалкогольных (пиво, сухое вино). Нередко больные пытались под разными предлогами "пропустить" очередной прием сенсибилизирующего препарата, чтобы "максимально снизить опасность" при употреблении алкоголя. Возникающая при приеме даже небольших количеств спиртного алкоголь-лидевиновая реакция не позволяла "срыву" перерасти в рецидив болезни, немаловажное значение в таких ситуациях имело и сохранение действия препарата в течение 3–4 дней после прекращения его регулярного приема. В тех случаях, когда должный контроль приема поддерживающей терапии со стороны родственников отсутствовал (9 наблюдений), пациент прекращал прием сенсибилизирующего препарата, и в течение 2–4 нед вслед за первым "срывом", как правило, возникал развернутый рецидив заболевания. Больше половины (6 из 11 случаев) рецидивов хронического алкоголизма в первые 3 мес были обусловлены именно такой ситуацией. Нередко предоставленные сами себе больные начинали самостоятельно видоизменять схему лечения, отказываясь от лидевина и продолжая прием антидепрессантов и нормотимиков, в таких случаях они объясняли, что "только лидевин отравляет организм, мешает чувствовать себя человеком". Следует отметить, что чем больше времени проходило от момента прекращения приема лидевина, тем сложнее было убедить пациента возобновить его прием. Если же все-таки удавалось это сделать (обычно под воздействием мощного внешнего социального прессинга), то первые 3–4 нед лидевин назначали в суточной дозе 1,5–2 таблетки, одновременно проводили коррекцию поддерживающей психофармакотерапии. В дальнейшем при условии стабилизации состояния дозу лидевина постепенно уменьшали до 1 таблетки в сутки.
   В случае "срыва", при попытках избежать приема препаратов, при возникновении или усилении других симптомов, являющихся маркерами обострения патологического влечения к алкоголю (ухудшение сна, снижение настроения с появлением раздражительности, недовольства, обидчивости, тревоги, "скуки"; изменение активности с пассивностью, вялостью или, наоборот, с повышенной суетливостью) предпринимаемые врачом и близкими больного попытки усилить противорецидивную терапию, повысить суточную дозу лидевина нередко наталкивались на активное сопротивление со стороны самого пациента. В таких случаях наиболее результативной оказывалась тактика кратковременного (в течение 7–10 дней) назначения нейролептиков с седативным компонентом действия, кроме того, допускалось кратковременное – не более 4–5 дней – назначение транквилизаторов, гипнотиков. Больные более охотно соглашались на такое изменение схемы поддерживающей терапии, что позволяло купировать обострение патологического влечения к спиртному, снизить аффективную напряженность и затем добиться согласия на временное повышение дозировки сенсибилизирующего препарата.
   Следует отметить, что категорический непреклонный отказ от приема лидевина служил надежным маркером надвигающегося рецидива заболевания.
   С целью выявления показателей, положительно коррелирующих с эффективностью терапии, были проанализированы клинико-социальные данные включенных в исследование больных. Наибольшие значения коэффициента ранговой корреляции Спирмена были получены для следующих факторов (перечислены в порядке убывания): наличие жесткого контроля за приемом сенсибилизирующей терапии со стороны значимого микросоциального окружения – родственников или сотрудников по работе; преобладание в структуре личности больного астенических и/или ипохондрических черт; занятость (при условии трезвеннических установок в коллективе); нетерпимость близких к возобновлению больным употребления спиртного.
   У 4 больных с ремиссией высокого качества на 8–9-м месяце терапии дозировка лидевина постепенно была снижена до 1/2 таблетки через день, состояние оставалось стабильным. В дальнейшем, когда на фоне продолжающейся поддерживающей противорецидивной терапии небольшими дозами антидепрессантов (коаксил, леривон) и нормотимиков (финлепсин) была предпринята попытка сделать перерыв в приеме сенсибилизирующего к алкоголю препарата, в 3 наблюдениях из 4 в течение 1–1,5 нед состояние больных ухудшилось: появились жалобы на беспричинную тревогу, беспокойство, утомляемость, частые пробуждения по ночам, при настойчивом расспросе больные сообщали о "недостаточной уверенности в своих силах – вдруг станет хуже?", при этом они с негодованием отрицали "даже мысль о возможности употребить спиртное, не то что желание", декларировали решимость "обязательно продержаться год без спиртного", высказывали сомнения в необходимости продолжения приема лекарственных препаратов, заявляли что "теперь уж точно справятся с болезнью сами". Родственники также подтверждали возникновение признаков обострения патологического влечения к алкоголю – раздражительности, обидчивости, утомляемости, изменений в обычной активности больного. Прием лидевина был возобновлен в дозе 1–1,5 таблетки в сутки, кроме того, были увеличены дозировки антидепрессантов и нормотимиков. В последующем, спустя 3–4 нед после стабилизации состояния, дозу лидевина снижали до 1 таблетки в сутки; отрицательной динамики самочувствия не наблюдали. Таким образом, даже при условии значительной длительности и хорошего качества ремиссии, попытка сделать небольшой перерыв в приеме лидевина (т.е. временно устранить "химическое препятствие" потреблению этанола) привела к обострению патологического влечения к спиртному и, как следствие, к возрастанию угрозы рецидива алкоголизма. В свете полученных данных более предпочтительным представляется постоянный длительный прием небольшой дозировки сенсибилизирующего к алкоголю препарата. Учитывая небольшое количество наблюдений, эти результаты нуждаются в дальнейшем уточнении.
   Так как в исследование были включены пациенты, которые ранее уже проходили лечение по поводу хронического алкоголизма, то было проведено сравнение результатов терапии во время настоящего наблюдения с результатами этих же больных после предшествующего курса лечения. Из включенных в исследование 29 пациентов были отобраны 12, которые ранее уже пытались принимать лидевин, в большинстве случаев (10 из 12) в качестве монотерапии либо в сочетании с сонапаксом (1 наблюдение) или с неулептилом (1 наблюдение). Во время настоящего наблюдения всем больным, несмотря на отсутствие жалоб и хорошее самочувствие к моменту выписки из стационара, рекомендовано продолжить длительный прием поддерживающей комплексной противорецидивной психофармакотерапии (антидепрессанты, антиконвульсанты-нормотимики, при необходимости – корректоры поведения и сенсибилизирующий к спиртному препарат "Лидевин") в амбулаторных условиях. После предшествующей госпитализации комплексной терапии не проводили, лечебные рекомендации были достаточно фрагментарны и ограничивались советами "наладить сон", "укрепить нервную систему", принимать какой-либо из сенсибилизирующих к приему спиртного препаратов. В табл. 3 приводятся полученные данные.

При анализе данных были получены следующие результаты: ремиссии длительностью 1 год достоверно чаще регистрировались в тех случаях, когда больные принимали лидевин в составе комплексной противорецидивной терапии. Напротив, при изолированном применении лидевина чаще достигались ремиссии меньшей продолжительности – до 3 и 6 мес. Период времени до развития развернутого рецидива был значительно продолжительнее тогда, когда больные получали сенсибилизирующий к алкоголю препарат "Лидевин" в составе комплексного лечения (различия статистически достоверны). Количество единичных "срывов", не повлекших за собой развития рецидива заболевания, также было выше при приеме лидевина в составе комплексной терапии. По такому показателю, как продолжительность полного воздержания от приема спиртного, достоверных различий между двумя сравниваемыми группами данных выявлено не было.
   При сборе анамнестических сведений больные и их родственники сообщали, что при предшествующих попытках принимать лидевин какое-то время "сохранялся настрой на трезвость", удавалось уговаривать пациента регулярно принимать сенсибилизирующую терапию и воздерживаться от приема алкоголя. Достаточно быстро большая часть больных предпринимала попытку "аккуратно" употребить спиртное, после возникновения алкоголь-лидевиновой реакции настроение больных менялось – они становились напряженными, раздражительными, взрывчатыми, обидчивыми, начинали настойчиво говорить о том, что препарат "ограничивает их свободу", "подавляет волю к жизни", "заставляет жить в постоянном страхе и напряжении". Некоторые пациенты рассказывали о "мучительном ощущении, когда понимаешь, что надо принимать препарат, но нет сил заставить себя сделать это". Несмотря на формально критичное отношение к ситуации и противодействие родных, во время предыдущих попыток отказаться от спиртного больные быстро прекращали прием лидевина, и вслед за этим развивался развернутый рецидив заболевания. Указанные данные свидетельствуют об отсутствии у лидевина непосредственного влияния на патологическое влечение к алкоголю, что диктует необходимость назначать его в сочетании с препаратами, обладающими выраженными антикрэйвинговыми свойствами.   

Обсуждение
   Проведенное клиническое исследование сенсибилизирующего препарата "Лидевин" показало его эффективность в комплексном лечении больных алкогольной зависимостью. Применение лидевина способствует стабилизации ремиссии, предотвращает развитие рецидива алкоголизма после единичного "срыва". Полученные результаты доказывают важность назначения лидевина в сочетании с психотерапией и психофармакологическими средствами, снижающими патологическое влечение к спиртному (антидепрессантами, антиконвульсантами-нормотимиками, корректорами поведения). Помимо этого, огромное значение для успеха терапии имеет постоянный контроль приема сенсибилизирующего препарата со стороны близких больного. Индивидуальный дифференцированный комплексный подход позволяет значительно повысить эффективность противорецидивного лечения.
   Особого внимания заслуживает тот факт, что ни в одном случае не было зарегистрировано осложнений и выраженных нежелательных побочных эффектов лечения, что свидетельствует о высокой безопасности препарата даже при длительном применении.
   Полученные результаты имеют большое значение для лечения больных с алкогольной зависимостью и позволяют рекомендовать длительное применение лидевина в составе индивидуально подобранных комплексных противорецидивных терапевтических программ наряду с использованием психофармакологического и психотерапевтического лечения.