Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2004

Введение
   Проблема систематики конечных состояний, ремиссий у больных шизофренией была во внимании многих исследователей (E.Kraepelin, 1898; E.Bleuler, 1911; G.Huber, 1975; А.О.Эдельштейн, 1938; А.А.Перельман, 1944; Д.Е.Мелехов, 1960; А.Г.Амбрумова, 1962; Х.ААлимов, 1964; Г.В.Зеневич, 1964; А.В.Снежневский, 1969; А.Л.Альтман, 1970; В.Н.Новиков, 1985, и др.). В основу выделения исходов и ремиссий брались особенности клинической картины страдающих шизофренией пациентов. Совокупность полученных данных позволяет утверждать, что клиника резидуальной шизофрении разнообразна и зависит в первую очередь от тяжести бывшего процесса и его последствий, форма же расстройства оказывается лишь в непостоянном иллюстрировании различных вариантов исхода (И.А.Полищук, 1976). Кроме того, затруднительно выделение каких-либо патогномоничных симптомов резидуальной шизофрении. Для очерчивания границ этого состояния определялось с учетом длительности процессуального периода соотношение позитивной и негативной симптоматики, устанавливалась связь последней с адаптационными возможностями больных.
   Остаточная шизофрения как самостоятельный диагноз находит отражение в международных классификациях болезней последних пересмотров, не являясь, однако, широко используемой диагностической рубрикой в России. В МКБ-8 и МКБ-9 остаточная шизофрения подразделялась по типу течения на неуточненную, субхроническую и хроническую с обострениями и без них, кроме того, выделялся тип "остаточная шизофрения, ремиссия". В МКБ-10 она рассматривается в качестве относительно стабильной формы. По-видимому, разные подходы для описания одних и тех же состояний отражают дискуссионный характер положения дел по вопросу о резидуальной шизофрении, а следовательно, и актуальность проблемы диагностики последней. В МКБ-10 под рубрикой "Резидуальная шизофрения" (F20.5) описываются исходные состояния шизофрении, в структуре которых доминирует негативная симптоматика, предопределяющая в конечном счете инвалидизацию при этом заболевании (A.M.Mortimer, 2001).
   В последние годы возрастает интерес к изучению адаптационного значения негативных расстройств, составляющих значительный удельный вес среди клинических предпосылок социальной адаптации (Г.В.Логвинович, А.В.Семке, 1995). Применение классических нейролептиков без достаточно обоснованных показаний, особенно, когда уже редуцировались позитивная симптоматика, аффективные расстройства, возбуждение, приводит к развитию нейролепсии, когда клиническая картина исчерпывается искусственно привносимой симптоматикой собственно психотропного действия нейролептика. В этих случаях происходит как бы суммация фармакогенной нейролептической симптоматики и типичных для шизофрении изменений личности. Постоянное сосуществование этих сходных, хотя и имеющих разную патофизиологическую сущность симптомокомплексов, приводит к их фиксации, взаимному потенцированию, особенно в результате социотрудовой дезадаптации (Г.Я.Авруцкий, А.А.Недува, 1981).

Ситуация изменилась в лучшую сторону после введения в клиническую практику так называемых новых или атипичных нейролептиков (A.M.Mortimer, 2001). Эти препараты оказывают антипсихотический эффект, не вызывающий побочных экстрапирамидных эффектов, и снижают выраженность негативных проявлений при шизофрении (С.Н.Мосолов, В.В.Калинин, Г.Ю.Сулимов, А.В.Еремин, 1999), приводят к сокращению длительности психотической симптоматики по сравнению с традиционными нейролептиками, также повышается общая функциональная и социальная активность пациентов (N.Desai, Z.Huq, S.Martin, G.MacDonald, 1999), восстанавливается когнитивный дефицит (I.Glick, P.Lemmens, E.Vester-Blokland, 2001), что является наиболее значимым для социального прогноза при длительной терапии. Даже индивиды с тяжелой инвалидностью могут получать пользу от атипичных нейролептиков, такие пациенты становятся более доступными для реабилитационных вмешательств (A.Mortimer, 2001).
   Одним из новых атипичных нейролептиков является производное дибензотиазепина сероквель (кветиапин, ICI – 204, 636). Этот препарат был синтезирован фирмой "Зенека" (Великобритания). Механизм действия кветиапина характеризуется связыванием с несколькими нейромедиаторными системами, при этом наибольшее сродство у кветиапина отмечается к 5НТ2-серотонинергическим рецепторам при относительно низком взаимодействии с дофаминовыми рецепторами типа D1 и D2. Наряду с этим по сравнению с классическими нейролептиками у препарата имеется низкий тропизм к мускариновым и a₁-адренергическим рецепторам (С.Н.Мосолов, Ю.А.Александровский, Р.Я.Вовин, В.В.Калинин, А.С.Аведисова, М.В.Иванов, Г.Э.Мазо, Г.Ю.Сулимов, В.О.Чахава, В.И.Бородин, А.В.Еремин, 2003).

Материалы и методы
   Исследование проведено в отделении эндогенных состояний на базе клиник ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН (дир. – акад. РАМН В.Я.Семке).
   Цель исследования состояла в определении эффективности, безопасности и переносимости сероквеля у больных резидуальной шизофренией. Отбор пациентов производили по критериям МКБ-10 для резидуальной шизофрении, кроме того, условием включения в группу была длительность шизофренического расстройства не менее 5 лет. Ознакомившись с особенностями фармакологического действия препарата "Сероквель", пациенты давали письменное информированное согласие.
  

Дизайн исследования. До назначения препарата "Сероквель" каждого пациента обследовали по психометрическим шкалам: PANSS (оценка позитивной, негативной, общепсихопатологической симптоматики); BAS (оценка акатизии по Барнсу); AIMS (оценка патологических непреднамеренных движений); CGI (общее клиническое состояние до терапии препаратом "Сероквель" и улучшение в течение терапии). Пациенты были проконсультированы терапевтом, неврологом, окулистом. Всем включенным в группу проводили: электрокардиографическое исследование, определение иммунологического статуса, массы тела и лабораторные исследования – общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови. Продолжительность исследовательской программы составила 6 нед. Оценку динамики состояния пациентов проводили еженедельно, за исключением электрокардиографического исследования, определения иммунологического статуса и массы тела, которые производили до начала и после окончания терапии.
   Так как данный контингент больных длительно принимает поддерживающее лечение, учитывали риск ухудшения состояния при изменении терапии, поэтому сероквель назначали преимущественно в дополнение к применяемым пациентами нейролептическим средствам. Дозы последних в свою очередь уменьшали до минимума перед назначением препарата "Сероквель". Кроме того, в качестве сопутствующей терапии использовали корректоры (циклодол до 6 мг/сут), антидепрессанты.
   Сероквель применяли 2 раза в сутки (утро, вечер) независимо от приема пищи. Суточную дозу увеличивали в течение первых 4 дней: 1-й день – 50 мг; 2-й день – 100 мг; 3-й день – 200 мг;
   4-й день – 300 мг. Начиная с 5-го дня дозу препарата "Сероквель" подбирали индивидуально (от 200 до 400 мг/сут).
   Характеристика выборки. Обследованы 20 пациентов с резидуальной шизофренией (6 мужчин и 14 женщин; возрастной диапазон от 26 до 58 лет, средний возраст 43, 5±9, 75 года; диапазон длительности заболевания от 6 до 35 лет, средняя продолжительность заболевания 17, 0±7, 42 года). У 10 (50%) человек было высшее образование, у 5 (25%) человек – среднее специальное и у 5 (25%) человек – среднее. Среди выборки 19 (95%) человек были инвалидами II группы по психическому заболеванию, 3 (15%) человека имели постоянное место работы. У всех пациентов раньше диагностировали параноидную форму шизофрении. Регулярно принимали нейролептическую терапию 19 (95%) пациентов. Перечень назначаемых препаратов представлен в табл. 1.

Депо-формы препаратов использовали ежемесячно.
   Поддерживающая терапия характеризовалась сочетанным применением нейролептических средств (табл. 2). Максимально сочеталось не более трех нейролептиков в сутки.
  

Психопатологическую симптоматику описывали согласно руководству "Оценочный перечень симптомов и глоссарий для психических расстройств" для МКБ-10. Результаты клинического обследования представлены в табл. 3.   

Результаты и обсуждение
   Завершили исследование 20 человек. Их распределение по уровню максимальных суточных доз препарата "Сероквель" представлено в табл. 4.
  

Перед началом терапии по тяжести заболевания, оцениваемой по шкале CGI (подшкала тяжести заболевания на момент обследования, CGI – S), пациентов распределили следующим образом (рис. 1). Характерно, что общим для всех пациентов явилось наличие постпроцессуальных изменений, которые неоднородны по учитываемому клиническому параметру. Доминируют умеренно выраженные психические нарушения (45%), затем следуют значительно выраженные (35%) и слабо выраженные (20%). Динамика улучшения состояния в ходе лечения, определяемая по шкале CGI (подшкала общей степени улучшения состояния в процессе терапии, CGI–I), отражена на рис. 2.

Как следует из приведенных данных, отчетливое улучшение психического состояния пациентов по шкале CGI регистрировали со 2-й недели терапии, оно нарастало по мере продолжения применения препарата "Сероквель". Максимум улучшения приходился на 5-ю неделю лечения, в дальнейшем имела место тенденция к относительной стабилизации психического состояния пациентов на фоне приема сероквеля (табл. 5).
  

Динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS (суммарная оценка и подшкалы позитивной, негативной, общепсихопатологической симптоматики) представлена в табл. 6–9.

Статистически значимые благоприятные изменения в выраженности суммарной оценки по шкале PANSS регистрировали со 2-й недели терапии препаратом "Сероквель", они нарастали по мере ее продолжения. Доля редукции суммарного балла PANSS к концу 6-недельного лечения равнялась 25%. Для субшкал позитивной, негативной и общепсихопатологической симптоматики изменения выраженности психических нарушений носили различный характер. Достоверное уменьшение позитивной симптоматики регистрировали с 3-й недели терапии, а доля редукции балла по субшкале позитивных расстройств на 6-й неделе терапии составила 22,4%. Статистически значимое снижение уровня негативной симптоматики отмечено уже со 2-й недели терапии, доля редукции балла по субшкале негативных расстройств к 6-й неделе терапии была 24%.
  Уменьшение выраженности общепсихопатологической симптоматики можно считать достоверным с 3-й недели терапии, к концу 6-недельного лечения доля редукции балла по соответствующей субшкале составила 26, 4%.
  

В процессе лечения пациенты становились менее недоверчивыми и ранимыми, у них появлялись новые интересы, повышалась, хотя и ограниченная по-прежнему узким кругом значимых людей, социальная активность. Кроме того, отмечено улучшение целенаправленности мышления, повышение общительности, пациенты становились эмоционально адекватнее, естественнее.
   Наглядно динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS за 6-недельный период терапии отображена на рис. 3.   

Динамика биологических показателей в процессе терапии
   Параллельно с клинической апробацией сероквеля у всех больных на базе лаборатории клинической психонейроиммунологии ГУ НИИПЗ ТНЦ СО РАМН была изучена динамика показателей крови и системы иммунитета. Обследование проводили в двух точках: точка 1 – на 1–2-й день после поступления больных в стационар; точка 2 – через 6 нед лечения.
   В 1-й и 2-й точках исследования определяли количество лейкоцитов, лимфоцитов, формулу крови, фенотип иммунокомпетентных клеток (СD2⁺, СD3⁺, СD4⁺, СD8⁺, СD16⁺, HLA-DR⁺, СD20⁺), концентрацию сывороточных иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA, уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), фагоцитарную активность лейкоцитов.
   По данным проведенного исследования, терапия сероквелем в исследуемые сроки не оказывала значимого влияния на показатели крови больных шизофренией. У больных до начала терапии выявлен Т-клеточный иммунодефицит на фоне активации гуморального иммунитета. В динамике лечения наиболее значимыми являются тенденция к нормализации количества лимфоцитов HLADR+-фенотипа, уровня циркулирующих иммунных комплексов и концентрации IgA. Возможно, более выраженным будет влияние сероквеля на иммунитет при продолжительном приеме препарата, что диктует необходимость дальнейших иммунологических исследований.
   Дополнительные исследования влияния сероквеля на апоптоз (запрограммированную клеточную гибель) и параметры окислительного стресса были проведены на базе лаборатории клеточных и молекулярно-биологических исследований ГУ НИИПЗ ТНЦ СО РАМН.
   В работе использованы клеточные и биохимические методы, характеризующие процессы апоптоза (определение содержания клеток с маркером апоптоза; цитологический анализ морфологических признаков апоптоза иммунокомпетентных клеток) и параметры окислительного стресса (перекисного окисления липидов и белков, состояние антиоксидантных свойств сыворотки, спектр средних молекул).
   Установлено увеличение количества лимфоцитов, экспрессирующих FAS-рецептор у больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами. Фармакотерапия сероквелем не оказывает выраженного воздействия на динамику маркера апоптоза, процент лимфоцитов с рецептором CD95 остается повышенным.
   В процессе терапии выявлено снижение продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида) в эритроцитах, что свидетельствует об уменьшении уровня окислительного стресса. С другой стороны, состояние антиоксидантных свойств сыворотки после терапии не улучшается и выражено в снижении уровня антиоксидантной белковой защиты и способности сыворотки гасить возбужденную хемилюминесценцию.
   При проведении анализа спектра среднемолекулярных пептидов выявлено повышение нуклеарно-пептидарного индекса, показывающего на увеличение в крови остатков нуклеиновых кислот, что может быть следствием усиления апоптоза. Важно отметить, что в процессе фармакотерапии наблюдается перераспределение различных фракций среднемолекулярных пептидов и снижение нуклеарно-пептидарного индекса до показателей здоровых лиц.