Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2004
Конста (рисперидон-микросферы) – первый атипичный антипсихотик пролонгированного действия (обзор литературы) №05 2004
Введение
Выбор препарата для длительной терапии больных шизофренией определяется множеством факторов. Так, например, имеет значение его способность длительно эффективно воздействовать на продуктивную и негативную симптоматику, препятствовать развитию обострения, важны также его переносимость, удобство приема, в том числе и для работающих больных. Частью перечисленных свойств обладают дюрантные (пролонгированные) формы нейролептиков, терапия которыми у ряда больных может исчерпываться одной инъекцией раз в 2–4 нед.
Депонированные формы нейролептиков появились в 60-е годы XX века и достаточно быстро заняли определенную значительную нишу в терапии психических расстройств. Клинические показания к применению пролонгированных форм антипсихотиков достаточно широки и включают наличие у больных резидуальной постприступной симптоматики, необходимость профилактики рецидивов заболевания, несоблюдение пациентом режима терапии, резистентность вследствие индивидуальных особенностей к таблетированным формам. Препараты пролонгированного действия обладают по сравнению с обычными фармацевтическими формами (таблетированными, растворами для инъекций и т.д.) рядом объективных преимуществ. Особенности фармакокинетики пролонгированных форм обеспечивают более постоянную и стабильную концентрацию препарата в крови, дают возможность титровать эффективную дозу препарата до минимальной, а отсутствие суточных колебаний концентрации препарата в крови, связанных с приемом очередной дозы, обеспечивает хорошую переносимость терапии. По сравнению с таблетированными формами пролонги обладают несколько большей клинической эффективностью также из-за отсутствия у них “абсорбционного метаболизма”, связанного с всасыванием активного вещества из желудочно-кишечного тракта при приеме per os [2, 24, 32, 34, 36].
Еще одним из объективных преимуществ терапии пролонгированными препаратами является полный контроль за соблюдением больными режима терапии. В ряде исследований убедительно показано [37], что самостоятельные манипуляции больных шизофренией по уменьшению суточной дозы назначенного антипсихотика или преждевременное прекращение лечения приводят к тяжелым последствиям (экзацербациям, госпитализации, потере работы). Непрерывность и длительность антипсихотической терапии существенно влияют на предотвращение рецидивов [18, 20, 22]. Так, преждевременное прекращение терапии у больных с первым эпизодом шизофрении увеличивает риск повтора острого психотического состояния впятеро. Другими авторами [10, 19] было показано, что риск развития обострения шизофрении после прекращения лечения увеличивается на 10% ежемесячно, и при этом у 80% больных обострение наступает в течение первого года без терапии, что кроме прямого ухудшения психического состояния больного, социальной, трудовой и семейной дезадаптации приводит к возрастанию суицидального риска, существенному увеличению стоимости терапии [11, 42].
Специально проведенные исследования показали также наличие субъективных предпочтений пролонгированных форм как среди больных, так и у практикующих психиатров, особенно в условиях длительной терапии [4, 35]. Так, 77% больных считают инъекции более эффективным методом лечения, чем прием таблеток, и 87% предпочитают эти формы лечения либо в виде монотерапии, либо в комбинации с таблетками.
Тем не менее, несмотря на преимущества, применение депонированных нейролептиков стало прогрессивно снижаться после появления атипичных антипсихотиков, практически не вызывающих экстрапирамидных побочных явлений. Кроме того, атипичные антипсихотики при длительном применении превосходят традиционные нейролептики по противорецидивной эффективности и антинегативному эффекту, что было, например, показано в длительном сравнительном исследовании рисперидона и галоперидола [9].
Сложившаяся в последние годы ситуация с выбором антипсихотика для проведения длительной противорецидивной терапии, когда, с одной стороны, имеются явные свидетельства о клинических преимуществах атипичных препаратов, а с другой – несомненные положительные свойства дюрантных форм, делает особенно актуальным появление пролонгированной формы атипичного антипсихотика – консты, сочетающего в себе как те, так и другие достоинства.
Лекарственная форма и методика применения
Технология консты основана на применении специальных запатентованных, показавших свою безопасность с медицинской точки зрения микросфер, в которых рисперидон диспергирован в специфическом биодеградирующем полимере. Этот полимер уже длительное время применяется в других отраслях медицины – трансплантологии, травматологии и обладает определенными стабильными свойствами, что позволяет ему равномерно высвобождать лекарственное вещество, в данном случае рисперидон, в течение нескольких недель и выступать в роли его носителя. Микросферы, содержащие рисперидон, растворяются специальным водным растворителем, который не может быть заменен водой для инъекций или другими растворителями. Преимущества такой технологии – значительно меньшая болезненность инъекций по сравнению с масляными растворами депонированных форм традиционных нейролептиков, представляющих собой конъюгаты активного вещества с жирными карбоновыми кислотами.
После инъекции консты полимер-носитель начинает постепенную биодеградацию на гликолевую и молочную кислоты, высвобождая рисперидон в кровь с постоянной скоростью. Продукты распада полимера (молочная и гликолевая кислоты) подвергаются дальнейшей полной метаболической деструкции – до углекислого газа и воды и выводятся из организма без остатка [39].
Механизм высвобождения рисперидона из полимера включает 3 стадии. На стадии 1 – гидратации, длящейся 2–3 нед после инъекции, существенного количества рисперидона в кровь еще не поступает. Всасывается лишь незначительное количество препарата прямо с поверхности микросфер. В этот период концентрация рисперидона в плазме крови низкая, что означает необходимость продолжать предыдущую терапию после первой инъекции консты еще 2–3 нед. На стадии 2 – диффузии начинается распад полимера-носителя и, следовательно, активное высвобождение рисперидона в кровь. Этот процесс начинается через 3 нед после инъекции, достигает пика к 4-й неделе и продолжается, постепенно ослабевая, до 6-й недели после инъекции. На стадии 3 – эрозии, наступающей к 7-й неделе после инъекции консты, происходит полный распад полимера на молочную и гликолевую кислоты и выведение их из организма без остатка. Концентрация рисперидона в крови в этот период быстро снижается.
Процессы гидратации, диффузии и эрозии микросфер создают характерный фармакокинетический профиль консты. В первые 3 нед после инъекции отмечается латентный период с низкой концентрацией препарата в крови. На 4–6-й неделях после инъекции определяется терапевтическая концентрация рисперидона в крови с максимумом в промежутке между 4 и 5-й неделями, и после 6-й недели уровень препарата в крови начинает быстро снижаться. Специальными исследованиями [26, 27, 39] было определено, что инъекции консты следует проводить каждые 2 нед и при этом постоянная концентрация препарата в крови (steady state) будет достигаться через 4 инъекции (8 нед терапии).
Сравнительное исследование фармакокинетических профилей таблетированного рисперидона и консты [12, 13, 27] показывает, что после достижения равновесной концентрации препаратов в крови при применении консты отмечаются более плавные колебания концентрации рисперидона (в среднем на 30% ниже), чем при приеме таблеток, с одной стороны, а с другой – несколько более низкая средняя концентрация рисперидона при применении консты обеспечивает качественный клинический эффект, такой же как и при приеме большего количества рисперидона в таблетках, по-видимому, за счет высокой стабильности концентрации пролонгированного препарата в крови. К тому же при применении консты меньшая средняя эффективная концентрация и отсутствие концентрационных пиков, связанных с приемом таблеток, обеспечивают хорошую переносимость терапии. Мониторинг концентрации консты в крови в течение года терапии не выявил признаков аккумулирования препарата [14, 15].
Конста применяется в дозировках 25, 37,5 и 50 мг внутримышечно каждые 2 нед. Большинству пациентов рекомендуется поддерживающая доза 25 мг каждые 2 нед. Пациентам, получавшим рисполепт в суточной дозе более 4 мг, стартовая доза консты может составить 37,5 мг каждые 2 нед. Максимальная доза составляет 50 мг 1 раз в 2 нед.
При переводе с таблетированной формы рисперидона на консту следует учитывать, что при суточной дозе препарата менее 4 мг больному следует назначить пролонгированную форму в дозе 25 мг каждые 2 нед. Решение о повышении дозы принимается не ранее чем через 4 нед от начала лечения констой, что связано с фармакокинетическими особенностями действия препарата, клинический эффект которого развивается через 3 нед после инъекции. По этой же причине после первой инъекции больной продолжает прием рисперидона в таблетках или растворе в полной суточной дозе в течение еще 3 нед.
В случае необходимости увеличения дозы консты, аналогично периоду начала терапии, больному назначается на 3-недельный срок после инъекции дополнительный рисперидон в таблетках в дозе до 4 мг/сут до периода, когда начнет клиническое действие более высокая доза пролонгированного препарата. Повышение дозы консты производится не более чем на 12,5 мг одномоментно.
Больные, которым рисперидон назначается впервые, должны начинать лечение препаратом в таблетированной форме или в растворе в течение 2–3 дней для проверки индивидуальной переносимости до первой инъекции консты.
У пожилых больных (старше 65 лет) максимальная доза консты составляет 25 мг каждые 2 нед. В настоящий момент нет данных о применении консты у больных моложе 18 лет. Больным с хронической почечной или печеночной недостаточностью возможно назначение консты в случаях, когда рисполепт в суточной дозе 2 мг хорошо ими переносится.
Передозировка консты маловероятна, учитывая особенности ее применения, клинические признаки в этом случае те же, что и при передозировке рисперидона в других фармацевтических формах. Существенным положительным отличием консты, определяющимся особенностями фармакокинетики и элиминации, от других пролонгированных нейролептиков является отсутствие у препарата способности медленно аккумулироваться в жировых тканях, что исключает данный механизм развития передозировки [39].
При применении консты следует принимать во внимание вероятные лекарственные взаимодействия препарата, характерные для рисперидона. Препарат является антагонистом леводопы и других препаратов, усиливающих дофаминергическую передачу. Карбамазепин (мощный индуктор ферментной системы цитохромов Р-450) приводит к существенному снижению в крови фармакологически активной фракции препарата. Фенотиазины, трициклические антидепрессанты, b-блокаторы могут приводить к некоторому повышению концентрации рисперидона в крови, такое же воздействие оказывают флуоксетин и пароксетин.
Клиническая эффективность и переносимость
В период с 1999 по 2003 г. проведено не менее 40 клинических исследований консты на материале в несколько тысяч больных, страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством. Эффективность и переносимость препарата оценивали как при длительной противорецидивной терапии, так и на этапе долечивания в постприступном периоде [3, 6–8, 12–15, 21, 23, 30, 31, 38, 39, 40, 41]. Также проведены несколько исследований, оценивающих изменения качества жизни больных шизофренией при переводе на консту [16, 17] и сравнительное фармакоэкономическое исследование [1].
Полученные в обнаруженных нами исследованиях результаты являются достаточно однородными. В целом было показано, что конста приводит к значительной редукции продуктивной и негативной симптоматики, обладает выраженным противорецидивным эффектом и хорошей переносимостью. При этом 3 исследования проведены по двойной слепой плацебо-контролированной методике с высокой степенью достоверности результатов с точки зрения доказательной медицины.
В 12-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании, проведенном J.Kane и соавт. (2003 г.) в США, 400 больных, страдающих шизофренией преимущественно параноидной, реже недифференцированной и дезорганизованной формами, получали консту в дозах 25, 50, 75 мг каждые 2 нед или плацебо (по 100 пациентов в каждой терапевтической группе) [23]. Основным критерием эффективности терапии служила редукция суммарного балла шкалы PANSS [25] в процессе терапии (обследование больных проводили каждые 2 нед). К респондерам, т.е. больным с хорошим клиническим эффектом, относили пациентов, у которых редукция суммарного балла превышала 20%. Каждые 2 нед оценивали также динамику позитивной и негативной симптоматики по соответствующим подшкалам. Экстрапирамидные побочные явления учитывали по шкале ESRS [5]. Кроме того, объективно и субъективно оценивали реакцию больных на саму инъекцию (болезненность по 100-балльной шкале, наличие местных реакций в виде покраснения, образования уплотнений или инфильтратов).
Были получены следующие результаты. Преждевременно прекратили участие в исследовании 68% больных в группе, получавшей плацебо, и 51–52% – в группах, получавших консту. В первые 2 нед исследования частота выбывания больных была равной во всех группах, далее пациенты, получавшие консту, реже прекращали участие в исследовании, чем те, кто получал плацебо (анализ Каплана–Мейера). Причины прекращения терапии во всех группах не различались.
К моменту окончания исследования различия в уменьшении суммарного балла по шкале PANSS между всеми группами получавших консту и группой получавших плацебо были статистически достоверными. Так, у больных, получавших 25 мг консты, суммарный балл уменьшился на 27% (с 81,7±3,5 до 59,6±3,4 балла), у больных, получавших 50 мг консты, – на 19,7% (с 82,3±3,9 до 66,1±3,4 балла), 75 мг консты – на 18,6% (с 80,1±3,5 до 65,2±3,3 балла), тогда как у больных, получавших плацебо, – лишь на 8,3% (с 82±3,4 до 75,2±3,2 балла). К респондерам к окончанию терапии были отнесены 17% больных, получавших плацебо, тогда как при применении консты (в возрастающих дозировках) респондеров было 47, 48 и 39% соответственно.
Динамика позитивной и негативной симптоматики, оцененная по соответствующим подшкалам, также статистически достоверно свидетельствует о преимуществах консты во всех дозировках перед плацебо.
Побочные эффекты отмечены одинаково часто как у больных, получавших консту в различных дозировках, так и у больных в группе плацебо. Чаще всего отмечены головная боль (15–20%), ажитация (15–20%), бессонница (13–16%), диспепсия (7–9%), сонливость (5–10%), риниты (4–14%), запоры (5–7%), рвота (3%). Отмечено также небольшое увеличение массы тела больных, различия между констой и плацебо по этому признаку являлись статистически значимыми. Данный побочный эффект являлся дозозависимым – так, при применении 25 мг консты увеличение массы тела произошло в среднем на 0,5 кг, при применении 50 мг – на 1,2 кг и на
1,9 кг у больных, получавших 75 мг препарата. В группе, получавшей плацебо, произошло уменьшение массы больных в среднем на 1,4 кг.
Инъекции консты были малоболезненными и не сопровождались осложнениями, что соответствовало хорошей субъективной переносимости процедуры больными.
В рамках другого 12-недельного двойного слепого исследования эффективность и переносимость консты сравнивали с рисперидоном в таблетированной форме у 527 больных шизофренией в состоянии ремиссии [6]. Статистически достоверных различий в клинической эффективности (по способности редуцировать психопатологическую симптоматику, оцениваемую по шкалам PANSS и общего клинического впечатления – CGI) между лекарственными формами не выявлено. Суммарный балл по шкале PANSS в процессе терапии констой уменьшился в среднем на 7,5%, а при приеме рисперидона в таблетках – на 8,7%. Побочные эффекты отмечены у 61 и 59% больных соответственно и при этом были одинаковыми в обеих группах. По мнению авторов, результаты данного исследования свидетельствуют, что помимо равной клинической эффективности и переносимости перевод больных с таблетированной формы рисперидона на внутримышечные инъекции пролонга должен переноситься пациентами достаточно легко и протекать без уменьшения эффективности лечения.
Результаты нескольких открытых клинических исследований также представляют значительный интерес из-за больших выборок больных. Так, у 474 больных шизофренией и шизоаффективным психозом в состоянии ремиссии была изучена противорецидивная эффективность и переносимость консты в продолжительном (1 год терапии) открытом клиническом исследовании [30, 31]. Консту применяли в дозах 25, 50 и 75 мг каждые 2 нед. Результаты исследования показывают, что статистически достоверная редукция психопатологической симптоматики по шкале PANSS (суммарный балл) произошла во всех терапевтических группах. Анализ особенностей клинического действия, проведенный по 5-факторной модели шизофрении [29], показал достоверную эффективность 25 мг консты в отношении всех 5 факторов, 50 мг консты в отношении 4 факторов (позитивная, негативная симптоматика, дезорганизация мышления и тревога/депрессия) и 75 мг консты в отношении лишь 2 факторов (позитивная и негативная симптоматика). Количество госпитализаций в процессе годичной терапии констой было небольшим, и, кроме того, отмечена тенденция к нарастанию противорецидивного эффекта по мере увеличения сроков терапии. Так, среднее количество повторных госпитализаций в течение года составило 16%, при этом в первые 3 мес терапии обострение развилось у 38% больных из числа регоспитализированных, а в последние 3 мес – у 12%. Отмечено также сокращение средних сроков повторных госпитализаций более чем в 3 раза. Полученные данные согласуются с результатами открытого клинического исследования эффективности консты при годичном применении [37] у больных шизофренией, в котором подтвердилось нарастание противорецидивного эффекта препарата по мере увеличения длительности терапии. Кроме того, отмечен фармакоэкономический эффект, объяснявшийся значительным уменьшением обращаемости пациентов в консультативные амбулаторные кабинеты (70% обращений за консультациями пришлось на начало исследования и 30% – на его окончание).
Переносимость терапии во всех группах была хорошей, лишь 5% больных прекратили терапию из-за побочных эффектов. Выраженность экстрапирамидной симптоматики постоянно снижалась в процессе терапии, при этом чаще всего отмечены гиперкинезы – в 13, 12 и 12% случаев при применении 25, 50 и 75 мг соответственно, акинетико-ригидный симптомокомплекс – в 6, 7 и 8% случаев и тремор – в 7, 4 и 4%. Позднюю дискинезию наблюдали в 0,6% случаев. Через 1 год терапии прибавка массы тела составила в среднем 2,3 кг.
Высокий клинический эффект консты в дозировке 25 мг подтверждается результатами двойного слепого плацебо-контролированного исследования качества жизни больных шизофренией, проведенного N.Nasrallah и соавт. (2004 г.) [35]. Было показано, что через 12 нед терапии констой в дозе 25 мг статистически достоверное улучшение симптомов качества жизни произошло в 7 из 8 доменов шкалы социального функционирования (SF-36), при этом улучшившиеся показатели в большинстве случаев приблизились к норме, тогда как анализ эффективности консты в целом, без учета применяемых дозировок, выявил улучшения только в 5 доменах.
В открытом клиническом исследовании на материале 166 больных, страдающих шизофренией и длительно получавших поддерживающую терапию галоперидолом деканоатом, флупентиксолом деканоатом, флуфеназином деканоатом и зуклопентиксолом деканоатом, было показано, что перевод их на терапию констой легко переносится и не только не приводит к временному ухудшению клинического состояния, часто возникающего при изменении терапии, но и сопровождается статистически достоверным уменьшением суммарного балла по шкале PANSS, а также улучшением оценок по шкалам общего клинического впечатления (CGI) и ESRS [40, 41].
Польза перевода больных, страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, с традиционных дюрантных нейролептиков на консту была показана в многоцентровом открытом исследовании, проведенном R.Lasser и соавт. (2003 г.) [26]. Были переведены на консту 725 больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, находящихся в состоянии медикаментозной ремиссии с симптомами заболевания легкой степени выраженности или резидуальными симптомами и получающие поддерживающую терапию пролонгированными формами традиционных нейролептиков. Динамику состояния больных оценивали в течение 1 года с применением шкал PANSS и ESRS. У 25,9% больных после перевода на консту в разные сроки терапии произошло статистически достоверное уменьшение выраженности симптоматики по шкале PANSS. Более чем на 20% симптоматика уменьшилась у 52% больных, более чем на 40% – у 34% больных и более чем на 60% – у 16% больных. Анализ динамики синдромов с применением 5-факторной модели шизофрении показал достоверное улучшение состояния больных по 4 факторам. Наибольшую редукцию наблюдали в отношении негативной симптоматики, а различия отсутствовали в отношении фактора “возбуждение, враждебность”. Выраженность экстрапирамидной симптоматики была невысокой в начале исследования (в среднем 4,9±4,2 балла по шкале ESRS) и достоверно уменьшалась через 3 мес после перевода больных на консту по всем подшкалам, а к окончанию исследования средний суммарный балл составил 2,8±3,4. Методическая ценность исследования ограничена тем, что оно проводилось не путем сравнения двух одинаковых выборок, а при последовательном переводе единой группы пациентов с одного вида терапии на другой. Поэтому спонтанные тенденции течения заболевания к формированию ремиссии могли оказать существенное влияние на полученные результаты.
Сравнительная оценка продолжительной (2-летней) фармакоэкономической эффективности консты, оланзапина и флуфеназина деканоата проводилась в испанском исследовании E.Baca и соавт. (2004 г.) [1] с использованием марковской модели “дерево принятия решений”. Были обнаружены достоверные экономические преимущества консты по сравнению с другими препаратами, реализующиеся за счет высокой противорецидивной эффективности и более низких суммарных прямых расходов. В некоторых других подобных исследованиях показано, что фармакоэкономическая эффективность консты в значительной мере определяется уменьшением продолжительности стационарного лечения и меньшей нагрузкой на медицинский персонал [16].
Среди всех применяемых в мире в настоящее время атипичных антипсихотиков лишь рисперидон (рисполепт) пока имеет разрешенную к применению фармацевтическую форму пролонгированного действия, что в практической психиатрии является неоспоримым преимуществом при выборе препарата для длительного лечения.
Специальные фармакокинетические исследования подтвердили стабильность концентрации препарата в плазме крови в процессе терапии, при условии повтора инъекций каждые 2 нед, показали отсутствие эффекта кумуляции в жировых тканях, безопасность его применения у пожилых больных и в случаях компенсированной почечной и печеночной недостаточности.
Рандомизированные контролируемые исследования с высокой степенью доказательности показывают, что конста при длительном применении у больных шизофренией статистически достоверно редуцирует не только продуктивную и негативную симптоматику, но и воздействует на когнитивную сферу, в том числе на специфические нарушения мышления, а также на аффективные, аффективно-бредовые расстройства. Препарат также обладает отчетливым противорецидивным эффектом, нарастающим по мере увеличения сроков терапии, а в случае развития обострений сокращает их продолжительность и выраженность. При этом выраженность экстрапирамидных расстройств в процессе длительной терапии имеет тенденцию к снижению и при применении в дозе 25 мг статистически достоверно не отличается от плацебо, а в дозах 50 и 75 мг в 2 раза выше, чем при использовании плацебо.
В отношении рекомендуемых дозировок было показано, что в дозе 25 мг каждые 2 нед препарат является наиболее клинически эффективным по соотношению показателей “риск/польза”. При этом наблюдается высокая антипсихотическая эффективность (у 45% больных редукция психотической симптоматики происходит более чем на 20%), при уровне побочных эффектов, сравнимым с плацебо, что сопровождается значительным улучшением социального функционирования больных.
Тем не менее следует отметить, что интерпретация результатов большинства проведенных исследований ограничена из-за их дизайна. В двойных слепых плацебо-контролированных исследованиях отсутствовали препараты сравнения и, несмотря на высокую степень доказательности эффективности, не удается определить сравнительные особенности действия консты. А на результаты эффективности препарата, полученные в открытых неконтролированных исследованиях, влияет большое число неспецифических причин. Отдельного рассмотрения заслуживает оценка различных аспектов становления ремиссии, в частности ее качества и стабильности. В этом отношении важное значение имеют такие глобальные показатели, как социальное функционирование и качество жизни больных. При шизофрении эти параметры не коррелируют прямо с выраженностью продуктивной или негативной симптоматики, большее значение, по данным литературы, имеют явления стабильного или нарастающего нейрокогнитивного дефицита, а также условия микросоциальной среды, включая интенсивность адекватных психокоррекционных и социореабилитационных мероприятий.
Таким образом, препарат “Конста” – пролонгированная форма рисперидона, безусловно, является новым достижением современного этапа антипсихотической фармакотерапии, поскольку сочетает в себе преимущества второго поколения антипсихотических средств (атипичных антипсихотиков) и дюрантных форм нейролептиков, хорошо зарекомендовавших себя как у нас в стране, так и за рубежом при длительном лечении больных шизофренией. Оригинальность препарата определяется также его особой лекарственной формой (микросферы), новой для клинической психофармакологии, которая привносит в спектр его действия и методику применения ряд качественных отличий. Все это в значительной мере делает консту уникальным препаратом и позволяет надеяться на достижение нового качества в лечении больных шизофренией и другими хроническими психозами, требующими проведения длительной непрерывной психофармакотерапии. Вместе с тем опыт применения консты в нашей стране пока весьма ограничен, и особенности ее клинического действия, например, в отношении отдельных синдромов и форм течения шизофрении в длительной перспективе остаются недостаточно ясными. Кроме того, необходимо проведение отечественных фармакоэкономических исследований, поскольку прямая экстраполяция зарубежных данных затруднена в силу значительных различий в организации психиатрической помощи.
Список исп. литературыСкрыть список1. Baca E, Bobes J, Canas F et al. Cost-effectiveness analysis of long-acting risperidone injection compared with olanzapine and fluphenazine decanoate in patients with schizophrenia in Spain. XXIVth Congress CINP, PO1.405.
2. Barnes TR, Curson DA. Long-term depot antipsychotics: a risk-benefit assessment. Drug Saf 1994; 10: 464–79.
3. Bhanji NH, Chouinard G, Margolese HC. A review of compliance, depot intramuscular antipsychotics and the new long-acting injectable atypical antipsychotic risperidone in schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: 87–92.
4. Boca R, FlaWalburn J, Gray R et al. Systematic review of patient and nurse attitudes to depot antipsychotic medication. Br J Psychiatry 2001; 179: 300–7.
5. Chouinard G, Ross-Chouinard A, Annable L, Jones B. Extrapyramidal Symptom Rating Scale (abstract). Can J Neurol Sci 1980; 7: 233.
6. Chue P, Eerdekens M, Augustyns I et al. Efficacy and safety of long-acting risperidone microspheres and risperidone oral tablets. Presented at the 11th Biennial Winter Workshop on Schizophrenia, 2002, February 24-March 1, Davos, Switzerland.
7. Chue P, Devos E, Duchesne I et al. Hospitalization rates in patients during long-term treatment with long-acting risperidone injection. Internat J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (Suppl. 1): S188.
8. Chue P, Devos E, Dushesne I, Leal A, Mehnert A. Long-acting risperidone and hospitalization rates. XIII World Congress of Psychiatry, Yokohama, Japan, 2003, Poster Session, PO-73-28.
9. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. N Engl J Med 2002; 346: 16–22.
10. Davis JM. Maintenance therapy and the natural course of schizophrenia. J Clin Psych 1985; 46: 18–21.
11. Davies LM, Drummond MF. Economics and schizophrenia: the real cost. Br J Psychiatry 1994; 25: 18–21.
12. Eerdekens M, Fleischhacker WW, Xie Y et al. Long-term safety and efficacy of Risperdal Consta, the long-acting injection formulation of risperidone. Presented at the XXIII CINP Congress, 2002, June 23–27, Montreal, Canada.
13. Eerdekens M, Fleischhacker WW, Xie Y et al. Long-term safety of risperidone microspheres [poster]. Presented at the 35th annual meeting of the American College of Neuropharmacology; 2001, Dec 9–13, Waikoloa, Hawaii.
14. Eerdekens M, Rasmussen M, Vermeulen A et al. Kinetics and safety of a novel risperidone depot formulation [poster]. 38th annual meeting of the college of Neuropsychopharmacology, 1999, Dec 12–16, Acapulco, Mexico.
15. Eerdekens M, Rasmussen M, Vermeuzen A et al. Kinetics and safety of a novel risperidone depot. 2000 Annual Meeting New Research Program and Abstracts, Washington, 2000, DC, American Psychiatric Association, number 669.
16. Eriksson L, Almqvist A, Mehnert A, Ingham M. Treatment with long acting risperidone significantly reduces the need for institutional psychiatric care regardless of previous treatment. XXIVth Congress CINP, PO1.406.
17. Fleischhacker WW, Eerdekens M, Karcher K et al. Treatment of schizophrenia with long-acting injectable risperidone: a 12-month open-label trial of the first long-acting second-generation antipsychotic. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1250–7.
18. Gaebel W, Pietzcker A. Multidimentional study of the outcome of schizophrenic patients 1 year after clinic discharge. Predictors and influence of neuroleptic treatment. Eur Arch Psych Neurol Sci 1985; 235: 45–52.
19. Gitlin M, Nuechterlein K, Subotnik K et al. Clinical outcome following neuroleptic discontinuation in patients with remitted recent-onset schizophrenia. Am J Psychiatry 2001; 158: 1835–42.
20. Johnson DA, Pasterski G, Ludlow JM et al. The discontinuance of maintenance neuroleptic therapy in chronic schizophrenic patients: drug and social consequences. Acta Psychiatr Scand 1983; 67: 339–52.
21. Jones R, Lasser R, Bossie C. Clinical improvement with long-acting risperidone in patients previously receiving oral olanzapine [abstract]. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13 (suppl. 4): S303.
22. Kane JM. Schizophrenia. N Engl J Med 1996; 334: 34–41.
23. Kane JM, Eerdekens M, Lindenmayer J-P et al. Long-acting injectable risperidone: efficacy and safety of the first long-acting atypical antipsychotic. Am J Psychiatry 2003; 160: 1125–32.
24. Kane JM, Davis JM, Schooler N et al. A multidose study of haloperidol decanoate in the maintenance treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2002; 159: 554–60.
25. Kay SR, Opler LA, Fizbein A. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) Manual. North Tonawanda, NY: Multi-Health System, 1986.
26. Lasser RA, Ramstack JM, Grandolfi GP et al. Long-acting risperidone (Risperdal Consta): manufacture using Medisorb microsphere technology, pharmacokinetics and injection-site assessment. Presented at the 16th Annual Convention of the American Psychiatric Nursing Association, 2002, Oct 3-9, TX, USA.
27. Lasser RA, Ramstack JM, Grandolfi GP et al. Long-acting injectable risperidone (Risperdal Consta): manufacture using Medisorb microsphere technology, pharmacokinetics, and injection-site assessment. [Poster]. Presented at the 115th Annual meeting of the American Psychiatric Association, 2002, May 18–23, Philadelphia.
28. Lasser RA, Bossie C, Gharabawi G, Turner M. Patients with schizophrenia previously stabilized on conventional depot antipsychotics experience significant clinical improvements following treatment with long-acting risperidone. J Europ Psych, 2004, in press.
29. Lindenmayer JP, Grochovski S, Hyman RB. Five factor model of schizophrenia: replication across samples. Schizoph Res 1995; 14: 229–34.
30. Llorca PM, Devos E, Eerdekens M et al. Re-hospitalization rates with long-acting risperidone injection are lower than those reported for other antipsychotics. Internat J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (suppl. 1): S189.
31. Llorca PM, Devos E, Eerdekens M et al. Long-acting risperidone: re-hospitalization rates. XIII World Congress of Psychiatry, 2003, Yokohama, Japan, Poster Session, PO-73-27.
32. Marder SR, Midha KK, Van Putten T et al. Plasma levels of fluphenazine in patients receiving fluphenazine decanoate: relationship to clinical response. Br J Psychiatry 1991; 158: 658–65.
33. Martin SD, Libretto SE, Pratt DJ et al. Clinical experience with the long-acting injectable formulation of the atypical antipsychotic, risperidone. Cur Med Research Opin 2003; 19 (4): 298–305.
34. Midha KK, Hubbard JW, Marder SR et al. Impact of clinical pharmacokinetics on neuroleptic therapy in patients with schizophrenia. J Psychiatry Neurosci 1994; 19: 254–64.
35. Nasrallah H, Duchesne I, Mehnert A. Health-Related Quality of life in patients with schizophrenia during treatment with long-acting, injectable risperidone. J Clin Psychiat 2004; 65: 531–6.
36. Nayak RK, Doose DR, Nair NP. The bioavailability and pharmacokinetics of oral and depot intramuscular haloperidol in schizophrenic patients. J Clin Pharmacol 1987; 27: 144–50.
37. Robinson D, Woerner M, Alvir J et al. Predictors of relapse following response from a first-episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 241–7.
38. Remington G, Duchesne I, Devos E et al. Long-acting risperidone: healthcare resource use. XIII World Congress of Psychiatry, 2003, Yokohama, Japan, Poster Session, PO-73-25.
39. Summary of Product Characteristics. Risperdal Consta. Risperidone long-acting injections. Janssen-Cilag Ltd, NY, USA, 2002.
40. Turner M. Long-acting injectable risperidone. Community Mental Health 2003; 3 (1): 20–1.
41. Turner M, Eerdekens M, Jacko M et al. Long-acting injectable risperidone (Risperdal Consta): safety and efficacy in stable patients switched from conventional depot antipsychotics [poster]. 43 Annual meeting of the New Clinical Drug Evaluation Unit; 2003, May 27–30.
42. Weiden PJ, Olfson M. Cost of relapse in schizophrenia. Schizophr Bull 1995; 21 (suppl. 3): 419–29.