Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2003

Психофармакотерапия психических расстройств, возникающих в результате действия экстремальных факторов, имеет длительную историю практического применения психотропных препаратов и "короткую" историю их научного изучения. Это связано с особенностями самой экстремальной ситуации, которая требует прежде всего быстрого оказания медицинской помощи, сложностями “моделирования” чрезвычайной ситуации в условиях эксперимента, с достаточно длительной и сложной историей выделения посттравматической стрессовой дисфункции (ПТСД), и, возможно, с необоснованным, как свидетельствует настоящее время, ожиданием людей относительно прекращения действия чрезвычайных факторов в будущем.
   Кроме того, в последние десятилетия изучение психогенных состояний в результате действия чрезвычайных факторов претерпело смену парадигмы. Первоначально эти состояния рассматривались как психологически адекватная реакция на стресс (нормальный ответ на ненормальное событие). При таком подходе первичный психологический феномен, вовлекающий в свою реализацию различные виды психологической защиты, требовал главным образом психотерапевтического воздействия. В этом традиционном подходе к реакциям на стресс роль фармакотерапии была ограничена, хотя и не исключалась. Так, некоторые авторы указывали на эффективность в подобных случаях применения барбитуратов и им подобных активных веществ, вызывающих выраженное супрессивное действие на гипоталамо-питуитринно-адреналовую ось.
   В противоположность этим представлениям современная концепция реакций на стресс, особенно ПТСД, рассматривает их как психобиологический феномен, в основе которого лежит нейробиологическая дисрегуляция, принципиально обратимая при условии проведения специфической фармакотерапии. Эта точка зрения обеспечивает клиницистов надеждой в связи с поиском более эффективных терапевтических вмешательств в лечение этих состояний.
   Трактовку этой смены парадигмы ПТСД можно осмыслить с позиции G.Kleiman, разграничившего понятие заболевания и болезни. С точки зрения автора, болезнь предполагает необходимое наличие лежащих в ее основе психобиологических механизмов, тогда как заболевание в большей степени относится к субъективному переживанию пациентами имеющихся у них расстройств.
   Таким образом, прежнее представление о ПТСД как о заболевании, при котором главенствующее значение придавалось психологической и культуральной точке зрения на травматическое воздействие и ответу на него, сменилось оценкой ПТСД как болезни, в основе которой лежит универсальная биологическая дизрегуляция и психологическая дисфункция.
   В клинической практике эта смена парадигмы прошла незаметно. Понимание специфической психобиологической патологии, характеризующей реакцию на стресс, остается неполным, несмотря на разработанные в настоящее время преклинические модели стресса и биологические исследования, обеспечивающие некоторую рациональность для отдельных психофармакологических стратегий. По-прежнему "ключом" к поиску специфической терапии являются данные клинических исследований.
   Между тем применение психофармакологических средств при психогениях в результате действия чрезвычайных факторов имеет свои отличительные признаки, характеризующие как организационные аспекты, обеспечивающие терапевтическое воздействие, так и выбор психотропных препаратов при острой реакции на стресс и ПТСД.
   Применение лекарственных препаратов при острой реакции на стресс требует постоянного контроля психиатра, причем преимущество в этом плане отдается "внешним" специалистам, которые наиболее объективно могут оценить адекватность состояния больного действию экстремального фактора. В этом отношении необходимо учитывать вероятность возникновения психотических состояний (непсихогенных реакций) в результате действия чрезвычайных факторов, принимая во внимание следующие возможности: спонтанное возникновение психоза; обострение психоза; провокация психоза и психоз в результате прекращения приема поддерживающей терапии. Следующей особенностью применения лекарственных препаратов при острой стрессовой реакции является массовость их назначения. Она обеспечивается относительной простотой использования фармакологических средств (в том числе введения) и доступностью (в том числе предпочтением дешевых препаратов). Еще одной особенностью фармакотерапии острой реакции на стресс является ее кратковременность (от нескольких дней до 1 мес).
   Выбор психотропного препарата при острой реакции на стресс необходимо осуществлять с учетом возможностей влияния на основные поведенческие симптомы, такие как возбуждение, моторное беспокойство, инсомния, заторможенность. Предпочтение надо отдавать лекарственным средствам с быстрым наступлением фармакологического действия, с длительным периодом полувыведения (обеспечивающим однократность их применения), с преобладанием в спектре психофармакологической активности транквилоседативного действия, с отсутствием или незначительной выраженностью побочных расстройств (особенно холинолитических). Препаратами первого выбора в данном случае являются анксиолитики, гипнотики и нейролептики.
   В отличие от острой реакции на стресс проведение терапии при ПТСД может вестись при периодическом контроле психиатра, преимущественно локальным специалистом, который в большей степени обладает знаниями социокультуральных особенностей населения данной местности и доверием пациентов. В отличие от массового лекарственного воздействия при острой реакции на стресс при ПТСД необходима дифференцированная и "флуктуирующая" терапия, отвечающая динамике клинического состояния больных и изменяющемуся уровню их социальных требований. В отличие от кратковременного воздействия при острой реакции на стресс лечение ПТСД характеризуется длительностью (не менее 8–12 нед), а также обязательным сочетанием фармакотерапии с психотерапией и социальной поддержкой.
   При выборе психотропного препарата для лечения ПТСД в перспективе должны рассматриваться несколько задач.
   Во-первых, необходимо определить условия, в которых должна проводиться психофармакотерапия (стационарные, амбулаторные). В этом отношении должно приниматься во внимание наличие у больного суицидальных мыслей, агрессивного или деструктивного поведения и т.д., требующие его госпитализации.
   Во-вторых, необходимо оценить особенности стрессового события и реакции на нее. При этом необходимо учитывать однократность или множественность травматического воздействия, условия возникновения стрессового события (мирные условия, условия войны), время начала, длительность и тяжесть ПТСД, а также анамнестические сведения (в том числе имеет ли данный человек отрицательный опыт применения лекарственных препаратов и каких). Например, в одном из исследований фармакотерапии ПТСД показано, что эффективность терапии пациентов, ПТСР которых вызвано военными событиями, хуже больных с этим же состоянием, но возникшим в мирное время. Одним из условий при выборе лекарственных препаратов является оценка факторов, которые могут осложнить проведение терапии (например, сопутствующая черепно-мозговая травма, тяжелое соматическое заболевание и т.д.).
   В-третьих, одним из важных вопросов, требующих клинической оценки, являются психопатологические особенности больных с ПТСД. Высокая коморбидность ПТСД с депрессией, паническими расстройствами, расстройствами личности, а также общие феноменологические симптомы, характерные для этих состояний (явления избегания, возбудимость, агрессия и др.), ставят проблему выделения основного и коморбидного диагноза. Рациональным подходом к фармакотерапии в таких случаях является использование антидепрессантов (особенно СИОЗС), эффективных как при ПТСД, так и при большой депрессии и панических расстройствах. Об этом свидетельствует большинство исследований фармакотерапии ПТСД, при которых применялись первоначально ТЦА и ИМАО, потом более современные тимоаналептики – СИОЗС. Имеются данные об эффективности антидепрессантов третьего поколения при ПТСД (миртазапин).
   В-четвертых, необходимым условием начала терапевтического воздействия при ПТСД является выделение "целевых" симптомов, возможно связанных с определенными нейробиологическими механизмами, что подразумевает их различную фармакотерапию. К сожалению, ограниченное число нейробиологических исследований ПТСД делает трудным это утверждение. Однако некоторые данные, в частности о связи между определенным кластером симптомов ПТСД и нарушением той ли иной биологической системой, уже имеются. Так, преклинические исследования показали, что (НА)-система играет ключевую роль в фокусировании внимания на наиболее стрессовых событиях угрожающей ситуации. Более того, существуют доказательства чувствительности адренергической системы при ПТСД, усиливающей активность симпатической нервной системы и ее реактивность. Предполагают, что роль адренергической системы особенно важна в возникновении кластера симптомов гипервозбудимости при ПТСД. Препараты, ингибирующие НА-систему с успехом применяются при лечении таких больных (клонидин, анаприлин). Однако селективный ингибитор обратного захвата НА (например, ребокситин) еще не изучен.
   Вовлеченность серотонина в нейробиологическую дисфункцию при ПТСД уже доказана. Показано, что серотонин опосредует множество систем и состояний организма, которые являются основными в координации реакций страха и включают амигдалярную область, гипоталамус и ствол мозга. Кроме того, серотониновая система играет роль в возникновении таких симптомов, как насильственные (овладевающие) воспоминания, сны. В одном из исследований приводятся данные о провокации агонистом серотонина (мСЗЗ) симптомов ПТСД. Наиболее исследована при терапии этих состояний эффективность СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, цитолапрам). Из результатов этих работ вытекает несколько выводов. Прежде всего, указывается, что в отличие от большинства других препаратов, СИОЗС уменьшают число избеганий, а также симптомы повторного переживания и повышенной возбудимости. Обращается особое внимание на то, что успешная терапия требует не менее 10–12 нед применения высоких доз препаратов. При этом, терапевтическая динамика болезненной симптоматики сопровождается эффектом "нимба", при котором наряду с редукцией специфических симптомов уменьшаются ассоциированные расстройства – суицидальные намерения, ОКР, вспышки гнева, импульсивность, злоупотребление психоактивными веществами (алкоголизм). Несмотря на отчетливое улучшение состояния больных ПТСД, эффективность терапии часто определяется не быстрым и полным выздоровлением, а постепенной и неполной редукцией симптомов. Более того, несмотря на положительные сдвиги в состоянии больных их работоспособность остается сниженной. При обсуждении результатов своих работ авторы обращали внимание на большое число выбывших из исследования из-за экзацербации симптомов (паники, возбудимости). Одной из гипотез, предлагаемой для обсуждения, является предположение о существовании определенных подтипов ПТСД, при которых СИОЗС могут способствовать экзацербации некоторых симптомов.
   Описано значение дофаминергической (ДА)-системы в возникновении ПТСД. Преклинические исследования предположили, что ДА-агонисты и стрессы среды действуют перекрестно, сензитизируя друг друга. Отмечена эффективность рисперидона у больных с ПТСД, состояние которых характеризовалось flashbacks и кошмарными снами. ДА-гипотеза может быть особенно важна в случаях терапии параноидных и других психотических симптомов при ПТСД.
   Несколько работ посвящены изучению тимостабилизаторов при ПТСД (литий, карбамазепин, вальпроат). Эти исследования представляют особый теоретический интерес и сфокусированы на гипотезе нейронального киндлинга. Отмечена эффективность этих препаратов при импульсивности, возбудимости, овладевающих симптомах и симптомах избегания.
   Кроме того, существуют некоторые доказательства вовлечения в патогенез ПТСД широкого круга других нейробиологических систем: глютаматергической, опиоидной, тиреоидной и гипоталамо-питуитринно-адреналовой. Однако в настоящее время существует только теоретическая возможность исследования влияния фармакологических агентов на эти системы, в то время как данные клинических терапевтических исследований с такими психотропными препаратами ограничены.
   В-пятых, важным вопросом при оценке эффективности терапии ПТСД является выбор адекватной оценочной шкалы. Золотым стандартом для этого является шкала Clinician-Administered PTSD Scale (CAPS). Однако используется шкала Treatment Outcome PTSD Scale (TOP-8), требующая наименьшего времени для заполнения, что облегчает клиницисту работу с ней. Кроме того, самоопросник Duke Trauma Scale (DTS) является также чувствительным для этой категории больных. Применение шкалы Clinical Global Impressions (CGI) особенно показано при проведении плацебо-контролируемых исследований, так как обеспечивает наглядные различия между эффективностью препарата и плацебо.
   Важно отметить методологические проблемы, связанные с проведением психофармакологических исследований по ПТСД. Большинство их них составляют открытые несравнительные исследования, что резко снижает их значимость и достоверность полученных результатов. Размер исследуемой выборки чрезвычайно мал (иногда от 4 до 14 больных) и в большей степени сфокусирован на ветеранах американских и израильских войн, чем на субъектах, перенесших чрезвычайный стресс. Длительность исследований чаще всего лимитирована 3–4 нед, тогда как научно обоснованные рекомендации требуют проведения психофармакологического воздействия не менее 8–12 нед. Использующиеся в более ранних исследованиях оценочные инструменты в большей степени характеризуют стрессовое событие (IES – Impact of Event Scale), чем клиническое состояние пациентов.
   Подводя итоги особенностей психофармакотерапии при острой реакции на стресс и ПТСД, следует отметить различную степень эффективности этих расстройств. Если положительные результаты при терапии острой стрессовой реакции достигают 90%, то большинство авторов сходятся во мнении об относительной устойчивости к психофармакотерапии пациентов с ПТСД, эффективность которого составляет 40–60% (отмечается незначительность плацебо-эффекта при ПТСД). Основной практической рекомендацией, относящейся к применению психотропных препаратов при ПТСД, является их длительное применение в высоких дозах.