Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2003

Введение
   Клинический опыт, подтвердивший выраженность и потенциальную опасность побочных эффектов традиционных ингибиторов моноаминооксидазы – МАО (гепатотоксичность, потенцирование прессорных эффектов тирамина), связанных с длительным, усиливающимся по мере приема или необратимым угнетением ферментативной активности, потребовал отказа от широкого применения средств этого ряда. Вместе с тем при проведении дальнейших фармакологических исследований не мог не учитываться тот факт, что ингибирование МАО – специфического фермента, катализирующего окислительное дезаминирование моноаминов, участвующих в регуляции функций ЦНС, – является одним из важных путей воздействия на нейромедиаторные процессы, детерминирующие базисные механизмы депрессий. Данные о множественности МАО с выделением двух типов: МАО-А и МАО-Б, позволили направить научный поиск в области психофармакологии антидепрессантов на синтез соединений, подобно ингибиторам МАО (ИМАО) блокирующих фермент и вызывающих кумуляцию моноаминовых нейромедиаторов, но лишенных нежелательных эффектов традиционных ИМАО. Развитие научных исследований в этом направлении привело к синтезу ИМАО избирательного действия (ОИМАО-А), угнетающих фермент на короткое время и соответственно заведомо обладающих минимальными побочными эффектами, присущими ИМАО.
   К числу антидепрессантов с такими свойствами относится пирлиндол (пиразидол) – один из первых представителей ОИМАО-А. Являясь атипичным антидепрессантом четырехциклической структуры, синтезированным отечественными нейрофармакологами еще в 1975 г., и наиболее активным среди соединений этого ряда, пиразидол обнаружил оригинальный механизм действия: ингибирующее влияние не только на активность МАО, но также на нейрональный захват моноаминов. Наряду с избирательным ингибированием МАО-А пиразидол избирательно дезаминирует серотонин и норадреналин.
   Активное фармакологическое и клиническое изучение ОИМАО-А и, в частности, пирлиндола-пиразидола, проводившееся с конца 70-х годов, подтвердило их сопоставимую с действием трициклических антидепрессантов (ТЦА) антидепрессивную активность и преимущество над ТЦА в плане отсутствия кардиотоксических и антихолинергических побочных эффектов [1–5].
   Цель настоящего открытого исследования, проведенного в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – акад. РАМН А.Б.Смулевич) НЦПЗ РАМН, – оценка эффективности и безопасности пиразидола ^{Выпуск препарата возобновлен отечественной промышленностью в 2002 г. Необходимое для проведения исследования количество пиразидола любезно предоставлено ЗАО "Мастерлек"} при депрессивных состояниях.   

Материалы и методы исследования
   Отбор больных в исследование проводили с учетом общего прогноза эффективности антидепрессивной терапии, согласно которому при купировании аффективных расстройств значительной выраженности (тяжелые депрессии) предпочтительны интенсивные методики лечения с применением антидепрессантов три- и гетероциклической структуры [6–8]. Соответственно изученная выборка сформирована из числа пациентов зрелого возраста (18–60 лет), страдающих депрессиями непсихотического уровня (легкой и средней степени тяжести).
   Критерии включения:
   • соответствие клинической картины наблюдаемого расстройства диагностическим критериям МКБ-10 для депрессивного эпизода (F32) или рекуррентного депрессивного расстройства (F33);
   • выраженность депрессии в формализованной оценке не менее 16 баллов по шкале Гамильтона (HDRS-21);
   • информированное согласие на участие в исследовании;
   • адекватные методы контрацепции для женщин детородного возраста.
   Исключали пациентов с признаками органического поражения ЦНС, тяжелых соматических заболеваний, отклонений в лабораторных тестах, высокого риска суицида, злоупотребления психоактивными веществами.
   Преобладающим расстройством в изученной выборке (30 пациентов – 24 женщины и 5 мужчин; средний возраст 39±4,1 года) оказались рекуррентные депрессии умеренной степени тяжести (21 наблюдение – 70% от числа больных, составивших выборку). Длительность текущего расстройства на момент обследования варьировала от 1 до 8 мес. Терапию пиразидолом проводили по гибкой методике, предполагающей назначение схемы лечения и терапевтических доз препарата в соответствии с психопатологической структурой, тяжестью проявлений и особенностями динамики наблюдаемого аффективного расстройства. Начальная доза препарата составила 50–75 мг/сут, средняя суточная – 200–350 мг и распределялась на 2 приема (в вечерние часы в связи с риском инсомнии пиразидол не назначали). Курс лечения пиразидолом составил для всех пациентов 28 дней – 4 нед активной терапии. В случаях инсомнии допускали применение анксиолитиков бензодиазепинового ряда (феназепам до 3 мг/сут, клоназепам до 2 мг/сут, альпразолам до 1 мг/сут).
   Для оценки эффективности и безопасности терапии использовали следующие инструменты: шкала общего клинического впечатления (CGI), шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS-21), шкала оценки побочных эффектов (UKU).
   Терапевтический эффект оценивали как положительный при регистрации выраженного или существенного улучшения по шкале CGI, а также при снижении суммы баллов по шкале Гамильтона более чем на 50% в сравнении с исходными значениями. Статистический анализ осуществляли с помощью методов непараметрической статистики.

Результаты
   Полностью завершили исследование 29 (96,6%) из 30 пациентов ^{Причиной отмены терапии являлось в этом случае допущенное больной нарушение схемы лечения.}.
  Положительный эффект терапии (выраженное и существенное улучшение по шкале CGI) зарегистрирован у большинства больных: суммарная эффективность составила 73% (рис. 1). Следует отметить, что доля респондеров в изученной выборке сопоставима с расчетами, приводимыми как отечественными, так и зарубежными авторами [9–12].
  

Данные о хорошей переносимости и безопасности пиразидола, имеющиеся в литературе [13–16], также согласуются с результатами, полученными в настоящем исследовании. Сопровождавшие терапию побочные явления, как это показано на рис. 1, выявлены у 8 (27,6%) из 29 пациентов. Все нежелательные явления – сухость во рту (3 наблюдения), тахикардия (2 наблюдения), потливость (2 наблюдения), головокружение (1 наблюдение) – относились к числу легких, не требующих не только отмены терапии, но даже снижения дозы в связи с их полной обратимостью в течение нескольких дней. Антихолинергический характер побочных эффектов позволяет связать их с воздействием пиразидола не столько на систему ингибирования МАО, сколько на обратный захват моноаминов, присущий этому антидепрессанту [4, 17].
   Положительная динамика с редукцией депрессивных расстройств в процессе терапии (понедельное снижение средних суммарных показателей по шкале Гамильтона) графически представлена на рис. 2. Можно видеть, что в ходе лечения наблюдается гармоничная редукция проявлений депрессии. Тенденция к снижению суммы баллов по этой шкале отчетливо выявляется уже ко 2-й неделе терапии, и к 4-й неделе более чем 50% снижение значений соответствующих показателей становится статистически значимым (р<0,01).
  

Если рассматривать психофармакологическую активность пиразидола с учетом дифференциации клинико-фармакологических эффектов антидепрессантов в зависимости от принадлежности проявлений депрессии к позитивной или негативной аффективности [6, 18], то пиразидол может быть отнесен к числу антидепрессантов, достоверно эффективных при депрессиях с преобладанием позитивной аффективности. Об этом свидетельствуют следующие факты.
   В числе нонреспондеров к терапии пиразидолом в изученной выборке оказались больные с преобладанием в картине депрессий проявлений негативной аффективности – апатоадинамических и деперсонализационных. Этот результат, хотя и расходится с данными некоторых исследователей [2], указывающих на эффективность пиразидола при депрессиях с подобной симптоматикой, не противоречит концепции тимоаналептической активности антидепрессантов [18].
   Эта концепция в отличие от традиционных представлений о спектре клинических эффектов антидепрессантов, в соответствии с которыми стимулирующие тимоаналептики противопоставляются седативным, позволяет соотнести свойства психотропных средств этого класса не с отдельно взятыми симптомами (психомоторное торможение – тревога), а с целостной психопатологической характеристикой депрессивного расстройства. В качестве такой характеристики рассматривается доминирование в клинической картине явлений позитивной или негативной аффективности.
   С этой точки зрения могут быть представлены и клинические данные настоящего исследования, свидетельствующие о равной эффективности пиразидола при депрессиях с преобладанием витальных, тревожных, ипохондрических (с преобладанием сенсоипохондрии) проявлений. Как это показано на рис. 3, и при формализованной оценке между такими параметрами HDRS-21, как "депрессия", с одной стороны, и "тревога" – с другой ^{Параметр "соматизация" с клинической точки зрения включает как соматические симптомы гипотимии, так и анксиозные расстройства (соматическая тревога).}, которые в традиционной интерпретации представляют собой симптомы-мишени, "ответственные" за полярные свойства антидепрессантов: стимулирующее либо седативное, существенных различий не обнаружено.

В процессе терапии пиразидолом наблюдали редукцию всех перечисленных составляющих депрессивного синдрома, причем обратное развитие тревоги (вопреки мнению о минимальной эффективности препарата в подобных случаях [20, 21]) даже опережает положительную динамику собственно депрессивных проявлений. Эта особенность психотропной активности пиразидола – способность препарата купировать как психомоторное торможение, так и тревогу – может быть интерпретирована в свете изложенной выше концепции тимоаналептического действия антидепрессантов.
   

Обсуждение
   Установлено, что пиразидол является эффективным антидепрессантом, обладающим благоприятным профилем переносимости и безопасности, что согласуется с данными литературы. Хорошая переносимость, отсутствие выраженных побочных эффектов являются несомненным преимуществом препарата. Быстрое развитие тимоаналептического эффекта, гармоничное влияние как на тоскливый, так и на тревожный аффект позволяют рекомендовать пиразидол в качестве средства лечения депрессий с преобладанием витальных, тревожных проявлений.
   Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что эффективность пиразидола при воздействии на депрессивную симптоматику сопряжена с аффинитетом последней к позитивной аффективности. Возможно, именно с этим обстоятельством связано отсутствие клинического эффекта при лечении апатоадинамических и деперсонализационных депрессий. Полученные данные подтверждают точку зрения современных исследователей о нецелесообразности подразделения клинико-фармакологического действия антидепрессантов по признаку полярности на стимулирующие и седативные.