Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2003

Повышение эффективности лечения хронического алкоголизма продолжает оставаться одной из актуальнейших задач современной наркологии и психиатрии. Главной задачей терапии является достижение стойкой длительной ремиссии и предупреждение рецидивов заболевания. В качестве основной терапевтической мишени на всех этапах лечения выступает стержневое расстройство синдрома зависимости – патологическое влечение к алкоголю. Именно обострение патологического влечения приводит к срыву ремиссии и возобновлению употребления спиртного [1].
   Патогенетические методы лечения хронического алкоголизма предполагают применение препаратов, напрямую или опосредованно влияющих на основное биологическое звено зависимости – обмен моноаминов. Особую роль приобретает длительная поддерживающая терапия, направленная на предупреждение актуализации патологического влечения к спиртному и профилактику рецидива заболевания. Однако на практике длительная поддерживающая терапия проводится далеко не всегда, так как, с одной стороны, при возникновении даже минимальных нежелательных побочных эффектов и/или осложнений пациенты отказываются от приема препаратов, а с другой – у больных алкоголизмом очень велика опасность развития привыкания и лекарственной зависимости, особенно в отношении транквилизаторов. Таким образом, особую значимость приобретает поиск эффективных и безопасных при длительном применении психофармакологических препаратов для проведения адекватной поддерживающей терапии.
   Патологическое влечение зачастую проявляется симптоматикой депрессивного круга, выявлена тесная связь патологического влечения к психоактивным веществам (ПАВ), его обострения и редукции с усилением и ослаблением депрессивных и дисфорических расстройств [2]. Результаты биологических исследований обосновывают общность основных биохимических механизмов развития депрессии и патологического влечения к ПАВ:
   • ведущую роль в возникновении депрессивных расстройств играет недостаток катехоламиновой и/или серотониновой нейромедиации;
   • в основе формирования патологического влечения также лежит возникающее вследствие длительного злоупотребления ПАВ нарушение нейромедиаторной регуляции деятельности ЦНС, в особенности катехоламиновой регуляции [3].
   Антидепрессанты различных групп воздействуют на различные нейромедиаторные системы, приводя в конечном итоге к одному результату – нормализации катехоламиновой регуляции. Назначение антидепрессантов как средств, подавляющих патологическое влечение к алкоголю, патогенетически оправдано на всех этапах лечения хронического алкоголизма. Одним из эффективных и обладающих благоприятным профилем переносимости даже при длительном применении антидепрессивным препаратом является коаксил (тианептин).
   Коаксил – трициклический дибензодиазепин, занимает промежуточное положение между антидепрессантами стимулирующего и седативного типа действия (в соответствии с классификацией Kielholz), обладает антидепрессивным и анксиолитическим эффектом, не вызывает седации и сонливости. Механизм действия до конца не ясен – в отличие от других антидепрессантов препарат усиливает обратный захват серотонина пресинаптической мембраной как после однократного, так и после повторного приема, причем данный эффект не сопровождается изменением параметров постсинаптических серотониновых рецепторов и постсинаптической серотониновой нейромедиации. Коаксил практически не оказывает прямого влияния на норадренергическую и дофаминергическую системы, не взаимодействует с Н1-гистаминовыми рецепторами.   
   В многочисленных работах последних лет убедительно доказана эффективность коаксила при лечении больных хроническим алкоголизмом на этапе купирования абстинентных и постабстинентных расстройств, становления ремиссии [4, 5]. Во многих многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях была подтверждена высокая эффективность и безопасность коаксила при длительной терапии депрессивных расстройств [6, 7], в том числе при применении у пациентов с сопутствующей соматической патологией [8] и страдающих алкоголизмом [9]. К важным достоинствам препарата можно отнести отсутствие риска лекарственного взаимодействия [10].
   Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности длительного применения коаксила у больных хроническим алкоголизмом.
   В задачи исследования входило:
   • клиническое исследование больных, страдающих хроническим алкоголизмом;
   • изучение на различных этапах лечения антидепрессивного, анксиолитического, седативного, снотворного, вегетостабилизирующего действия препарата, влияние на патологическое влечение к алкоголю;
   • оценка безопасности длительного применения препарата;
   • оценка эффективности предупреждения рецидивов заболевания.

Материал и методы
   В исследование включали больных со сформировавшейся зависимостью от алкоголя (в соответствии с критериями МКБ-10), подписавших информированное согласие.
   Из исследования исключали больных:
   • с острыми психотическими расстройствами;
   • получавших терапию обратимыми и необратимыми ингибиторами МАО менее чем за 15/30 дней соответственно до начала лечения;
   • принимавших участие в других психофармакологических исследованиях в течение 3 предшествующих месяцев;
   • с хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения;
   • с известной непереносимостью тианептина.
   Исследование проводили в 2 этапа:
   • на 1-м этапе (купирование абстинентных и постабстинентных расстройств, начало становления терапевтической ремиссии) больные проходили стационарное лечение в клинике психиатрии им. С.С.Корсакова ММА им. И.М.Сеченова;
   • на 2-м этапе (становление терапевтической ремиссии и длительная поддерживающая – в течение года – медикаментозная терапия) больных наблюдали амбулаторно.

На этапе стационарного лечения
   • дезинтоксикационная терапия 4–7 дней;
   • витаминотерапия, ноотропы, гепатопротекторы;
   • ФТЛ;
   • психотерапия;
   • коаксил по 12,5 мг 3 раза в день, при необходимости дозу увеличивали до 50 мг/сут;
   • при необходимости (купирование бессонницы, коррекция грубых психопатоподобных и дисфорических расстройств) допускали кратковременное назначение препаратов других фармакологических групп – гипнотиков, нейролептиков с седативным компонентом действия и корректоров поведения, транквилизаторов, антиконвульсантов.
   На этапе амбулаторного лечения
   • коаксил по 12,5 мг 3 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивали до 50 мг/сут;
   • психотерапия.
   Для оценки состояния больных использовали
   • клинико-психопатологический метод;
   • шкалы оценки соматовегетативных и психопатологических проявлений в структуре абстинентного синдрома и постабстинентного состояния (разработаны в отделении клинической психофармакологии НИИ наркологии Минздрава РФ);
   • шкалу оценки депрессии Гамильтона (HDRS);
   • шкалу общего клинического впечатления (CGI).
   Обследование больных осуществляли до начала терапии, затем на 3, 7, 10, 20, 30-й дни лечения, в последующем – каждый месяц.
   Терапию расценивали как эффективную:
   • на 1-м этапе лечения (купирование абстинентных и постабстинентных расстройств) – если отмечено отчетливое клиническое улучшение состояния больного, на 3-й день лечения редукция симптомов по шкале соматовегетативных и психопатологических нарушений составляла 70% и более, на 7-й день лечения общий балл по шкале Гамильтона снижался более чем на 50% от исходного;
   • на этапе амбулаторного наблюдения основным показателем было отсутствие рецидива заболевания.
   Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программ Excel 2000 и SPSS 7.52.   

Результаты исследования
   Обследовано 64 больных хроническим алкоголизмом (33 мужчин и 31 женщина) в возрасте от 22 до 66 лет, давность заболевания от 4 до 28 лет. В исследование включали пациентов, которые ранее уже проходили лечение по поводу хронического алкоголизма.
   Клиническая картина заболевания включала в себя:
   • первичное (осознанное и неосознанное) влечение к алкоголю;
   • симптом "потери контроля";
   • высокую толерантность к алкоголю;
   • сформированный алкогольный абстинентный синдром (ААС);
   • заострение преморбидных характерологических особенностей;
   • хронические соматические расстройства, обусловленные длительной алкогольной интоксикацией (жировой гепатоз, токсический гепатит, кардиомиопатия, панкреатит и др.);
   • отрицательные социальные последствия (нарушения семейных взаимоотношений, трудности на работе).
   При тщательном сборе анамнестических сведений было выявлено, что после предшествующего курса противоалкогольной терапии у большинства больных в ремиссии отмечались более или менее отчетливые аффективные нарушения – подавленность, раздражительность, нетерпимость к чужому мнению, внутренняя напряженность, тревога, неуверенность в своих силах, дисфорический оттенок настроения, нарушения сна. Длительность и интенсивность этих расстройств у одного и того же больного варьировала от практически полного отсутствия симптоматики до очерченных синдромальных картин, причем в разные периоды времени могли преобладать различные симптомы, например астено-депрессивная симптоматика сменялась субдепрессивно-ипохондрической. Срыву ремиссии и возобновлению употребления спиртного во всех случаях предшествовали признаки усиления первичного патологического влечения к алкоголю. Одни больные сообщали о возобновлении отчетливой осознаваемой "тяги к спиртному", о появлении ощущения внутреннего дискомфорта, подавленности, взрывчатости, агрессивности, нарушений сна. У других усиливались стертые субдепрессивные нарушения с преобладанием недовольства окружающими, обидчивостью, чувством жалости к себе, тревогой, эмоциональной лабильностью.
   В соответствии с традиционной отечественной классификацией распределение больных по стадиям заболевания было следующим:
   • II стадия – 49 больных (25 мужчин и 24 женщины);
   • II–III стадия – 15 больных (8 мужчин и 7 женщин).
   Темп прогредиентности заболевания:
   • 58 больных (31 мужчина и 27 женщин) – средний;
   • 6 больных (2 мужчин и 4 женщины) – высокий.
   Форма злоупотребления алкоголем:
   • 42 больных (25 мужчин и 17 женщин) – псевдозапойная;
   • 22 больных (8 мужчин и 14 женщин) – постоянная на фоне высокой толерантности.
   ААС включал в себя как соматовегетативные (гипергидроз, жажду, тремор, диспепсию, тошноту, головокружение, головную боль, кардиальные боли, тахикардию, артериальную гипертензию, слабость, разбитость, уменьшение массы тела), так и психопатологические нарушения (подавленное настроение, чувство внутренней напряженности, тревогу, раздражительность, недовольство окружающими, нетерпимость к замечаниям, идеи самообвинения и самоуничижения, ипохондрические идеи, нарушения сна, выраженное влечение к алкоголю).
   Степень тяжести абстинентного состояния была расценена у 40 больных (22 мужчины и 18 женщин) как средняя и у 24 больных (11 мужчин и 13 женщин) как тяжелая.
   В начале исследования депрессивная симптоматика была выявлена у всех обследованных пациентов: у 46 больных средней степени выраженности (балл по HDRS>15) и у 18 больных малой степени выраженности (балл по HDRS от 7 до 15). Наиболее часто отмечены депрессивный, астено-депрессивный, тревожно-депрессивный, депрессивно-ипохондрический и дисфорический синдромы.
   При проведении данной работы основное внимание уделялось изучению терапевтических возможностей коаксила на этапе длительной поддерживающей терапии, однако нельзя не отметить, что при применении коаксила на этапе купирования абстинентных расстройств и в раннем постабстинентном периоде нами были получены хорошие результаты, подтверждающие данные осуществленных ранее исследований [4, 5].
   На фоне проводимой в стационарных условиях комплексной терапии абстинентного синдрома состояние больных значительно улучшалось: отмечена быстрая редукция психопатологической симптоматики – выравнивалось настроение, снижалась тревога, нормализовался сон, подавлялось патологическое влечение к алкоголю. Вегетостабилизирующий эффект проявлялся быстрым купированием гипергидроза, жажды, тремора, стабилизацией артериального давления, улучшением аппетита. Клиническое улучшение состояния больных сопровождалось редукцией суммарного балла по шкалам соматовегетативных и психопатологических нарушений (рис. 1), по шкале депрессии Гамильтона (рис. 2) и по шкале CGI.
  

Степень выраженности симптомов оценивали по 3-балльной шкале:
   • 0 – отсутствие симптома,
   • 1 – слабо выражен,
   • 2 – умеренно выражен,
   • 3 – сильно выражен.
   Оценка по шкале CGI также позволила подтвердить терапевтическую эффективность и хорошую переносимость препарата.
   При анализе показателей, влияющих на эффективность лечения на стационарном этапе, было выявлено, что монотерапия коаксилом дала хорошие результаты при преобладании в клинической картине ААС депрессивных, тревожных, вегетативно-астенических и вегетативно-соматических расстройств. При наличии в структуре ААС грубых психопатоподобных нарушений (раздражительности, злобности, агрессивности, вспыльчивости, истероформных реакций) в терапевтические программы наряду с коаксилом включали нейролептики и нормотимики. Примерно в 1/4 таких случаев после купирования острой абстинентной симптоматики поведение больных значительно улучшалось и ко 2–3-й неделе лечения был возможен переход к монотерапии коаксилом. В тех случаях, когда и после купирования ААС сохранялись выраженные психопатоподобные нарушения, требовалась длительная комплексная терапия с применением нейролептиков – корректоров поведения и финлепсина.
Монотерапия коаксилом была эффективной у 58 (91%) больных, в остальных 6 случаях ввиду выраженности дисфорической симптоматики и стойкости нарушений сна длительное время (свыше 3 нед) проводили комплексную психофармакотерапию с применением неулептила, сонапакса, клопиксола, финлепсина, гипнотиков, и пациенты не были включены во 2-й этап данного исследования.
   У большинства больных к моменту выписки из стационара (30–32-й дни) депрессивная и субдепрессивная симптоматика была полностью купирована, тревоги не отмечено. У 45 больных была проведена специфическая противоалкогольная плацебо-терапия ("Торпедо" и т.п.), 13 больных принимали сенсибилизирующие препараты (эспераль, лидевин, колме) ежедневно под контролем родственников.
   В группе больных, у которых монотерапия коаксилом на этапе стационарного лечения была эффективной, прием препарата был продолжен в амбулаторных условиях.
   Всем больным и их родственникам на доступном уровне было рассказано о возможности обострения патологического влечения к алкоголю. Было объяснено, что чаще всего обострение патологического влечения может проявляться изменением настроения пациента, его поведения, появлением депрессивных, субдепрессивных, тревожных, дисфорических расстройств. Также была разъяснена необходимость длительного постоянного приема антидепрессанта (несмотря на отсутствие депрессивной симптоматики), важность амбулаторного наблюдения.  Следует отметить, что больные охотно соглашались принимать коаксил. Пациенты сообщали что "совсем не чувствуют лекарство", родственники также следили за соблюдением режима приема препарата. 3/4 всех включенных во 2-й этап исследования пациентов продолжили регулярный прием коаксила в течение 12 мес после выписки из стационара (рис. 3).
  

В качестве причины прекращения поддерживающей терапии коксилом наиболее часто было утверждение больных о том, что они "совершенно здоровы", что у них "прекрасное самочувствие" и они "не хотят зря тратить деньги на лекарство", с негодованием отвергали возможность развития рецидива алкоголизма. В тех случаях, когда больной отказывался продолжать принимать коаксил, ему и его родственникам предлагалось продолжать ежемесячно приходить на прием к врачу. Большинство больных использовали эту возможность. Было несколько наблюдений, когда после прекращения приема антидепрессанта у пациентов в течение 2–3 нед возникала раздражительность, чувство внутреннего напряжения, повышенная чувствительность к замечаниям, обидчивость, неуверенность в себе, тревожность, нарушения сна. Осознанного патологического влечения к алкоголю не отмечалось, больные пытались объяснить ухудшение самочувствия внешними причинами – большой нагрузкой на работе, семейными неурядицами. Пациентам и их родственникам настоятельно рекомендовалось возобновить медикаментозную терапию. В тех случаях, когда больные соглашались вновь регулярно принимать коаксил, вышеописанная симптоматика подвергалась обратному развитию в течение 1,5–2 нед; у 3 больных монотерапия оказалась недостаточной, для купирования раздражительности и нарушений сна дополнительно к коаксилу был назначен леривон (миансерин) в дозе 90 мг/сут в течение 2 нед. В дальнейшем, после отмены леривона, на фоне продолжающегося приема коаксила состояние оставалось стабильным. 

Обращает на себя внимание, что в течение года наблюдения у включенной в наше исследование группы больных на этапе становления и стабилизации ремиссии четко синдромально очерченные депрессивные расстройства не отмечены. На фоне длительной поддерживающей терапии коаксилом пациенты и их родственники сообщали о "лучшем, более спокойном настроении", "уверенности и легкости", "чувстве душевного равновесия", отсутствии "нервозности" по сравнению с состоянием в ремиссии после предшествующего курса лечения. Из наблюдаемых в этот период психопатологических нарушений наиболее выраженными и часто встречающимися были раздражительность и тревога, но средний суммарный балл и этих симптомов не превышал 0,6 при оценке по 3-балльной шкале (рис.4).

Средний суммарный балл по шкале Гамильтона в течение года наблюдения также не превысил 7 (рис. 5).
 

По истечении срока наблюдения ремиссия 1 год отмечена у 41 (71%) больного из 58, которым было рекомендовано продолжить монотерапию коаксилом в амбулаторных условиях.
   Следует отметить, что в исследование были включены пациенты, которые ранее уже проходили лечение по поводу хронического алкоголизма. Было проведено сравнение результатов лечения исследуемой группы больных во время настоящего наблюдения, когда всем этим больным, несмотря на отсутствие депрессивной симптоматики к моменту выписки из стационара, было рекомендовано продолжить длительный прием коаксила, с результатами лечения этих же больных после предшествующего курса лечения, когда длительную поддерживающую терапию антидепрессантом не проводили.
   В таблице представлены данные о числе больных без рецидива алкоголизма в различные сроки поддерживающей терапии.
  

На рис. 6 видно, что доля больных без рецидива хронического алкоголизма при проведении длительной поддерживающей терапии коаксилом превышает соответствующий показатель в случае отсутствия приема антидепрессанта, причем начиная с 4-го месяца эти различия становятся достоверными (р<0,01).
  

При сравнении длительности ремиссий в исследуемой группе больных были получены следующие данные: при поддерживающей терапии коаксилом средняя продолжительность ремиссии составила 10,36±3,41 мес. После предшествовавшего курса противоалкогольного лечения без проведения длительной поддерживающей терапии антидепрессантом средняя продолжительность ремиссии равнялась 8,95±3,68 мес (различия достоверны с уровнем значимости р<0,01).
   Большинство больных принимали коаксил в дозе 37,5 мг/сут, некоторые пациенты несколько увеличивали или уменьшали суточную дозу, но не более 50 мг/сут и не менее 25 мг/сут. Средняя суточная доза коаксила при проведении длительной (в течение года) поддерживащей терапии составила 37,56±
   9,29 мг/сут.
   Коаксил хорошо переносился больными. К преимуществам коаксила при проведении длительной поддерживающей терапии следует отнести:
   • сочетание антидепрессивного и анксиолитического эффектов, что позволило назначать дополнительно транквилизаторы;
   • прекрасную переносимость препарата:
   не было случаев появления нежелательных побочных эффектов и осложнений со стороны внутренних органов и систем организма (желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, мочеполовой системы);
   не отмечено седации и сонливости в дневное время;
   не отмечено отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами, работоспособность и возможность сосредоточения;
   • простоту подбора дозировки и удобство приема препарата;
   • в случае необходимости сочетанного приема с лекарственными препаратами других фармакологических групп осложнений и нежелательных побочных эффектов также не отмечено;
   • ни в одном случае не было выявлено развития привыкания.   

Обсуждение
   Проведенное клиническое исследование позволило показать эффективность и безопасность коаксила на всех этапах лечения алкогольной зависимости: при купировании абстиненции и постабстинентных расстройств, на этапе становления терапевтической ремиссии, при проведении длительной противорецидивной терапии.
   При купировании абстиненции и постабстинентных расстройств коаксил оказывал отчетливое антидепрессивное, анксиолитическое, вегетостабилизируюшее действие, уменьшал патологическое влечение к алкоголю.
   Прием коаксила не вызывал побочных эффектов и осложнений. Не отмечено случаев развития привыкания. Анксиолитический эффект препарата без седации и сонливости позволял применять его у работающих больных.
   Сочетанный прием коаксила с лекарственными препаратами других фармакологических групп (и психотропными, и соматотропными) не вызывал осложнений и нежелательных побочных эффектов.
   Длительная поддерживающая терапия антидепрессантом коаксил предупреждала спонтанную актуализацию патологического влечения к алкоголю, препятствовала развитию рецидива заболевания и позволяла добиться стойкой ремиссии при хроническом алкоголизме.   

Выводы
   Полученные результаты имеют большое значение для лечения алкогольной зависимости и позволяют рекомендовать длительное применение коаксила как в качестве монотерапии, так и в составе комплексных терапевтических программ на всех этапах лечения алкоголизма.