Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2003

Депрессивные расстройства, манифестирующие в юности, являются одной из распространенных форм психической патологии в этом возрастном периоде [1–3], что обусловливает настоятельную потребность в разработке и внедрении в клиническую практику антидепрессантов новых поколений, приближающихся по своим качествам к “идеальным” препаратам [4–6]. Отличительной особенностью подобных антидепрессантов является соответствие таким требованиям, как высокая эффективность и, следовательно, быстрое начало действия, простота применения, безопасность, определяемая отсутствием или минимумом побочных эффектов, снижающих качество жизни пациентов в период лечения, предсказуемая концентрация в крови, низкая токсичность при передозировке, отсутствие лекарственной зависимости [7–11].
   Исследовательское направление, ознаменовавшее собой углубление фундаментальных представлений о нейробиологических механизмах патогенеза депрессий, стимулировало целенаправленный поиск, пополнивший арсенал антидепрессантов препаратами новой генерации – селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), позиционируемых сегодня как средства выбора при терапии депрессивных расстройств. Селективность данных препаратов в отношении блокирования пресинаптического нейронального обратного захвата серотонина на порядок превосходит таковую трициклических антидепрессантов [8, 12, 13]. При этом отмечается достаточно слабое или полное отсутствие антигистаминного, антихолинергического и адренолитического эффектов. Механизм антидепрессивного действия этой группы препаратов связывается с избирательным увеличением концентрации серотонина в синапсах и активизацией серотонинергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе (ЦНС) [12, 14, 15].
   Одним из наиболее перспективных антидепрессантов из группы СИОЗС является циталопрам (ципрамил). Препарат характеризуется наибольшей селективностью при ингибировании обратного захвата серотонина среди других СИОЗС и обладает особо благоприятным фармакокинетическим профилем. Являясь жирорастворимым соединением, циталопрам легко и быстро (уже через 2–4 ч) достигает при пероральном приеме максимальной концентрации в биологических жидкостях, а его липотропность обеспечивает активному веществу проникновение через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения в 33 ч позволяет применять препарат 1 раз в сутки. Достаточно быстрое появление терапевтического эффекта при введении циталопрама обеспечивается, вероятно, тем, что равновесная концентрация препарата в плазме крови устанавливается, как правило, уже через 1 нед после начала приема.
   По данным ряда авторов, помимо избирательного ингибирования обратного захвата серотонина циталопрам обладает лишь незначительным аффинитетом или его полным отсутствием к ряду рецепторов других нейротрансмиттерных систем, включая адренергические, дофаминергические, гистаминовые и холинергические [13, 15–17]. В результате препарат обладает менее выраженным антихолинергическим или адренолитическим побочным действием по сравнению с ранее созданными антидепрессантами. В отличие от других СИОЗС циталопрам является относительно независимым от межлекарственных взаимодействий в системе цитохрома Р-450, что делает его препаратом выбора для лечения юношеских депрессий [18].
   Индекс переносимости циталопрама, включая случаи длительного применения препарата, соответствует современным стандартам. Если при этом учесть и безопасность данного антидепрессанта, то нельзя не отметить, что такое соответствие приобретает особо важное значение при лечении депрессий у наиболее уязвимых для развития побочных эффектов контингентов больных, а именно: у пациентов юношеского и пожилого возраста, при наличии органически неполноценного фона, при склонности к формированию зависимости от психоактивных веществ [19].
   В ряде зарубежных и отечественных исследований показана высокая терапевтическая эффективность циталопрама, сопоставимая как с эффективностью традиционных трициклических антидепрессантов [20–22], так и с эффективностью антидепрессантов класса СИОЗС [23–25].
   Несмотря на более высокую селективность, чем у других представителей СИОЗС, циталопрам сохраняет поливалентность, воздействуя не только на широкий спектр расстройств, наблюдающихся при патологически сниженном аффекте, но и на обсессивно-фобические, поведенческие и другие симптомокомплексы, “коморбидные с признаками аффективного дисбаланса” [26]. Кроме того, при терапии циталопрамом практически не регистрируется синдром отмены, который может осложнять лечение эталонными антидепрессантами, что позволяет завершать курс терапии без постепенного снижения дозы.
   Целью настоящего исследования являлось определение особенностей терапевтической эффективности и переносимости циталопрама при лечении юношеских депрессий.   

Материал и методы исследования
   Изучение клинических аспектов применения циталопрама в юношеском возрасте проведено на базе отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ГУ НЦПЗ РАМН. Исследование было открытым, неконтролируемым. Длительность курса лечения составляла 6 нед.
   В исследование был включен 21 больной (4 женщины и 17 мужчин) в возрасте от 16 до 22 лет с депрессивными состояниями различной тяжести и нозологической принадлежности. Средний возраст больных составил 19,6 года. Длительность заболевания варьировала от 6 мес до 7 лет и в среднем равнялась 4,1 года. Длительность текущего депрессивного эпизода варьировала от 3 нед до
   4 лет, средняя продолжительность составляла 8,8 мес. Проходили лечение в стационаре 16 (76,2%) больных, 5 (23,8%) человек лечились амбулаторно.
   Критериями включения в исследование являлись: юношеский возраст (от 16 до 22 лет); психопатологическая оценка состояния как депрессивного средней или тяжелой степени (суммарный балл по шкале депрессии Гамильтона не менее 17); информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: наличие психотических расстройств; сведения о злоупотреблении психоактивными веществами в течение 3 мес до момента включения в исследование; наличие признаков органического поражения ЦНС и соматических заболеваний.
   Согласно отечественной классификации депрессивные состояния были квалифицированы в рамках циклотимии или МДП юношеского возраста (13 больных – 61,9%); шизофрении малопрогредиентной с аффективными расстройствами (5 больных – 23,8%); пубертатной динамики психопатии шизоидного и мозаичного круга
   (3 больных – 14,3%). По МКБ-10 исследованные больные были соответственно отнесены к следующим диагностическим рубрикам: биполярное аффективное расстройство (F31.3; F31.4) – 8 (38,1%), рекуррентное депрессивное расстройство (F33.1; F33.2) – 5 (23,8%), шизотипическое расстройство (F21) – 5 (23,8%), расстройства личности (F60.1; F60.3) – 3 (14,3%). Монополярное течение заболевания встречалось немногим чаще (52% больных), чем биполярное (48%).
   Все больные получали лечение циталопрамом, который назначали после 3-дневной отмены предшествующей терапии по единой методике с индивидуальным подбором оптимальных доз. Начинали лечение с назначения 10 мг препарата утром, в дальнейшем, при необходимости, дозировку могли повысить. Максимальная терапевтическая доза составила 60 мг/сут, средняя – 30,9 мг/сут. В отдельных случаях с целью коррекции тревоги, взбудораженности, инсомнии допускали назначение какого-либо средства из препаратов-транквилизаторов или “мягких” нейролептиков с седативным действием: бромазепама – 6 мг, лоразепама – 4 мг, хлорпротиксена – 60 мг, сонапакса – 25 мг, неулептила – 15 мг.
   По типу преобладающего аффекта депрессии у обследованных больных можно было разделить на тревожные (38,1%), апатоадинамические (33,3%) и тоскливые (28,6%). Согласно классификации юношеских депрессий, разработанной в НЦПЗ РАМН, имели место следующие их клинические варианты: депрессии по типу юношеской астенической несостоятельности (28,6%); психастеноподобные (23,8%), деперсонализационные (19,05%), депрессии с обсессивно-фобическими расстройствами (19,05%), дисморфофобические (9,5%).
   В ходе исследования выраженность депрессивной симптоматики оценивали с помощью 21-пунктной шкалы Гамильтона для депрессий (HRSD) и шкалы общего клинического впечатления (CGI). Изначальные показатели шкалы Гамильтона находились в диапазоне от 17 до 36 баллов (средний балл равнялся 22,5). У 15 (71,4%) больных степень тяжести депрессии расценена как средняя, у 6 (28,6%) – как тяжелая. Оценка по CGI – от “умеренной” до “тяжелой”.
   Нежелательные явления с указанием каузальной связи с изучаемым препаратом регистрировали по шкале побочных явлений UKU. Состояние больных и побочные эффекты оценивали до начала терапии циталопрамом (день 0-й), затем на 7, 14, 28 и 42-й день. Во время каждого из визитов оценивали также показатели жизненно важных функций (частота сердечных сокращений, артериальное давление), учитывали также массу тела.
   С целью выявления особенностей спектра антидепрессивного действия циталопрама была проанализирована динамика цифровых значений отдельных групп признаков шкалы Гамильтона, так называемых кластеров, характеризующих собственно тимолептический (пп. 1,2,3), стимулирующий (пп. 7, 8) и анксиолитический (пп. 9, 10, 11) эффекты препарата.
   Для обработки результатов исследования использовали статистические методы (критерий Стьюдента, корреляционный анализ). Анализировали следующие показатели: число больных-респондеров (редукция суммарного балла по HRSD на 50% и больше, оценка по CGI – пункт 1 “очень выраженное улучшение” или пункт 2 “значительное улучшение”); динамика отдельных показателей шкалы Гамильтона и шкалы нежелательных явлений UKU.   

Результаты
   Все больные прошли полный курс лечения. Респондерами являлись 16 (76,2%) больных. У 6 из них по шкале общего клинического впечатления регистрировали “очень выраженное улучшение”, у остальных 10 – “значительное улучшение”. Высокий процент респондеров свидетельствует о том, что циталопрам обладает выраженной общей антидепрессивной активностью, что наглядно подтверждается данными о динамике показателей шкалы Гамильтона. Анализ динамики общего суммарного балла по HDRS показал статистически достоверное снижение выраженности депрессивной симптоматики (р<0,05) по сравнению с исходными значениями уже ко 2-й неделе лечения. К заключительному визиту значения показателей HDRS в среднем снизились с 22,6 до 5,6 баллов.
   Динамика различных кластеров HDRS в процессе лечения циталопрамом показана на рис. 1.

Тимолептический эффект ципрамила проявлялся уже к 7-му дню терапии, о чем свидетельствует статистически достоверное снижение показателей соответствующего кластера депрессивных симптомов шкалы HDRS. Стимулирующий эффект оказался выражен наиболее слабо – статистически достоверное уменьшение выраженности соответствующей симптоматики происходило лишь ко 2–3-й неделе лечения. Анксиолитический эффект циталопрама по своей интенсивности занимал промежуточное положение.
   При анализе эффективности терапии циталопрамом в зависимости от нозологической принадлежности депрессии выяснилось (рис. 2), что наиболее быструю и полную редукцию показателей HDRS наблюдали у больных с пубертатной динамикой психопатий (от 18 баллов практически до нулевой отметки).

Больные циклотимией и МДП хотя и имели изначально наиболее высокий средний балл по шкале Гамильтона (25,1), продемонстрировали хороший ответ на терапию в данной группе больных (к исходу 2-й недели средний балл по HDRS снижался практически вдвое, в дальнейшем наблюдали более плавную динамику). В группе больных с депрессиями, развившимися в рамках вялотекущей шизофрении, отмечен наиболее медленный темп редукции симптоматики.
   Оценка антидепрессивного действия циталопрама в зависимости от типа преобладающего в картине депрессии аффекта не показала статистически значимых различий в показателях его динамики (рис. 3), что позволяет говорить о сбалансированном, универсальном действии циталопрама при юношеских депрессиях.

Важные данные были получены в процессе изучения антидепрессивной активности циталопрама при различных типах юношеских депрессий. Как видно на рис. 4, наиболее быстрая и последовательная редукция среднего суммарного балла шкалы Гамильтона отмечена при психастеноподобных депрессиях и при депрессиях с картиной юношеской астенической несостоятельности.

Деперсонализационные и дисморфофобические депрессии в целом оказались наиболее резистентными к терапии циталопрамом, хотя на 1-й неделе лечения была обнаружена весьма быстрая положительная динамика, по-видимому, за счет редукции тревожного компонента состояния. Промежуточное положение по показателю редукции суммарного балла HDRS занимали депрессии с преобладанием обсессивно-фобических расстройств.
   С целью выявления предикторов терапевтической эффективности циталопрама при юношеских депрессиях выполнен сравнительный анализ исходных клинических показателей в группе респондеров (16 больных) и нонреспондеров (5 больных). Группы респондеров и нонреспондеров не отличались по средней давности заболевания. Выявлено, что в группе респондеров большинство больных имели биполярный тип аффективных фаз, при нозологической квалификации состояние этих больных было расценено как пубертатная декомпенсация психопатии (3 наблюдения) либо как фаза аффективного заболевания (10 наблюдений). Группу нонреспондеров, напротив, составили больные с монополярно-депрессивным типом аффективных фаз, по нозологической принадлежности большинство из них (80%) относилось к группе вялотекущей шизофрении. Малочисленность сравниваемых групп не позволила выявить достоверность различий, что подтверждает необходимость продолжения сравнительного исследования результатов терапии юношеских депрессий циталопрамом на большем материале.   

Анализ переносимости
   Нежелательные явления, зарегистрированные с помощью шкалы UKU, отличались легкой степенью выраженности и преходящим характером. В порядке убывания их частоты они могут быть представлены следующим образом: тревога имела место в 9 наблюдениях, головная боль и сухость во рту – в 5 наблюдениях каждая, сонливость, седация, расстройства сна – в 4 наблюдениях каждое явление. Следует также отметить наличие в 3 случаях явлений тахикардии, что контрастировало с данными литературы о встречающемся у больных зрелого возраста клинически значимом снижении частоты сердечных сокращений. Это, по-видимому, связано с особенностями вегетативной нервной системы больных исследованной возрастной группы.   

Заключение
   Таким образом, обнаружена высокая терапевтическая эффективность циталопрама при лечении депрессий юношеского возраста. При определении прогноза эффективности лечения циталопрамом следует учитывать тип юношеской депрессии, ее нозологическую принадлежность, полярность аффективных фаз. Благоприятный прогноз терапии может быть сделан при развитии депрессивного состояния в рамках аффективного заболевания или динамики психопатии, у больных с биполярным типом течения, принадлежностью депрессий к психастеноподобному клиническому типу или депрессиям по типу юношеской астенической несостоятельности.
   Прогноз терапии менее благоприятен, если депрессивное состояние развивается в рамках малопрогредиентной шизофрении, заболевание характеризуется монополярным течением, а также при дисморфофобическом или деперсонализационном типах депрессий.
   Таким образом, высокая эффективность, удобство применения, однократный в течение суток пероральный прием, легкость подбора дозировок и незначительность побочных эффектов позволяют считать циталопрам практически идеальным препаратом для терапии депрессивных расстройств у сложного контингента больных юношеского возраста.