Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2003

Введение
   В течение последних десятилетий регистрируется неуклонный рост депрессивных нарушений у больных шизофренией, что позволяет предположить существование “депрессивного сдвига” в течении шизофрении (P.Muller, 1981). До 60% пациентов, страдающих шизофренией, переносят депрессию в течение заболевания (R.Martin, 1985; L.Robins, D.Regier, 1991; R.Kessler и соавт., 1994). Депрессивные нарушения встречаются на любом этапе развития шизофрении и при любой форме ее течения (D.Gary и соавт., 1998). Рост депрессивных нарушений может быть связан как с общим ростом депрессивных больных в популяции (M.Rendon и соавт., 1994; Bull. WHO, 2000), так и с лекарственным патоморфозом (Л.К.Хохлов, М.И.Воробьев и соавт., 1972; Г.Я.Авруцкий, Р.Я.Вовин и соавт., 1975; Г.Я.Авруцкий, 1976).
   Множество исследований в этой области посвящено изучению этиопатогенеза депрессивных нарушений при шизофрении. В настоящее время можно выделить три основных подхода к оценке происхождения депрессивных нарушений при шизофрении.
   Во-первых, большое количество научных публикаций посвящено связи депрессивных нарушений с проводимой психофармакотерапией. Концепция “фармакогенной депрессии” предполагает развитие этих нарушений вследствие прямого влияния антипсихотических препаратов на дофаминовые рецепторы (R. De Alarcon, M.Carney, 1969; L.Floru и соавт., 1975; J.Galdi, 1983). Однако до сих пор в исследованиях не было найдено корреляций между тяжестью депрессии и дозой используемых антипсихотиков (A.Roy, 1984; S.Siris и соавт., 1988). Проведенные исследования (Р.Я.Вовин, О.В.Гусева, 1986) показали, что отмена антипсихотиков из общей системы психофармакотерапии уменьшает общий эффект лечения и удлиняет сроки существования депрессии. Это ставит под сомнение связь депрессии только с применяемыми нейролептиками.
   Предложенная альтернативная гипотеза (акинетической или псевдопаркинсонической депрессии) связывает развитие депрессии не с прямым влиянием нейролептиков, а с побочными эффектами препаратов – экстрапирамидными нарушениями. T.Van Putten, P.May (1978 г.) рассматривали депрессию как новый симптом экстрапирамидных расстройств, не входящий в структуру паркинсонизма. Хотя некоторые наблюдения подтверждают эту гипотезу, многочисленные данные говорят о возможности существования противоположной точки зрения. Депрессия у страдающих шизофренией пациентов может развиваться вне зависимости от приема нейролептиков. Об этом свидетельствует регистрация депрессивных нарушений у больных с впервые диагностированной шизофренией. Это позволяет предположить, что депрессия может быть составной частью шизофрении.
   Ряд авторов отмечают связь депрессии с негативным симптомокомплексом. (J.Lindenmayer, S.Kay и соавт., 1986; L.Bucci, 1987; K.Wood, M.Harris и соавт., 1988; W.Carpenter и соавт., 1988; J.Lindenmayer, 1992). Разграничение депрессии и негативных симптомов представляет собой диагностические трудности, так как эти состояния имеют клиническое сходство. При изучении этой проблемы до сих пор актуален вопрос: является ли депрессия проявлением негативного симптомокомплекса или наличие депрессии ведет к формированию вторичных негативных нарушений.
   Третья концепция, получившая развитие, – это взгляд на депрессию как на осевой симптом шизофрении (A.Knights, S.Hirsch, 1981; M.Mandel и соавт., 1982; R.Martin и соавт., 1985;. T.Barnes и соавт., 1995; Mulholland Ciaran, Cooper Stephen, 2000). Депрессивные расстройства в виде дисфорических проявлений чаще встречаются на доманифестных и продромальных этапах развития психоза. Причем наиболее часто у пациентов с первыми приступами психоз начинается с депрессивных симптомов, которые впоследствии перекрываются более массивной специфической шизофренической симптоматикой. Высокий показатель постприступных депрессий описан при лечении традиционными препаратами (В.М.Морковкин и соавт., 1980; О.В.Гусева, 1989). При использовании атипичных антипсихотиков также происходит развитие постприступных депрессий, хотя существенно реже (G.Chouinard и соавт., 1993). Связь депрессии со всеми этапами шизофрении, вне зависимости от этапа развития приступа и проводимой терапии, подтверждает гипотезу осевого симптома депрессии в течении шизофрении.
   Однако ни одна из представленных гипотез не имеет полного опровержения или подтверждения, и в клинической практике, вероятно, мы встречаемся с состояниями смешанного генеза.
Таким образом, депрессия при шизофрении представляет важное клиническое явление. Вопросы терапии этих состояний остаются малоразработанными, а результаты исследований противоречивы. Использование классических нейролептиков, как уже отмечалось, поставило дополнительно ряд вопросов. Сочетание нейролептиков и антидепрессантов также является проблематичным, так как нельзя полностью исключить негативного влияния антидепрессантов на продуктивную симптоматику и увеличение длительности психоза при их применении. Кроме того, при комбинированном назначении нейролептика и антидепрессанта немаловажное значение имеют фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия, которые оказывают влияние не только на эффективность, но и на переносимость препаратов.
   Появление атипичных антипсихотиков открывает новые возможности, как в изучении депрессивного феномена, так и в тактических подходах терапии этих состояний. В этой статье рассмотрено изучение депрессивных проявлений у больных шизофренией при терапии атипичным антипсихотиком сероквелем (кветиапин), синтезированным фирмой “Астра-Зенека”. Этот препарат является производным дибензодиазепина, обладает in vitro большим аффинитетом к серотониновым рецепторам 5HT2, чем к допаминовым D2-рецепторам (C.Saller, A.Salama, 1993; D.Casey, 1996). Выбор именно атипичного нейролептика сероквеля был сделан сознательно. В первую очередь это связано с мягким профилем побочных эффектов этого препарата. В отличие от традиционных, а также и других атипичных нейролептиков частота развития экстрапирамидных симптомов у сероквеля сравнима с плацебо во всем диапазоне терапевтических доз (L.Arvanitis, B.Miller, 1997; J.Small, S.Hirsch, L.Arvanitis и соавт., 1997). Таким образом, применяя этот препарат, удается избежать “фармакологических наслоений” и минимизировать влияние препарата на развитие депрессивных симптомов. Кроме того, действие на серотониновую трансмиссию дает теоретически допустимую возможность влияния сероквеля на депрессивную симптоматику. Такое предположение имеет практическое подтверждение, в ряде работ указано на антидепрессивную активность сероквеля (Г.Э.Мазо, 2003; С.Н.Мосолов, М.В.Кузавкова и соавт., 2003; S.Kasper, 2003; H.R.Khouzam, 2000).
   Целью данной работы было изучение депрессивных нарушений у больных шизофренией, получавших терапию сероквелем, при обострениях и в периоды формирования ремиссий.   

Материалы и методы и исследования
   Методически работа была спланирована как открытое применение сероквеля при лечении обострений шизофрении.
   Были выделены следующие критерии включения больных в исследование:
     1. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет.
     2. Соответствие диагностическим критериям МКБ-10 для различных форм шизофрении.
     3. Оценка по шкале позитивных и негативных синдромов – PANSS (S.Kay, A.Fiszbain, L.Opler, 1987) не менее 60 баллов.
   Учитывая, что в работе одновременно анализировали влияние сероквеля на существующую депрессивную симптоматику и оценивали вероятность развития депрессии при применении сероквеля, мы сочли корректным включать в исследование пациентов вне зависимости от присутствия депрессивных симптомов в актуальном статусе перед назначением препарата.
   Исследование проводили как монотерапию сероквелем. Был предусмотрен wash-out-период, во время которого пациентам отменяли все психотропные препараты как минимум за 48 ч до проведения стартового психиатрического и неврологического обследования. В случаях острого возбуждения, тяжелой бессонницы, неожиданно возникших экстрапирамидных расстройств или акатизии допускали назначение бензодиазепиновых и антихолинергических препаратов.
   Сероквель применяли перорально 2 раза в сутки – утром и вечером. Первая фаза терапии состояла из 4-дневного периода титрования дозы препарата (день 1 – 50 мг/сут; день 2 – 100 мг/сут; день 3 – 200 мг/сут; день 4 – 300 мг/сут). После этого в течение недели терапию проводили фиксированными дозами сероквеля (300 мг/сут). Затем, при отсутствии клинического ответа, дозу препарата могли повысить до суточной дозы 700 мг/сут. При любом увеличении дозы проводили постепенное наращивание, не более чем на 100 мг в сутки. Длительность терапии у всех пациентов составила 8 нед. Средняя доза сероквеля составила 477,8±124,6 мг/сут.

Методы статистической обработки результатов
   Для объективизации клинических данных было предусмотрено повторное применение психометрической шкалы PANSS. Оценку проводили на разных этапах терапии: до назначения препарата оценивали фоновое состояние пациента, через 2 нед от начала лечения регистрировали первичный эффект; заключительную оценку проводили спустя 8 нед при завершении исследования. Критерием хорошего терапевтического эффекта считалось снижение рейтинга баллов по шкале PANSS более чем на 20%. Эти пациенты составили группу респондеров. Остальные пациенты были отнесены к нонреспондерам.
   С целью изучения изменения выраженности депрессивных проявлений, а также их возможной взаимосвязи с другими
   процессуальными проявлениями анализировали динамику рейтинга баллов по пяти подшкалам шкалы PANSS, характеризующим негативные и позитивные нарушения, дезорганиза-
   цию мышления, враждебность/возбуждение, тревогу/депрессию (J.Lindenmayer, S.Grochowsky, R.Hyman, 1995).   

Результаты исследования
   Характеристика клинической группы больных
   В исследование были включены 35 стационарных больных (16 женщин, 19 мужчин), проходящих лечение в отделении биологической терапии психически больных Научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева. Все больные соответствовали критериям МКБ-10 для диагноза параноидной шизофрении с приступообразно-прогредиентным течением. Средний возраст пациентов составлял 37,4±12,6 года. Продолжительность заболевания – в диапазоне от 4 мес до 18 лет, средняя продолжительность – 4,7 года. Количество обострений – от 1 до 14, среднее число – 4,6.
  

Анализ эффективности
   Закончили исследование и были включены в анализ эффективности все 35 пациентов. Случаев отказа от терапии и невозможности проведения лечения сероквелем из-за побочных эффектов препарата зарегистрировано не было.
  Анализ полученных данных показал, что сероквель является эффективным средством для терапии обострений шизофрении (рис. 1). Эффективность применения сероквеля составила 68,5% (в группу респондеров вошли 24 пациента). Остальные 11 пациентов – группа нонреспондеров.   
   Был проведен анализ влияния депрессивных проявлений в структуре приступа на результативность терапии сероквелем. Все пациенты были разделены на 2 группы, в зависимости от регистрации депрессии при стартовом обследовании. Критерием для оценки явилось наличие 4 баллов и более по пункту “депрессия” шкалы PANSS, что соответствует умеренной выраженности депрессии. В 1-ю группу вошел 21 пациент с наличием депрессии в актуальном состоянии. У остальных 14 пациентов депрессия не регистрировалась.
   В 1-й группе положительный результат был зарегистрирован у 17 пациентов, что составило 80,9%. Во 2-й группе эффективность была существенно меньше, эффект от терапии был зарегистрирован у 7 больных, что составило 50%. Таким образом, эффективность сероквеля выше у пациентов, в состоянии которых регистрируется депрессивная симптоматика.
  На рис. 2 отображена динамика по показателям шкалы PANSS в обеих изучаемых группах в процессе терапии.
 

Снижение рейтинга баллов по шкале PANSS в процессе терапии преобладало в группе с наличием депрессивной симптоматики в структуре актуального обострения. Данный показатель в этой группе составил 33%, в альтернативной группе – 17,9%.
  

Показательно, что при стартовом обследовании выраженность психотической симптоматики в 1-й группе была несколько больше, чем во 2-й, но статистически значимых различий выявлено не было (р>0,05). Таким образом, общая выраженность психотических проявлений не является определяющей в чувствительности к сероквелю.
   Для изучения влияния сероквеля на различные проявления шизофрении был проведен анализ редукции основных подшкал шкалы PANSS (рис. 3).
   Уже спустя 2 нед терапии отмечена тенденция к большей эффективности в группе пациентов с наличием депрессивной симптоматики. На первом этапе терапии статистически значимы различия между группами регистрировали по подшкалам, характеризующим депрессию/тревогу и негативные нарушения. На основании этого можно сделать предположение, что столь быстрая редукция негативных проявлений связана в первую очередь с регистрацией вторичных негативных симптомов, определяющихся выраженностью депрессивных нарушений.
   Анализ влияния сероквеля на отдельные симптомы, представленные в шкале PANSS, показал, что в первые 2 нед терапии происходят статистически значимые изменения (р<0,001) по показателям, характеризующим тревогу, напряженность и загруженность.

В меньшей степени на этом этапе терапии сероквель влияет на представленность собственно депрессивных нарушений (р<0,05). Изменение выраженности продуктивных нарушений имели статистически значимую достоверность по показателям, характеризующим бред, галлюцинаторное поведение, подозрительность/преследование, возбуждение.
  

Данные, полученные к окончанию терапии, представлены на рис. 4.
   Из представленных данных видно, что в обеих группах сероквель оказывал существенное терапевтическое влияние на все
   5 факторов шизофрении, но в 1-й группе имела место тенденция к большей эффективности по всем параметрам. Статистически значимые различия зарегистрированы по показателям “тревога/депрессия” и “негативные симптомы”.
   На основании клинических и статистических данных было выделено 3 варианта взаимовлияния проявлений депрессии и других процессуальных нарушений при проведении монотерапии сероквелем.
   Группа 1 – вариант гармонической редукции. Зарегистрирован у 57,1% больных с наличием депрессивных нарушений в структуре шизофренического приступа. У этих пациентов на фоне терапии сероквелем происходила постепенная параллельная редукция как параноидной, так и аффективной составляющих психопатологического симптомокомплекса. В процессе терапии затухающие колебания были свойственны всем компонентам психопатологической симптоматики.
   Группа 2 – “вскрываемая” депрессия. Наблюдали у 28,5% пациентов, у которых в структуре актуального приступа при стартовом обследовании не зарегистрированы депрессивные нарушения. Состояние определяли симптомы параноидного регистра. На ранних этапах терапии происходила трансформация синдрома, и на фоне менее ярких проявлений бреда и галлюцинаций четко контурировались депрессивные нарушения. На этих этапах состояние пациента определяли как депрессивно-параноидное. При дальнейшем лечении у этих пациентов редукция продуктивной симптоматики опережала влияние на депрессивные нарушения. Эти случаи не были расценены как постприступная депрессия. Здесь, вероятно, мы можем говорить, что в процессе лечения произошло расслоение синдрома, выявление ранее завуалированных его составляющих. В этой группе остаточная депрессивная симптоматика была расценена как один из этапов формирования ремиссии.
   Группа 3 – развитие постприступной депрессии было зарегистрировано в 11,4% случаев. У этих пациентов при терапии сероквелем после редукции продуктивных нарушений депрессивная симптоматика обрела самостоятельное звучание и развитие. При анализе развития постприступной депрессии можно выделить два этапа. На первом этапе доминирующим являлся аффект тревоги, который не достигал психотического уровня и сочетался с дистимическими проявлениями. На втором этапе происходила трансформация синдрома и лидирующее положение занимали апатические нарушения, коррелирующие с негативным симптомокомплексом.   

Обсуждение и выводы
   Полученные в исследовании данные продемонстрировали, что сероквель является эффективным средством для терапии шизофрении, включая депрессивную составляющую болезненного процесса. Данные об эффективности сероквеля в лечении широкого диапазона психопатологических симптомов, включая депрессию, и симптомы депрессивного спектра подтверждается большим количеством публикаций (Г.Э.Мазо, 2003; L.Arvanitis, B.Miller, 1997; D.Copolov, C.Link, B.Kowalcyk, 2000; L.Catapano-Friedman, 2001). В исследовании S.Purdon, A.Malla, A.Labelle и соавт. (2001 г.) сероквель в отличие от галоперидола вызывал статистически значимое снижение аффективной симптоматики, что позволило авторам рассматривать его как препарат выбора при лечении больных шизофренией с депрессией.
   При изучении динамики, происходящей в ходе терапии сероквелем, было зарегистрировано значимое влияние сероквеля на симптомы тревоги. Уже на начальном этапе терапии отмечен высокий анксиолитический эффект изучаемого препарата, что соответствует данным A.Cutler (2001 г.). Эти результаты подтверждают позицию, представленную в публикациях Р.Я.Вовина и соавт. (1989 г.), о наличии у нейролептиков так называемых быстрых непосредственных эффектов, которые прежде всего относятся к симптомам аффективного регистра.
   При анализе первичных преобразований, оцениваемых спустя 2 нед от начала терапии, мы столкнулись с тем, что на этом этапе анксиолитический эффект препарата значимо опережал антидепрессивный. Однако нельзя исключить, что это связано с тем, что на данном этапе у ряда пациентов регистрировалась “вскрываемая” депрессия.
   Полученные данные позволяют говорить о безопасности применения сероквеля в отношении развития постприступной депрессии. Регистрируемый в проведенном исследовании показатель существенно меньше представленных в литературе данных о развитии постприступных депрессий в случаях использования традиционных нейролептиков. Вероятно, это связано с тем, что при использовании сероквеля, во-первых, практически исключается риск развития депрессивных симптомов, связанных с экстрапирамидными эффектами нейролептиков. Во-вторых, антидепрессивная активность сероквеля уменьшает риск развития постприступной депрессии.
   Таким образом, атипичный нейролептик сероквель является эффективным средством для лечения обострений шизофрении. Этот препарат обладает сбалансированным действием и оказывает влияние на различные проявления шизофрении, включающие не только продуктивную и негативную симптоматику, но депрессивные симптомы.