Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 1999

Для получения дополнительных данных о безопасности и эффективности Сероквеля при лечении шизофрении было проведено открытое не сравнительное исследование в трех российских клиниках. В исследование был включен 61 больной с обострением шизофрении, отвечающий критериям DSM-IV, имеющий не менее 4 баллов по шкале CGI и не менее 60 баллов по шкале PANSS. За 48 часов, перед началом приема Сероквеля, прием предшествующей нейролептической терапии был прекращен. В течение четырех дней доза Сероквеля титровалась от 50 до 300 мг/сут., далее, в течение 7 дней, пациент находится на фиксированной дозе Сероквеля в 300 мг/сут., после чего доза препарата могла быть увеличена на усмотрение исследователя до 700 мг/сут. Длительность периода терапии Сероквелем составила 6 недель. Во всем диапазоне используемых доз Сероквель не индуцировал развитие экстрапирамидных симптомов, что было подтверждено анализом шкал Simpson-Angus и AIMS. Динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS составила от 99,3+19,5 (среднее+стандартное отклонение) на первом визите до 75,0+26,4 (среднее+стандартное отклонение) в конце терапии (p<0.0001). Динамика оценки тяжести заболевания в процессе терапии Сероквелем по шкале CGI составила от 4,84+0,66 (среднее+стандартное отклонение) на первом визите до 3,73+1,30 (среднее+стандартное отклонение) в конце терапии (p<0,0001).

Сероквель продемонстрировал выраженную эффективность на позитивную и негативную симптоматику шизофрении, что было подтверждено анализом соответствующих под-шкал PANSS. Сероквель хорошо переносится больными, не вызывает повышения уровня пролактина и тироксина и не влияет на картину крови. Средняя суточная доза Сероквеля составила 400 мг/сутки.

Заключение: Сероквель - новый эффективный и хорошо переносимый антипсихотик, не вызывающий экстрапирамидных расстройств во всем диапазоне доз.

Шизофрения представляет собой центральную проблему в психиатрии на протяжении многих десятилетий, что обусловлено как ее высокой распространенностью среди общей популяции (около 1%), так и тем колоссальным экономическим ущербом, который связан с выраженной социально-трудовой дезадаптацией и инвалидизацией больных.

Клинические проявления шизофренического процесса традиционно подразделяют на продуктивные (позитивные) симптомы и на негативную (дефицитарную) симптоматику, хотя характер взаимодействия между двумя типами симптоматики у разных больных не носит однозначной закономерности. Иными словами, высокая выраженность продуктивных расстройств не всегда предопределяет развитие глубокого дефекта, и, напротив, выраженные негативные проявления могут возникать у больных с незначительной продуктивной симптоматикой.

Существующие до недавнего времени концепции происхождения шизофрении не могут объяснить всего многообразия ее симптоматики, а также факты дискордантности среди монозиготных близнецов.

Наиболее устоявшейся нейрохимической гипотезой является так называемая дофаминовая (ДА) концепция, связывающая происхождение продуктивной симптоматики (бред, галлюцинации) с избыточной активностью ДА-ергических рецепторов типа D2. В пользу этой концепции говорит факт высокой эффективности классических (традиционных) нейролептиков в отношении позитивных расстройств.

Традиционные нейролептики в настоящее время являются основным методом фармакотерапии шизофрении. Имеются многочисленные исследования, показавшие их неоспоримое преимущество по сравнению с плацебо и психотерапией не только при купировании острых приступов, но и при длительной поддерживающей терапии больных шизофренией, что находит свое проявление в снижении числа рецидивов и обострений, удлинении ремиссий, улучшении качества жизни и повышении уровня социально-трудовой адаптации больных.

Хотя необходимость использования нейролептиков для длительного лечения больных шизофренией не вызывает сомнения, их долгосрочное применение сопряжено с рядом трудностей. Во-первых, большинство классических нейролептиков оказывает эффект лишь в отношении продуктивных, но не негативных симптомов. Во-вторых, примерно 25-30% впервые заболевших больных шизофренией остаются резистентными к традиционным нейролептикам. Это вынуждает клиницистов прибегать к методике "проб и ошибок" в выборе конкретного медикамента, однако и в данном случае не может быть гарантирована полная эффективность у всех без исключения больных. В-третьих, следует указать на побочные неврологические эффекты нейролептиков, которые также затрудняют их применение. При этом, если острые дистонии, паркинсонизм и акатизия могут корригироваться препаратами холинолитического ряда и бета-адреноблокаторами, то этого нельзя сказать о поздней дискинезии, возникающей вследствие длительного применения традиционных нейролептиков, и не поддающимся коррекции. Здесь же следует указать на возможность возникновения такого потенциально смертельного осложнения, каким является злокачественный нейролептический синдром, требующий немедленного прекращения нейролептической терапии.

Из других побочных эффектов традиционных нейролептиков необходимо назвать гиперпролактинемию, вызываемую блокадой дофаминергических рецепторов в гипоталомической области. Гиперпролактинемия в свою очередь приводит к галакторее, гинекомастии, нарушениям менструального цикла, импотенции, остеопорозу и водной интоксикации.

Таким образом, длительное и шаблонное применение классических нейролептиков у больных шизофренией не может считаться полностью безопасной терапией. В этой связи возникает задача выбора препаратов, применение которых не вызывало бы перечисленных побочных эффектов, с одной стороны, а с другой - способствовало бы устранению не только продуктивных, но и негативных расстройств.

В последние годы на фармацевтический рынок были предложены различные атипичные нейролептики (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин и др.), которые в большинстве своем лишены недостатков классических препаратов.

В настоящее время под атипичными нейролептиками понимают препараты, не вызывающие или практически не вызывающие экстрапирамидных побочных эффектов и купирующие, наряду с позитивной психопатологической симптоматикой, негативные симптомы.

Вместе с тем, как показывает опыт их применения, некоторые из атипичных нейролептиков также приводят к развитию подобных осложнений. Так, уже много лет в специальной психиатрической литературе можно встретить указания на возникновение лейкопении и агранулоцитоза при лечении клозапином. Если говорить о более новых препаратах (рисперидон и оланзапин), то следует подчеркнуть, что оба они вызывают определенный подъем уровня пролактина в плазме. Более того, рисперидон при применении в высоких дозах может вызывать экстрапирамидные побочные эффекты, требующие назначения корректоров, что не позволяет его рассматривать как совершенно атипичный антипсихотический препарат.

Новый атипичный антипсихотический препарат Сероквель (кветиапин, IСI-204,636) в структурном отношении является производным дибензотиазенина. Препарат был синтезирован фирмой Зенека (Великобритания) в результате целенаправленного поиска соединений, обладающих выраженной антипсихотической активностью при низкой вероятности развития побочных экстрапирамидных эффектов и гиперпролактинемии.

Механизм действия кветиапина характеризуется связыванием с несколькими нейромедиаторными системами, при этом наибольшее сродство у кветиапина отмечается к 5-НТ2-серотонинергическим рецепторам при относительно низком взаимодействии с дофаминовыми рецепторами типа D1 и D2. Наряду с этим по сравнению с классическими нейролептиками у препарата имеется низкий тропизм к мускариновым и альфа-1-адренергическим рецепторам.

Эффективность кветиапина была подтверждена в фазе II и фазе III клинических исследований в сравнении с плацебо, галоперидолом и хлорпромазином у больных с острой экзацербацией шизофренического процесса, где по эффективности Сероквель не уступал галоперидолу и хлорпромазину.

В отечественной психиатрии опыта применения Сероквеля до настоящего времени не было. Настоящее исследование, которое мы завершили осенью 1998 года, является первым по изучению клинической эффективности Сероквеля в России и выполнялось по открытому принципу в трех научно-исследовательских центрах Москвы (Московский НИИ психиатрии МЗ РФ, ГНЦ социальной и судебной психиатрии им В.П.Сербского) и Санкт-Петербурга (НИИ психоневрологии им. В.М. Бехтерева).

МЕТОДЫ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Главная цель исследования состояла в определении эффективности, безопасности и переносимости кветиапина у больных шизофренией.

Продолжительность исследования составила 6 недель, эффективность препарата оценивалась с использованием психометрической шкалы РАNSS (Кау и соавт., 1987), которая дает возможность отдельно оценивать влияние препарата на позитивную и негативную симптоматику. Наряду с этим использовалась шкала общего клинического впечатления (CGI) , которая включает в себя две под-шкалы, одна для оценки тяжести заболевания и другая - для определения степени улучшения состояния в процессе терапии.

Безопасность препарата и побочные неврологические эффекты оценивались посредством регистрации всех неблагоприятных явлений, возникших в ходе исследования, а также с помощью шкал AIMS (1976) и Simpson-Angus (1970). Оценка по шкалам осуществлялась до начала, а также через 1, 2, 4 и 6 недель применения Сероквеля.

Гематологический и биохимический анализ крови, а также уровень пролактина и тироксина в крови определялся до начала терапии и после ее окончания, либо при выбывании пациента из исследования. Все испытуемые женщины проходили тест на беременность по образцу мочи.

До начала исследования всем больным не менее чем за 48 часов отменялась нейролептическая терапия, а в случае если больной получал инъекции нейролептиков-пролонгов делался перерыв длительностью в один интервал введения. После этого производилась первая оценка психического и неврологического состояния больных (фоновое исследование). Вслед за этим начинали терапию Сероквелем. При этом в течение первых 4 дней проводили титрования суточной дозы от 50 мг до 300 мг, после чего на протяжении семи дней больные оставались на фиксированной дозе 300 мг/сут. В последующем больные, которые не показали значительного улучшения психического состояния на этой дозе, были переведены на более высокие дозировки кветиапина, вплоть до 700 мг/сут. При этом ежедневное повышение дозы не превышало 100 мг.

В исследование были набраны больные с острой экзацербацией шизофрении в соответствии с критериями DSМ-IV для шизофрении, шизоаффективного расстройства и шизофреноформного расстройства.

В соответствии с критериями включения в исследование больные должны были иметь не менее 4 баллов по шкале CGI, а также не менее 60 баллов по шкале РАNSS. Наряду с этим требовалось, чтобы выраженность симптомов бреда (Р1), нарушений мышления (Р2), галлюцинаторного поведения (Р3) и подозрения-преследования (Р6) составляла не менее 4 баллов в двух или более из вышеперечисленных разделов по шкале РАNSS.

В исследование не включали женщин в период беременности или лактации, а также больных, участвующих в каком-либо другом исследовании, если оно не было завершено за 4 недели до начала нашего исследования. Наряду с этим, в исследование не включались больные с тяжелыми соматическими заболеваниями (диабет, почечная или печеночная недостаточность, гепатит В или С, СПИД или инфицированные ВИЧ, больные с онкологическими заболеваниями), больные с количеством лейкоцитов ниже нормы, лица с указаниями в анамнезе на агранулоцитоз, гипертиреоидизм и на повышенную чувствительность к "Сероквелю" .

Перед включением больных в исследование им объяснялись его цель и задачи, после чего пациенты давали письменное информированное согласие о добровольном включении в исследование в соответствии с требованиями практики проведения качественных клинических испытаний (GCP).

Все данные о больных, завершивших исследование в соответствии с требованиями протокола, были включены в статистический анализ. Для непрерывных данных рассчитывались среднее значение и стандартное отклонение, медиана, минимальное и максимальное значение. Для данных представленных в виде категорий была вычислена их частота и процент распространенности. Для анализа изменений по шкалам PANSS, CGI и лабораторных данных использовался Т-тест для парных сравнений. Для каждого пациента определяли изменения в показателях до и после лечения. Затем вычислялось среднее значение этих изменений и стандартное отклонение. Распределение по шкалам Simpson-Angus и AIMS было ассиметричным, с большим количеством больных, имеющих минимальные значения, поэтому для анализа этих данных использовался парный тест Вилкоксона. Для всех гипотез использовался двусторонний критерий значимости р < 0,05. Статистический анализ был проведен с использованием статистической программы SPSS для Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследовании принял участие 61 пациент, 32 мужчины (53%) и 29 женщин (47%). Средний возраст больных составил 35±12 лет (от 18 до 61 года). Длительность заболевания в среднем составила 28±12 лет. У 47 больных (77%) количество предшествующих приступов (обострений) составляло не более 5, у 14 (23%) - более 5. По подтипам шизофрении в соответствии с DSM-IV больные распределились следующим образом: кататоническая форма - 1 (1,6%), дезорганизованная форма - 2 (3,3%), параноидная форма - 49 (80,3%), недифференцированная форма - 1 (1,6%), резидуальная шизофрения - 6 (9,8%), шизоаффективное расстройство - 1 (1,6%), шизофреноформное расстройство - 1 (1,6%).

Таким образом, наибольшая доля представленности приходилась на параноидную форму шизофрении,она составляла более 80%.

Из исследования выбыло 9 больных, из них: 6 человек отозвало информированное согласие, у 3 больных развилось психомоторное возбуждение, эти пациенты были исключены из исследования по причине необходимости внесения изменений в терапию, не предусмотренных протоколом. Шестинедельный курс терапии (42-й день) Сероквелем завершило 52 пациента, к концу 4-й недели лечения в исследовании было 55 пациентов, к концу 2-й недели 57 пациентов и к концу 1-й недели 61 пациент. Так как 61 пациент имел как минимум две точки оценки (на первый и второй визит) в окончательный статистический анализ были включены все пациенты, принявшие участие в исследовании.

Средняя максимальная суточная доза Сероквеля за время исследования составила 413 мг/сут. Число больных, получавших различные максимальные суточные дозы кветиапина, представлено в таблице ‹1.

Как следует из приведенной таблицы, у большинства пациентов (57,4%) наблюдается удовлетворительный ответ на дозе сероквеля в 300 мг/сутки, и дальнейшего повышения дозы не требуется.

Ниже на рисунке 1 и 2; таблицах 2, 3, 4, 5 и 6 представлена динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS (включая суммарную оценку, подшкалы: позитивных расстройств, негативных расстройств и общепсихопатологических симптомов) в процессе 6-недельного курса терапии Сероквелем.

ОЦЕНКА ДИНАМИКИ ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ ПО ШКАЛЕ PANSS С УЧЕТОМ РЕЗУЛЬТАТОВ ПАЦИЕНТОВ, ВЫБЫВШИХ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ ДО ЗАВЕРШЕНИЯ 6-НЕДЕЛЬНОГО КУРСА ТЕРАПИИ СЕРОКВЕЛЕМ

Так как 61 больной имел как минимум две точки оценки (на первом и втором визитах), в окончательный статистический анализ были включены все пациенты, принявшие участие в исследовании. Если пациент выбывал из исследования до 6 визита, то его данные, собранные в последний день приема Сероквеля, включались в статистический анализ как результаты 42-го дня (6 визитов).

Как следует из представленных выше результатов, статистически значимые благоприятные изменения в выраженности общей, позитивной, негативной и общей психопатологической оценки по шкале PANSS начинали регистрироваться уже с 7-го дня терапии и нарастали по мере продолжения терапии Сероквелем. При этом к концу 6-й недели терапии доля редукции симптоматики составила для глобальной оценки - 30%, для оценки позитивных расстройств - 37%, для оценки негативных расстройств - 27% и для общей психопатологической симптоматики - 29%. Иначе говоря, наибольшая редукция была характерна для продуктивной симптоматики, а наименьшая - для негативной.

В этом исследовании для оценки результатов также было использовано такое понятие, как частота ответа на лечение. Необходимо отметить что этот показатель используется в различных исследованиях для наглядного представления результатов. Для расчета этого показателя был введен пороговый критерий снижения обобщенной оценки шкалы РАNSS по сравнению с фоном. В данном исследовании этот порог был определен как не менее 30% редукции по общей шкале PANSS от фонового уровня. Результаты представлены в таблице 7.

Из таблицы следует, что если за критерий эффективности принять не менее 20% редукции симптоматики от долечебного уровня, то положительный эффект терапии наблюдался у 72,1% больных, при критерии в 30% - у 52,5%. Таким образом, можно считать, что положительный терапевтический эффект Сероквеля наблюдается не менее чем у половины изучаемых больных. Для сравнения 30% редукция по шкале PANSS, отмечаемая в ходе сравнительного исследования оланзапина и рисперидона, составила 53 и 43,6% соответственно.

Если за критерий эффективности принять показатели шкалы CGI (под-шкала степени улучшения состояния в процессе терапии), то у 52 больных, завершивших 6 недельный курс лечения, терапевтический эффект в виде значительного улучшения, отмечен у 10 больных (19,2%), выраженное улучшение - у 25 больных (48,1%), минимальное улучшение - у 11 больных (21,2%), отсутствие изменений - у 4 больных (7,7%) и незначительное ухудшение состояния - у 2 больных (3,8%). Данные представлены на рисунке 3 и таблице 8.

В таблице 9 представлены данные по динамике шкалы CGI (под-шкала тяжесть заболевания) в процессе 6-недельного курса терапии Сероквелем.

Профиль клинической активности препарата в целом характеризовался равномерным влиянием на всю гамму продуктивной психопатологической симптоматики. При этом с первых дней его применения наблюдалась редукция симптоматики. При этом с первых дней его применения наблюдалась редукция психомоторного возбуждения, аффективной неустойчивости, напряжения. Больные становились более упорядоченными и естественными. С первой же недели терапии Сероквелем можно было отметить редукцию галлюцинаторно-бредовой симптоматики, что проявлялось в урежении галлюцинаций, наряду с этим снижалась их интенсивность. Бредовые переживания теряли аффективную заряженность, становились индефферентными для больных, а к концу 4-6 недели вообще исчезали. Если влияние препарата на продуктивную симптоматику становились очевидными уже в первые 2-4 недели его применения, то эффект препарата в плане влияния на негативную симптоматику был более отставленным. Так, на 4-6 неделе его применения можно было отметить повышение психической активности больных, их обращенность к окружающему миру, снижение аутизма и эмоциональной отгороженности.

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРЕПАРАТА

Для целей исследования регистрировались все неблагоприятные явления вне зависимости от связи их возникновения с приемом Сероквеля. Всего неблагоприятные реакции были зарегистрированы у 20 из 61 пациента. Ни в одном случае не было зарегистрировано смерти или серьезного неблагоприятного явления. Среди отмеченных неблагоприятных явлений наиболее часто встречались бессонница (7 больных, 11%), акатизия (3 больных, 5%), дневная сонливость (2 больных, 3%), депрессия (2 больных, 3%), слабость, головная боль, психомоторное возбуждение. Ни у одного пациента не отмечено жалоб на увеличение веса.

Явлений нейролептического паркинсонизма ни в одном случае зафиксировано не было, также как не отмечалось и явлений острых дистоний или усиления проявлений экстрапирамидных расстройств. Более того, если подобные явления, обусловленные предшествующей терапией традиционными нейролептиками, были зафиксированы перед началом приема кветиапина, то в процессе лечения Сероквелем они проходили. На основании анализа шкал AIMS и Simpson-Angus (рис. 4 и 5) можно сделать вывод, что Сероквель во всем диапазоне используемых доз не вызывает экстрапирамидных симптомов. Сходные данные получены в ходе всех опубликованных плацебо-контролируемых исследований.

За время проведения исследования клинически важных изменений при оценке показателей гематологии и биохимии у больных выявлено не было.

Уровень пролактина в процессе 6-недельного курса терапии Сероквелем снизился, а уровень тироксина значительно не изменился в процессе терапии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное исследование является первым в отечественной психиатрии, в котором изучались эффективность и безопасность нового атипичного нейролептика Сероквель. Как показали результаты исследования, Сероквель уже при краткосрочном применении в течение 6 недель вызывает статистически значимое снижение выраженности психотической симптоматики, о чем можно судить по редукции баллов по шкале РАNSS, как обобщенной оценки, так и частных ее составляющих (отдельно для продуктивной, негативной и общей психопатологической симптоматики). Результаты проведенного исследования, по безопасности и эффективности Сероквеля, полностью подтверждаются данными, полученными ранее в ходе проведения международных исследований по определению эффективной дозы, в сравнительных исследований с плацебо, галоперидолом и хлорпромазином.

Результаты этого исследования находятся в полном соответствии с данными, полученными при сравнительных исследованиях Сероквеля. Так, в исследованиях среднее снижение оценки по шкалам PANSS, CGI не отличалось достоверно у больных, леченных Сероквелем и галоперидолом. Улучшение негативной симптоматики отмечалось по шкале PANSS, что клинически было выражено в повышении активности пациентов и улучшении контакта.

Влияние Сероквеля на когнитивную функцию в данном исследовании не оценивалось, но в литературе имеются интересные сообщения о положительном влиянии Сероквеля на когнитивную функцию.

Необходимо отметить, что редукция продуктивной симптоматики под влиянием препарата была более выраженной и происходила в более ранние сроки по сравнению с негативной симптоматикой. Это, очевидно, отражает общие закономерности, характерные для всех нейролептиков в целом, которые в первую очередь влияют на продуктивные психотические переживания и лишь в последующем начинают действовать на негативную симптоматику. Отмеченная в настоящем исследовании редукция негативной симптоматики могла быть обусловлена и тем, что она снижалась за счет опосредованного воздействия на продуктивную симптоматику. В специальной литературе в этой связи обсуждается вопрос о правомерности разделения негативной симптоматики на первичную и вторичную. В отношении влияния на негативные расстройства хорошо известно, что одни традиционные нейролептики, такие как галоперидол и трифлуоперазин, влияют в большей степени на продуктивную симптоматику при минимальном влиянии на негативную, тогда как другие, такие как сульпирид, тиоридазин, френолон, в несколько большей степени влияют на негативную симптоматику, хотя воздействие на продуктивную все равно преобладает.

Результаты настоящего исследования показали, что Сероквель не вызывал неврологических побочных эффектов, характерных для большинства классических нейролептиков, равно как не приводил к повышению уровня пролактина или тироксина в крови. Средний уровень пролактина в конце лечения Сероквелем был достоверно ниже среднего уровня пролактина до начала исследования (p=0.003). Повышенный исходный уровень пролактина у некоторых больных можно объяснить предшествующей терапией стандартными нейролептиками. Ни у одного больного не отмечено роста уровня пролактина к концу 6 недельного лечения Сероквелем, к этому моменту у всех больных уровень пролактина был в пределах нормальных значений. Уровень тироксина существенно не изменился за период 6-недельного лечения Сероквелем.

Если исходить из определений, данных Meltzer (1996) для типичных и атипичных нейролептиков, то Сероквель относится к атипичным, поскольку он оказывает эффект в отношении не только продуктивной, но и негативной симптоматики, не вызывает экстрапирамидных побочных эффектов и не приводит к гиперпролактинемии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С введением в практику психиатрии Сероквеля клиницисты получили в свое распоряжение интересный и многообещающий атипичный антипсихотический препарат. Сероквель представляет собой эффективный препарат для лечения как продуктивной, так и негативной симптоматики у больных шизофренией. Сероквель обладает эффективностью равной эффективности стандартным нейролептикам, но отличается от них хорошей переносимостью и отсутствием побочных экстрапирамидных эффектов во всем диапазоне используемых доз, также как, отсутствием длительного повышения уровня пролактина. Препарат может оказаться более приемлемым при проведении длительной противорецидивной терапии у пожилых, у пациентов с явлениями терапевтической резистентности, а также может быть потенциально более эффективным на ранних этапах течения шизофрении и у больных с преобладанием дефицитарных расстройств.

Список использованной литературы можно получить в редакции.

Таблица 1. Число пациентов, получавших различные максимальные суточные дозы Сероквеля за время исследования.

Таблица 2. Динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS (общая оценка).

Таблица 3. Динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS (под-шкала позитивных расстройств).

Таблица 4. Динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS (под-шкала негативных расстройств).

Таблица 5. Динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS (под-шкала общепсихопатологических симптомов).

Таблица 6. Оценка динамики психопатологической симптоматики по шкале PANSS с учетом результатов пациентов выбывших из исследования.

Таблица 7. Частота ответа на лечение на основании динамики психопатологической симптоматики по шкале PANSS

Таблица 8. Динамика степени улучшения состояния в процессе терапии Сероквелем по шкале CGI (под-шкала степень улучшения состояния в процессе терапии).

Таблица 9. Динамика оценки тяжести заболевания по шкале CGI (под-шкала тяжесть заболевания) до и после лечения Сероквелем, с учетом результатов пациентов, выбывших из исследования.