Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 1999

Основные принципы лечения наркоманий включают в себя добровольность, индивидуальность, комплексность и отказ от употребления наркотиков [1]. В настоящее время лечебная тактика должна строиться с учетом патогенетических механизмов формирования зависимости от психоактивных веществ (ПАВ). В отличие от клинических аспектов наркоманий, изучение которых началось еще в начале прошлого века, патогенетические звенья формирования зависимости от ПАВ во всем мире начали изучать сравнительно недавно. Долгое время преобладал социально-психологический взгляд на данную проблему, и лишь данные, накопленные в последние два десятилетия, позволили прийти к единому мнению, что зависимость от ПАВ является также в определенной степени биологически детерминированной. Алан Лешнер, директор NIDA, много лет проработавший в Институте психического здоровья, сказал: "Если мы хотим понять, что такое зависимость и как ее лечить, мы должны осознать, что имеем дело с популяцией, мозг которой находится в фундаментально ином состоянии". Он даже сравнивает наркоманию с шизофренией: "Сегодня никто не удовлетворится констатацией того, что плохое материнство вызывает шизофрению у отпрыска; в случае наркомании нам нужно понять, что изменения мозга являются частью наркомании, и лечить наркомана с учетом этого обстоятельства" [2].

Известно, что в клинической картине всех вариантов наркоманий прослеживаются определенные периоды: интоксикация, острая абстиненция, период постабстинентных расстройств, этап формирования терапевтической ремиссии. Таким образом, лечение должно строиться с учетом периода заболевания.

Период интоксикации, если нет признаков передозировки, лечения практически не требует. При передозировке проводится дезинтоксикационная, симптоматическая и антидотная терапия, но эта проблема в большей степени относится к области токсикологии.

Лечение наркоманий начинается с купирования острых абстинентных расстройств. Зарубежные и отечественные подходы к данному вопросу кардинально различаются. За рубежом в качестве заместительной терапии на длительный срок назначают опиатные агонисты с пролонгированным действием, такие как метадон или полученный в 1993 г. в отделении разработки медицинских препаратов NIDA лево-альфа-ацетилметадол (ЛААМ) как альтернатива метадону. Последний оказывает еще более длительное действие по сравнению с метадоном и якобы обладает менее выраженными эйфоризирующими свойствами. Таким образом, по существу практикуется постепенное, литическое, отнятие наркотика. Существует три основных варианта применения метадона у больных с разными формами химической зависимости:

* только для детоксикации;

* для детоксикации и длительного поддерживающего лечения;

* подобно инсулину для больных диабетом - пожизненно [3].

Также продолжают использоваться клонидин - агонист a2- адренорецепторов - или селективные агонисты-антагонисты опиатных рецепторов (бупренорфин) самостоятельно или в комбинации с антагонистом опиатных рецепторов (налоксон). В России эти средства, за исключением клонидина, не используются. Производится одномоментное, критическое отнятие наркотика (исключая барбитураты). Острый опийный абстинентный синдром в основном купируют симптоматически.

Клофелин (клонидин, гемитон, катапрессан) - агонист a2-адренорецепторов ЦНС, широко известен и применяется повсеместно. Он успешно подавляет соматовегетативные расстройства при опийном абстинентном синдроме, практически не влияя на психопатологические нарушения, расстройства сна. Отрицательным побочным эффектом в данном случае является его действие на гемодинамику. Обычно клофелин применяют в комбинации с анальгетиками, снотворными, анксиолитиками, аналептиками, тиапридом, позитивно влияющим именно на психопатологические расстройства в рамках абстиненции и обладающим анальгетическим эффектом и другими атипичными нейролептиками [4].

С целью разработки новых патогенетических методов лечения опийного абстинентного синдрома были изучены лекарственные средства из группы нейропептидов, в частности препарат холецистокинин, нормализующий нейрохимические процессы в мозге, свойственные абстинентному синдрому. Холецистокинин (панкреозимин) значительно снижает выраженность и сокращает длительность абстинентных проявлений. Наиболее быстро и эффективно купируются болевой синдром, вегетативные нарушения и соматические расстройства, несколько позже - астенические и неврологические нарушения. Аналогично действуют такус (церулетид) - декапептид и дельторан - пептид, вызывающий дельта-сон. Кроме того, они постепенно нормализуют уровень дофамина и активность ферментов биосинтеза катехоламинов, причем эти изменения кореллируют с клинической картиной. Эти препараты назначают в развернутых стадиях опийного абстинентного синдрома, внутривенно медленно, длительность лечения в среднем составляет около 4 сут, количество побочных явлений незначительно, они легко устранимы, возможна комбинация этих препаратов с корректорами поведения и снотворными средствами. Осложнений не наблюдалось [4].

Недавно появились результаты экспериментальных исследований, посвященных изучению влияния тетрациклического антидепрессанта миансерина на синдром отмены морфина у животных. Было показано, что миансерин усиливает метаболизм и выброс норадреналина, а также может являться антагонистом рецепторов серотонина 5-НТ в периферических тканях и ЦНС. Оказалось, что предварительное введение миансерина значительно ослабляло симптомы отмены, вызываемые налоксоном [5]. Проведенное клиническое испытание миансерина при опийном абстинентном синдроме подтвердило его эффективность и сравнительную безопасность [6].

Было установлено, что ингибитор протеолитических ферментов апротинин в значительной степени редуцирует алгические, сенестопатические и вегетативные нарушения в рамках острого опийного абстинентного синдрома. Чем более выражены алгические и вегетативные нарушения, тем быстрее наступает улучшение состояния. Апротинин вводят путем внутривенных капельных инфузий в дозах 10 000 - 30 000 ед. однократно или 2-3 дня подряд в зависимости от достигнутого эффекта [7]. Отсутствие противопоказаний и осложнений открывает широкие перспективы применения лекарства в клинике.

Проведено исследование модуляторов кальциевых каналов. В эксперименте антагонисты кальция нимодипин и исрадипин угнетают стимулирующее влияние наркотиков на поведенческие показатели и подкрепление. Предполагают, что механизм их действия связан с D1 - рецептором дофаминергической медиаторной системы. Нельзя исключить и нарушения нейронной передачи в специфических структурах мозга вследствие блокады ионных каналов. Клинические испытания верапамила и нифедипина показали, что антиабстинентные и тимолептические свойства нифедепина делают эффективным его применение у больных опийной наркоманией на стадии остаточных явлений абстиненции для достижения быстрой стабилизации их состояния и ослабления мотивации к повторному потреблению наркотика. Верапамил предлагается для терапии острого абстинентного синдрома. По эффективности и безопасности верапамил значительно превосходит клофелин [8].

Показано, что острое и хроническое введение наркотических анальгетиков морфина и промедола в эксперименте сопровождается активацией перекисного окисления липидов в мембранах клеток печени, мозга и сердца. При этом возрастает содержание перекисей липидов и снижается концентрация антиоксидантных факторов - витамина Е, аскорбиновой кислоты, урата и сульфгидрильных групп белков - в плазме крови. Аналогичные изменения были обнаружены при исследовании плазмы крови больных наркоманией. После успешных экспериментов на животных с применением природного антиоксиданта a-токоферола для коррекции влияния наркотика на мембранные структуры мозга было проведено клиническое исследование a-токоферола как вспомогательного лекарственного средства в детоксикационном периоде стационарного лечения больных опийной наркоманией. a-токоферол назначают в дозе 300-500 мг/сут в течение 20 дней наряду с традиционным лечением. При терапии a-токоферола ацетатом осознанное влечение к морфину ослабевает на 2-3 дня раньше, чем в контрольной группе, на 3-5 дней раньше исчезают чувство страха, пониженное настроение, нарушение сна, на 5-6 дней - неприятные ощущения со стороны внутренних органов, показано мембраностабилизирующее действие препарата [9]. Этот препарат уже нашел практическое применение в комплексном лечении опийной наркомании.

Однако все эти методы оказываются недостаточно эффективными в случае тяжело протекающего абстинентного синдрома при длительном стаже злоупотребления наркотиками в высоких дозах, резистентности к проводимой терапии в виде некупирующегося болевого и других синдромов. Кроме того, часто встречающаяся у больных наркоманией патология печени (токсический гепатит, последствия перенесенного вирусного гепатита) не позволяет назначать им медикаментозную терапию в полном объеме. Для лечения таких больных разработаны комплексные терапевтические программы с применением различных методов детоксикации. Не останавливаясь подробно на широко известных методах, отметим, что оптимальным для наркологии сегодня следует считать плазмаферез. От трудоемких, дорогих, не всегда эффективных и высокотравматичных сорбционных методов его отличают достаточная эффективность, относительная безопасность и экономическая доступность.

Экстракорпоральные методы детоксикации нашли применение и в других случаях, когда традиционно использующиеся методы оказываются недостаточно эффективными, - при острых психозах, вызванных употреблением различных наркотиков, выраженных интоксикациях наркотическими веществами и лекарственными препаратами, тяжело протекающем абстинентном синдроме, высокой резистентности к проводимой терапии, при сопутствующей патологии - токсических и вирусных гепатитах. При лечении подобных состояний оптимальным также следует считать включение в терапевтическую программу процедуры плазмафереза. Эффект плазмафереза заключается не только в непосредственном удалении токсинов и иммунных комплексов, но и в общем неспецифическом стимулирующем действии на обмен веществ, иммунный статус, микроциркуляцию и метаболизм кислорода в тканях, что приводит к повышению чувствительности больного к проводимой фармакотерапии и соответственно к сокращению длительности и интенсивности острых состояний, уменьшению риска возникновения осложнений, существенному улучшению субъективного самочувствия больных и объективных клинических показателей. Также имеются теоретические предпосылки для проведения плазмафереза при лечении абстинентных состояний, так как длительная хроническая интоксикация различными ПАВ приводит к возникновению существенных биохимических и иммунологических нарушений, в том числе и на уровне нейромедиаторного обмена, причем в большей мере выявляется нарушение со стороны дофаминовой регуляции, а тяжесть состояния находится в прямой зависимости от содержания дофамина (например, при алкогольном абстинентном синдроме содержание дофамина более 180% - тяжелая абстиненция, более 250-300% - уже делирий) [10]. Так как все нейротрансмиттерные системы взаимосвязаны, страдает также обмен серотонина, ацетилхолина, ГАМК. Нарушаются функции и структура внутренних органов и систем, что в конечном итоге приводит к развитию уже эндогенной интоксикации, снижению нормальной иммунной реактивности, развитию аутоиммунных процессов (появление в крови циркулирующих иммунных комплексов, обладающих, по мнению ряда авторов, собственными патогенными свойствами [11]). Таким образом, целесообразность применения плазмафереза в комплексном лечении опийного абстинентного синдрома совершенно очевидна.

Применяются две основные методики плазмафереза. Непрерывный мембранный плазмаферез наиболее оправдан при острых абстинентных и психотических состояниях, в особенности с тяжелой сопутствующей патологией, при нарушениях функции сердечно-сосудистой системы, патологии легких, печени, почек. Дискретный метод более эффективен для купирования резистентности к психофармакотерапии, а также в фазе постабстинентных расстройств в комплексном лечении аффективных и вегетативных нарушений [12].

Период после купирования острых абстинентных расстройств изучен значительно меньше, отсутствует даже его общепринятое наименование. В специальной литературе его называют периодом протрагированных абстинентных расстройств, постабстинентным периодом, отставленными проявлениями абстинентного периода и даже началом формирования терапевтической ремиссии. Тем не менее он имеет определенную структуру, в его течении наблюдается закономерная смена отдельных синдромов и симптомов, прежде всего психопатологических нарушений, таких как депрессии различной глубины и структуры, влечение к ПАВ, астенические состояния и инсомнические расстройства, нередко служащие причиной рецидивов. Продолжается изучение процессов, происходящих в так называемом "псевдоабстинентном" периоде, который также сравнительно мало изучен. Этот период клинически характеризуется внезапным, без видимых причин, возобновлением расстройств, характерных для абстинентного периода, но отличающихся меньшей выраженностью соматических и вегетативных нарушений и преобладанием психопатологических расстройств. Для этого периода характерна актуализация влечения (которое не всегда осознается больным) к ПАВ на обсессивном или компульсивном уровне. Аффективные нарушения в этом периоде представлены депрессией с тревогой, раздражительностью, тоскливостью или снижением настроения. Есть основания полагать, что в "псевдоабстинентном" периоде у больных наблюдается спонтанное увеличение концентрации дофамина, характерное для острого абстинентного периода.

Псевдоабстинентный синдром встречается у больных с различными видами зависимости от ПАВ в трех клинических вариантах в зависимости от преобладающего аффективного фона - тоскливо-апатического, тревожного, дисфороподобного [13]. Для каждого клинического варианта предлагается терапевтическая схема, основу которой составляет внутривенное медленное введение антидепрессанта - соответственно мелипрамина, людиомила и амитриптилина.

Для купирования обострения патологического влечения к ПАВ традиционно применяют нейролептические и противосудорожные средства. При компульсивном влечении в рамках псевдоабстинентного синдрома наиболее эффективным оказалось использование комбинации нейролептиков бутирофенонового и фенотиазинового ряда (галоперидол в дозе 5 - 10 мг и аминазин в дозе 50 мг внутривенно медленно вместе с 2 мл аналептика кардиамина, который применяется для коррекции побочных гемодинамических эффектов нейролептиков). При необходимости указанную комбинацию нейролептиков вводят повторно внутримышечно. После купирования компульсивного влечения больным назначают антидепрессанты.

При обсессивном варианте купировать влечение литически одномоментно не удается, наиболее предпочтительны атипичный нейролептик оланзапин (зипрекса) 5 - 10 мг/сут, эглонил (атипичный нейролептик), - 400 - 600 мг/сут. Эти препараты эффективны в отношении негативной психопатологической симптоматики (заторможенность, анергия); эглонил, кроме того, оказывает умеренное стимулирующее и антидепрессивное действие. Клинические испытания оланзепина у психически больных показали, что он более эффективен, чем галоперидол, и при этом реже вызывает побочные явления и осложнения, оказывает положительное воздействие как на позитивную, так и на негативную психотическую симптоматику, депрессию, эффективен при нарушениях мышления, апатии. Практическое отсутствие побочных эффектов позволяет назначать его длительное время, в том числе амбулаторно в качестве поддерживающего лечения. Как оланзепин, так и эглонил назначают курсом до нескольких месяцев. Эффективны и противосудорожные средства: финлепсин в дозе 600 - 800 мг/сут; конвулекс в дозе 450 - 900 мг/сут курсом до нескольких месяцев.

Применение антидепрессантов патогенетически наиболее оправданно для лечения аффективного компонента патологического влечения. Эти препараты непосредственно после введения дают выраженный седативный и вегетостабилизирующий эффект, систематическое же введение антидепрессантов приводит к плавному повышению тонуса симпатико-адреналовой системы.

Наиболее перспективными препаратами оказались трициклические и гетероциклические антидепрессанты, которые вводят внутривенно капельно с целью достижения быстрого и выраженного эффекта. Мелипрамин, амитриптилин и людиомил применяются дифференцированно в зависимости от структуры и глубины депрессии. В случае преобладания тоскливо-апатического фона настроения наиболее эффективен мелипрамин, тревожности - людиомил, дисфороподобных состояний - амитриптилин. Антидепрессанты назначают в вечернее время, когда психопатологическая и соматовегетативная симптоматика усиливается. Всю суточную дозу вводят за один раз медленно 400 мл физиологического раствора в течение 1,5-2 ч, курc 7-10 дней. Начальная доза мелипрамина и амитриптилина - 100 - 150 мг/сут. При необходимости суточную дозу повышают до 250 мг. Людиомил назначают в дозе 75-100 мг/сут с последующим повышением до 150 мг.

Впоследствии больных переводят на пероральный прием соответствующих антидепрессантов. Такой способ введения позволяет во многих случаях обойтись без дополнительного назначения снотворно-седативных и других средств. После инфузии больные обычно погружаются в медикаментозный сон, просыпаются утром в хорошем настроении без остаточных явлений, наблюдаемых при применении снотворных средств и нейролептиков. Субъективное улучшение самочувствия больных отмечается уже после 1 - 2-й процедуры.

Для нормализации метаболизма ЦНС применяются ноотропные препараты - фенибут в дозе 1,5 г/сут, оказывающий седативное и ноотропное действие, пантогам в той же дозе, пикамилон в дозе 150 мг/сут, инстенон по 1 таблетке 3 раза в день. Ноотропы назначают курсом от 2 до 4 нед.

Подобная терапия позволяет быстро добиться улучшения состояния больных и способствует формированию стойкой терапевтической ремиссии.

Показано, что в период, наступающий после купирования острых абстинентных расстройств, при различных видах химической зависимости патогенетически обосновано назначение препаратов, регулирующих содержание нейромедиаторов, прежде всего дофамина. С этой целью предложен препарат бромкриптин (парлодел), активно влияющий на кругооборот дофамина и норадреналина в ЦНС, являющийся специфическим агонистом дофаминовых рецепторов и оказывающий стимулирующее действие на дофаминовые рецепторы гипоталамуса. Исходя из этого вначале его предложили за рубежом как средство, купирующее синдром отмены у кокаиновых наркоманов, затем, уже в нашей стране, как средство лечения зависимости от психостимуляторов и алкоголизма, а сейчас он как прямой агонист дофамина используется в качестве поддерживающего лечения и при других вариантах химической зависимости, например опийной.

В этот период патогенетически обосновано назначение различных антидепрессантов. Перспективным является применение блокаторов обратного захвата серотонина. Разработана лечебная программа для несовершеннолетних, страдающих ингаляционной токсикоманией, с применением оригинального антидепрессанта тразодона (триттико) [14]. Показана эффективность серотонинергического антидепрессанта коаксила для лечения депрессивных состояний у больных хроническим алкоголизмом и героиновой наркоманией.

Для предупреждения рецидивов у больных опийной наркоманией используется специфический антагонист опиатных рецепторов налтрексон. Антагонистическое действие налтрексона достаточно длительное - более 24 ч после приема 50 мг препарата. Действие его основано на способности предотвращать развитие субъективно приятных переживаний (эйфории) при введении наркотика. Кроме этого, налтрексон обладает целым рядом других преимуществ: отсутствие агонистических свойств, он не вызывает привыкания, отсутствие выраженных побочных действий и токсических проявлений даже при длительном его применении; легкий, неинвазивный путь введения (препарат принимается перорально); большая продолжительность действия, позволяющая принимать его 1 раз в сутки. Показано, что эффективность налтрексона существенно возрастает при его сочетании с психотерапией и поддерживающей фармакотерапией [15].

Активно изучаются возможности внедрения в наркологическую практику таких немедикаментозных методов лечения, как транскраниальная электростимуляция, рефлексотерапия, ВЛОК, а также разрабатываются психотерапевтические и реабилитационные программы, включая стресс-психотерапевтические методики с использованием медикаментозного подкрепления кратковременного действия и др.