Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2000

Введение
   Милнаципран (Икселв , Пьер Фабр Медикамент) - новый антидепрессант, который селективно ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина без прямого влияния на постсинаптические рецепторы (Moret и соавт., 1985). Эффективность милнаципрана была продемонстрирована в исследованиях поведения, а также в экспериментальной модели депрессии у животных (Redmond и соавт., 1995; Stenger и соавт., 1987). Биохимический и фармакологический профиль милнаципрана позволяет предположить, что это лекарственное средство сочетает высокую эффективность с отличной переносимостью. Эти факты подтверждаются результатами плацебо-контролируемых и открытых исследований, оценивающих эффективность милнаципрана, а также сравнительных исследований милнаципрана с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (Kasper и соавт., 1996; Lopez-Ibor и соавт., 1996; Macher и соавт., 1989; Serre и соавт.,1986).
   Хотя сравнительные исследования могут дать ценную информацию о различиях между лекарственными средствами, только двойные слепые плацебо-контролируемые исследования позволяют получить точные данные о сравнении двух лекарств с учетом многочисленных факторов, прямо и опосредованно влияющих на эффективность антидепрессанта. Имеется достаточно данных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, подтверждающих, что милнаципран является эффективным антидепрессантом, особенно при лечении пациентов с большими депрессивными эпизодами.   
   Плацебо-контролируемые исследования
   Милнаципран был оценен в трех многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях. Оценка эффективности милнаципрана и результаты мета-анализа рассмотрены ниже. Преимущество мета-анализа состоит в том, что при этом удается обобщить данные большого числа пациентов (см. таблицу).
   Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований с милнаципраном проводился с использованием различий между исходным состоянием и конечной точкой исследования, оцененных по шкале оценки депрессии Montgomery-Asberg (MADRS) или шкале оценки депрессии Hamilton (HDRS). Поскольку во всех трех исследованиях использована сходная методология, можно не сомневаться в достоверности мета-анализа. Для ответа на вопрос об эффективности милнаципрана у пациентов с тяжелой депрессией был проведен анализ подгруппы госпитализированных больных.
   Все три исследования были двойными слепыми плацебо-контролируемыми и включали пациентов с выраженными депрессивными нарушениями согласно определению ДСМ-III.
   Исследование 1
   Самое большое плацебо-контролируемое исследование (Leceubier и соавт., 1996) было проведено в США и охватило 527 пациентов с большими депрессивными эпизодами умеренной или выраженной степени тяжести (оценка HDRS>22). После рандомизации пациенты получали плацебо или милнаципран в дозе 25, 50 или 100 мг 2 раза в сутки. В дозе 50 мг 2 раза в сутки милнаципран превосходил по эффективности плацебо по оценке MADRS (p<0,01), HDRS (p<0,05) и Clinical Global Impressia (p<0,01). При оценке различия с исходным уровнем по данным MADRS милнаципран в дозе 100 мг 2 раза в сутки существенно превосходил плацебо (р<0,01).
   Превосходство милнаципрана в дозе 50 мг 2 раза в сутки было также подтверждено с использованием других критериев. Например, у 65% пациентов, получавших милнаципран 50 мг 2 раза в день, терапия была эффективной (т.е. показатель HDRS уменьшился более чем на 50%), по сравнению с 44% больных, получавших плацебо (р<0,01). Еще больше оказалась доля больных, ответивших на терапию, среди пациентов с меланхолией: 73% ответа при дозе милнаципрана 50 мг 2 раза в день против 39% ответа в группе плацебо (p<0,01).
   Исследование 2
   В европейское исследование (Macher J. и соавт., 1989) включен 101 пациент, госпитализированный в связи с большим эпизодом эндогенной депрессии, определенным по шкале Newcastle, с показателем HDRS более 22. Сорок один пациент получал плацебо, 60 - милнаципран в дозе 50 мг 2 раза в сутки.
   Было выявлено существенное различие изменений по сравнению с исходным состоянием между двумя рукавами исследования. Изменение показателя HDRS в группе получавших милнаципран составило -14,2±9,3, а в группе плацебо -10,2±10,9 (р=0,05). Улучшение наступило у 51% получавших милнаципран и у 38% в группе плацебо.
   Исследование 3
   Еще одно исследование (Leceubier и соавт., 1996), проведенное во Франции, включало 58 пациентов, госпитализированных в связи с выраженным большим депрессивным эпизодом, и сравнивало милнаципран в дозе 50 мг 2 раза в сутки на протяжении 4 нед с плацебо. У всех больных показатель MADRS превышал 25.
   Через 4 нед изменение показателя HDRS составило -18,7 в группе получавших милнаципран и -7,1 в группе плацебо (р<0,001). Для показателя MADRS изменение составило -24,3 и -9,6 соответственно (р<0,01). Эффект лечения, определенный по шкале MADRS на 14 и 28-й день терапии, был значительно выше в группе получавших милнаципран, чем в группе плацебо (p<0,05 и p<0,001 соответственно).
   При индивидуальном анализе изменений доля пациентов, у которых ко времени последнего визита к врачу наступило улучшение, была больше среди получавших милнаципран, чем в группе плацебо (72 и 34% улучшения по шкале HDRS, и 69 и 34% улучшения по шкале MADRS).   
   Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований с милнаципраном
   Мета-анализ проводился на основании объединенных данных трех плацебо-контролируемых исследований милнаципрана в дозе 50 мг 2 раза в день у пациентов с большими депрессивными эпизодами (Lecrubier и соавт., 1996; Puech и соавт.,1997). Всего в анализ были включены данные 377 пациентов: 186 получали милнаципран, 191 - плацебо. Таким образом, анализ охватывал все плацебо-контролируемые исследования милнаципрана в дозе 50 мг 2 раза в день. Кроме того, был проведен анализ подгруппы госпитализированных пациентов, охвативший 89 больных, получавших милнаципран, и 71 - плацебо.
   Во всей популяции пациентов милнаципран был существенно эффективнее, чем плацебо, при оценке по шкалам HDRS и MADRS. При этом преимущество милнаципрана обнаруживалось как при определении изменений по сравнению с исходным уровнем, так и при определении доли пациентов с улучшением (т.е. с уменьшением общего балла не менее чем в 2 раза). Таким образом, данные мета-анализа подтверждают, что милнаципран 50 мг 2 раза в день эффективнее, чем плацебо у пациентов с большими депрессивными эпизодами.
   Кроме того, милнаципран был существенно эффективнее плацебо в подгруппе госпитализированных больных с большими депрессивными эпизодами. Этот факт был установлен на основании анализа различий показателей HDRS и MADRS по сравнению с исходным уровнем, а также доли пациентов с улучшением.
Таблица. Дизайн плацебо-контролируемых исследований милнаципрана

   Качественный анализ антидепрессивной активности милнаципрана 50 мг 2 раза в день показал, что милнаципран действует на все составляющие депрессивной симптоматики - ядерные симптомы, тревогу, нарушения сна, когнитивные симптомы и психомоторную заторможенность. Устойчивое улучшение всех симптомов было отмечено к 56 дню исследования; ядерные симптомы улучшались на 18% от исходного состояния к 7 дню и на 62,4% к 56 дню.   
   Сравнение с трициклическими антидепрессантами
   Четырехнедельное исследование, проведенное у 135 пациентов, сравнивало милнаципран (25 мг или 50 мг 2 раза в сутки) с амитриптилином (75 мг 2 раза в сутки) в лечении госпитализированных пациентов с большими депрессивными эпизодами (Annseau и соавт., 1989). Милнаципран в дозе 50 мг 2 раза в сутки был так же эффективен, как амитриптилин при оценке по шкалам MADRS, HDRS или CGI, при этом отличался лучшим профилем переносимости. Милнаципран в дозе 25 мг 2 раза в сут уступал по эффективности как милнаципрану в дозе 50 мг 2 раза в сут, так и амитриптилину, но 75 мг 2 раза в сут. Эффективность милнаципрана в дозе 50 мг 2 раза в сут была также подтверждена в двойном слепом рандомизированном параллельном сравнительном исследовании с кломипрамином 75 мг 2 раза в сут (Kasper и соавт., 1996). В это 12-недельное исследование было включено 116 пациентов. Милнаципран продемонстрировал равную с кломипрамином эффективность в лечении тяжелой депрессии при лучшей переносимости.
   Сравнение милнаципрана 50 мг 2 раза в сут с имипрамином было проведено в шести двойных слепых сравнительных исследованиях, в том числе в одном с дозой имипрамина 50 мг 2 раза в сут, и в пяти - с дозой имипрамина 75 мг 2 раза в сут. Большинство из 726 пациентов в этих исследованиях были госпитализированы. Одна работа с дозировкой имипрамина 50 мг 2 раза в сут была проведена у 221 пожилого пациента (65-90 лет).
   Мета-анализ этих шести работ был проведен так же, как плацебо-контролируемых исследований милнаципрана. Результаты мета-анализа (Puech и соавт., 1997) подтверждают, что при измерении по шкалам MADRS и HDRS милнаципран не уступает имипрамину по эффективности у госпитализированных пациентов с большими депрессивными эпизодами.   
   Сравнение с СИОЗС
   Два многоцентровых рандомизированных параллельных двойных слепых исследования были посвящены сравнению эффективности милнаципрана (50 мг 2 раза в сут) и СИОЗС: флуоксетина (20 мг в сут) и флувоксамина (100 мг 2 раза в сут) (Lopez-Ibor и соавт., 1996). В исследования были включены 306 пациентов с большими депрессивными эпизодами по ДСМ-III.
   Мета-анализ проводился на обобщенной группе пациентов этих двух исследований (Puech и соавт., 1997). Результаты показали, что милнаципран обеспечивал большее изменение показателей шкал оценки депрессии, а также большую частоту ответа на терапию и достижения ремиссии, чем сравниваемый препарат. Различия в эффективности милнаципрана и СИОЗС, определенные по динамике показателей MADRS и HDRS от исходного состояния до конечной точки, равно как и по частоте ответа на терапию, были статистически достоверными. Разница по показателю HDRS между милнаципраном и СИОЗС достигла 2,9 балла, а по шкале MADRS - 4,5 балла. Такие различия считаются статистически достоверными и клинически значимыми.   
   Заключение
   Результаты проведенных сравнительных исследований показывают, что милнаципран эффективнее плацебо при лечении больших депрессивных эпизодов. Он обладает такой же эффективностью, что ТЦА имипрамин, но существенно лучше переносится. Известно, что улучшение профиля переносимости лекарства позволяет также улучшить приверженность пациента лечению (Sussman, 1994). Милнаципран оказался более эффективным антидепрессантом, чем СИОЗС, особенно при лечении тяжелой депрессии, будучи при этом столь же хорошо переносимым.
   Высокая эффективность и хорошая переносимость милнаципрана являются отражением его фармакологического профиля. Действие милнаципрана ограничено ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина, в отличие от ТЦА, действующих на множественные постсинаптические рецепторы. Напротив, милнаципран не оказывает существенного действия на постсинаптические рецепторы (Moret и соавт., 1985). При сравнении с ТЦА милнаципран отличается меньшим количеством антихолинергических побочных эффектов (например, сухость во рту), и меньшей частотой гистаминергических побочных эффектов (например, седация). Пациенты, получавшие милнаципран, реже страдали от постуральной гипотензии, что отражает отсутствие влияния милнаципрана на a-1-адренорецепторы. Милнаципран весьма ограниченно изменяет электрофизиологическую активность сердца и в отличие от ТЦА не обладает хинидиноподобным аритмогенным эффектом. Имеющийся опыт наблюдения пациентов с передозировкой милнаципрана свидетельствует о небольшом его влиянии на функцию сердца. В настоящее время известно о 15 пациентах, намеренно принявших до 4 г милнаципрана; во всех случаях исход был благоприятным, ни один из пациентов не умер. В то же время известно, что ТЦА относительно часто вызывают постуральную гипотензию, а их передозировка может привести к фатальным нарушениям ритма сердца.
   При сравнении милнаципрана с СИОЗС по соотношению польза - риск милнаципран выигрывает благодаря большей эффективности, сочетающейся с хорошим профилем переносимости. Ограниченная эффективность СИОЗС у пациентов с тяжелой депрессией уступает таковой у милнаципрана. Таким образом, милнаципран представляет собой эффективную альтернативу СИОЗС, отличаясь большей эффективностью при сохранении благоприятного профиля переносимости. На основании рассмотренных в этой статье плацебо-контролируемых и сравнительных исследований можно считать, что ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина милнаципран является выгодной комбинацией высокой эффективности антидепрессанта с хорошей переносимостью при лечении больших депрессивных эпизодов.
   По данным S. Montgomery (1999), милнаципран эффективно воздействует на основные депрессивные симптомы, включая тревогу, нарушения сна и психомоторную заторможенность. Его широкий спектр действия позволяет использовать милнаципран (Икселв) при лечении тоскливых, астено-адинамических и тревожных депрессий при быстром наступлении терапевтического эффекта (в первые 10 дней). Отсутствие седативного эффекта не мешает улучшению сна, а минимальное лекарственное взаимодействие позволяет использовать препарат как в психиатрической, так и в психосоматической и гериатрической практике.   
   Подготовлен по материалам журнала “Psychiatry in Clinical practice”, September 1999; 3(Supp. 2).