Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2001

1.  не все элементы психопатологического состояния бывают доступны воздействию одного препарата;
2.  побочные эффекты, возникающие при применении одного препарата, требуют присоединения других средств для их купирования;
3.  существуют психопатологические состояния, которые не реагируют на монотерапию и отвечают только на комбинацию препаратов.

Частота комбинированного назначения АД и НЛ при шизофрении и аффективных расстройствах
   В отделе психофармакологии НЦПЗ РАМН был проведен анализ частоты комбинированного использования АД и НЛ при шизофрении и аффективных расстройствах. Материалом этого анализа послужили данные эпидемиологических карт проведенного в отделе геронтопсихиатрии НЦПЗ РАМН клинико-эпидемиологического исследования, методика которого и общая характеристика обследованных больных были подробно описаны ранее. Проведенный анализ показал, что АД и НЛ в комбинации друг с другом использовали в 41,5% всех курсов психофармакотерапии. Было установлено, что при приступообразной шизофрении комбинированное лечение АД и НЛ назначали в 50,6% всех курсов, НЛ - в 41,4% и АД - в 2,3%- При монополярных депрессиях комбинированную терапию назначали в 57,4% всех курсов, АД - в 30,9% и НЛ - в 7,3%.

Механизмы и клинические последствия взаимодействия АД и НЛ
   При комбинированном назначении АД и НЛ клинические проявления их активности могут отличаться от описанных при монотерапии каждого препарата в отдельности. Это связано, в частности, с их фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием. Термин "фармакокинетичес-кое взаимодействие" предполагает способность одного препарата влиять на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение другого. Фармакодинамическим называется такое взаимодействие лекарственных веществ, когда одно из них изменяет процессы генерации и реализации фармакологического эффекта другого. Фармакокинетическое и фар-макодинамическое взаимодействие препаратов не всегда имеет характерный спектр клинических проявлений: во-первых, могут включаться различные компенсаторные механизмы и, во-вторых, между двумя лекарствами одновременно могут развиваться несколько типов взаимодействия. Кроме того, в реализации клинического эффекта важную роль играют и дополнительные факторы: 1) возраст; 2) наличие соматических заболеваний, например, сопровождающихся ги-пертермией; 3) наследственные особенности, например активность печеночных ферментов.
   Один из наиболее важных механизмов фармакокинетиче-ского взаимодействия связан со способностью некоторых АД и НЛ блокировать активность микросомальных ферментов печени (система цитохрома Р-450). Результатом такой блокады может быть замедление биотрансформации других препаратов и повышение их концентрации в плазме крови. Это может приводить к повышению концентрации препаратов в крови до токсической и как следствие появлению токсических реакций. Среди психотропных препаратов наибольшей способностью ингибировать эти ферменты обладают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, причем препараты существенно различаются по силе данного эффекта (табл. 1). Наиболее мощными ингибиторами являются пароксетин и флуоксетин, менее выраженный эффект оказывает флувоксамин, наименьшее влияние - сертра-лин и циталопрам. Активными ингибиторами микросомальных ферментов печени являются также некоторые НЛ, в частности фенотиазины (аминазин, перфеназин).
   На этапе распределения в организме АД и НЛ могут взаимодействовать при связывании с белками. Сила связывания с белками у разных препаратов различна, и конкурентное взаимодействие за точки связывания может приводить к повышению свободной фракции препарата, обладающего меньшим аффинитетом, и как следствие усилению побочных эффектов. Особенно важен этот эффект при использовании препаратов, интенсивно связывающихся с белками (трицик-лические АД, нефазодон, ребоксетин). Некоторые НЛ (флу-феназин, аминазин, галоперидол) способны вытеснять АД на белках.
   В клинико-фармакокинетических исследованиях, результаты которых были обобщены в ряде зарубежных обзоров, было показано, что при комбинированном назначении три-циклических АД с НЛ из группы фенотиазинов может наблюдаться увеличение концентрации как АД, так и НЛ (табл. 2). Галоперидол существенно повышает концентрацию трицик-лических АД. В то время как назначение трициклических АД в комбинации с тиоксантенами, а также с атипичными НЛ (оланзапин, зотепин, сертиндол, кветиапин) не приводит к значительному изменению фармакокинетических показателей. При комбинированном назначении АД из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина наблюдается повышение концентрации и снижение клиренса как традиционных (тиоридазин, перфеназин, галоперидол), так и атипичных НЛ (см. табл. 2). Важно подчеркнуть, что повышение концентрации препаратов при их взаимодействии отнюдь не обеспечивает пропорционального увеличения терапевтического эффекта. Как уже упоминалось, наиболее важным и рискованным клиническим последствием сочетанной терапии является увеличение риска их побочных эффектов, особенно тех, для которых доказана их зависимость от дозы препарата (холинолитические, седативные). Кроме того, при превышении допустимых терапевтических концентраций возможно развитие тяжелых токсических реакций.

Таблица 1.

Препараты - ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450 и их влияние на метаболизм АД и НЛ

   Процессы фармакодинамического взаимодействия АД и НЛ изучены значительно хуже, чем фармакокинетического. Многие представления о клинических эффектах этого взаимодействия носят гипотетический характер. Первичные фармакологические эффекты НЛ и АД на катехоламинерги-ческую и серотонинергическую системы противоположны: НЛ понижают активность допамина за счет блокады пре- и постсинаптических допаминергических (D2) рецепторов или постсинаптических серотонинергических (5-НТ2) рецепторов, а АД усиливают активность норадренергической, серотонинергической и в меньшей степени допаминергиче-ской нейротрансмиттерных систем. С.Н.Мосолов, обобщая данные зарубежных исследований, делает вывод, что блокада обратного захвата допамина АД может вести к снижению эффективности НЛ, усилению психотической симптоматики, но при этом к уменьшению проявлений лекарственного паркинсонизма. С другой стороны, НЛ могут вызывать или усугублять целый ряд симптомов, характерных для депрессивных состояний (моторная заторможенность, снижение энергии, ангедония). Фармакодинамическое взаимодействие может осуществляться и на уровне блокады периферических рецепторов, что определяет в некоторых случаях потенции-рование их побочных эффектов, например холинолитичес-ких или седативных.

Эффективность и переносимость комбинированной терапии АД и НЛ при депрессивных расстройствах
    Наиболее изученным и обоснованным является использование комбинации АД и НЛ при лечении бредовых депрессий. Исследования, проведенные в 60-70-е годы, показали, что эффективность различных трициклических АД, используемых в обычных терапевтических дозах, при лечении бредовых депрессий составляет 20-40/6, тогда как эффективность комбинированной терапии АД и НЛ - около 70%. В обзоре C.Chan и соавт., обобщивших результаты 12 исследований (общее число больных 1054), было показано, что эффективность трициклических АД при лечении бредовых депрессий существенно ниже, чем не бредовых (35 и 67% соответственно). При использовании высоких доз амитриптилина, обеспечивающих его концентрацию в плазме крови не менее 250 нг/мл, терапевтический эффект был выше и достигал 64, У/о. Однако эффект другого трициклического АД (имипра-мин) при бредовых депрессиях оказался существенно ниже (33%) даже при использовании высоких доз. Было установлено, что эффективность комбинированной терапии АД и НЛ при бредовых депрессиях выше, чем монотерапия не только АД, но и НЛ. Так, D.Spiker и соавт. обнаружили, что монотерапия перфеназином или амитриптилином эффективна лишь у 19 и 41% больных с бредовыми депрессиями соответственно, тогда как их комбинация - у 78%. В последнее десятилетие была показана эффективность АД из группы ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с НЛ при лечении бредовых депрессий. Так, эффективность сочетанной терапии флуоксетином и перфеназином при этих состояниях составила 73%. Альтернативными методами лечения бредовых депрессий являются электрошоковая терапия и монотерапия амоксапином, АД, метаболит которого обнаруживает свойства НЛ. Эффективность обоих методов составляет 70-80%. Бредовые депрессии многие авторы рассматривают как особый тип депрессивных расстройств. Было высказано предположение, что в основе их развития лежит дефицит норадренергических систем и гиперактивность допаминергических нейронов. Эта гипотеза является основанием для более широкого использования при лечении бредовых депрессий селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, которые, как было обнаружено, обладают антидо-паминергической активностью через систему межсистемных взаимодействий.
  Более сложным является вопрос об эффективности комбинированного назначения АД и НЛ при так называемых чистых депрессиях, т.е. не включающих в свою структуру бредовые симптомы. Сравнение эффективности трициклических АД (амитриптилин), НЛ (перфеназин) и их комбинации при лечении невротических депрессий не выявило четких различий между этими терапевтическими подходами. В аналогичных исследованиях, проведенных в группе больных с тревожными депрессиями, отмечено более быстрое развитие терапевтического эффекта при комбинированной терапии.
Таблица 2.
Фармакокинетическое взаимодействие некоторых АД и НЛ

  Сходные результаты были получены при изучении эндогенных (меланхолических) депрессий. Обнаружена более быстрая редукция депрессивных симптомов при лечении дез-ипрамином в сочетании с тиоридазином по сравнению с монотерапией. Однако комбинированное использование АД и анксиолитиков (оксазепам) имеет ряд преимуществ по сравнению с добавлением к АД НЛ (хлорпротиксен): более выраженное и быстрое воздействие на симптомы тревоги и лучшую переносимость. В начале 80-х годов было высказано предположение, что использование НЛ в малых дозах может усиливать активность допаминергической системы за счет преимущественной блокады пресинаптических, но не пост-синаптических допаминергических рецепторов. Однако эта гипотеза не получила дальнейшего развития. Более быстрое развитие клинического улучшения при комбинированной терапии некоторых типов депрессий может объясняться неспецифическим действием НЛ на отдельные депрессивные симптомы за счет их седативного эффекта. Имеются отдельные данные, указывающие на усиление антидепрессивного эффекта при отмене НЛ после комбинированного его использования с АД при лечении депрессий. Так, M.Del Zompo и соавт. показали, что у больных, получавших хлоримипрамин с галоперидолом, при отмене последнего через 3 нед от начала терапии результаты лечения были лучше, чем в группе больных, лечившихся только хлоримипрамином. Авторы объясняют этот эффект развитием гиперчувствительности допаминергических рецепторов в результате их длительной блокады. Разумеется, этот результат требует дополнительной проверки и изучения.
   В последние годы проведен ряд интересных исследований с использованием атипичных НЛ, блокирующих преимущественно серотонинергические 5-НТ2 рецепторы и, как предполагается, повышающих активность серотонинергической системы. Изучалась возможность их использования в комбинации с АД для лечения резистентных депрессий. В двойном слепом исследовании G.Tollefson и соавт., проведенном в группе 28 больных с резистентными депрессиями, эффективность комбинированной терапии оланзапином и флуок-сетином оказалась достоверно выше по сравнению с монотерапией этими препаратами. ROstroff и соавт. обнаружили быстрый терапевтический эффект комбинированного назначения сертралина и рисперидона в группе 8 больных с резистентными депрессиями.
   Таким образом, при лечении депрессивных расстройств назначение АД в комбинации с НЛ может быть эффективно в следующих случаях:

1) при бредовых депрессиях большая эффективность комбинированной терапии АД и НЛ по сравнению с монотерапией может считаться доказанной;

2) при лечении не бредовых депрессий предпочтительной является монотерапия АД. Однако при некоторых типах "чистых" депрессий (депрессии с тревогой, меланхолические) назначение комбинированной терапии может способствовать более быстрому развитию клинического улучшения за счет купирования элементов возбуждения, т.е. использования симптоматического седативного действия НЛ;

3) одним из методов преодоления резистентности при депрессивных состояниях может быть комбинированное назначение АД из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с атипичными НЛ, однако результаты этих исследований носят предварительный характер и требуют дальнейшего изучения.

   Эффективность и переносимость комбинированной терапии АД и НЛ при шизофрении и шизоаф-фективных расстройствах
   Депрессивные симптомы часто встречаются в клинической картине шизофрении и шизоаффективных расстройств. Они могут наблюдаться как во время острого психотического эпизода, так и в ремиссии в виде постпсихотических депрессий и в структуре негативных нарушений, а также являться результатом побочного действия НЛ. Как показали клинические исследования, целесообразность присоединения АД к НЛ терапии при различных типах депрессий, развивающихся в рамках шизофрении и шизоаффективных расстройств, остается спорной.
   В ряде двойных слепых сравнительных с плацебо исследованиях было показано, что в период острого психотического эпизода комбинированное лечение АД и НЛ менее эффективно, чем изолированное назначение НЛ. Так, при лечении острого шизофренического эпизода стандартными дозами галоперидола и трициклическими АД не наблюдалось статистически значимого уменьшения депрессивных симптомов. Более того, обнаружена экзацербация психотических симптомов, что подтверждается увеличением показателей пунктов краткой психиатрической шкалы, отражающих нарушения мышления и галлюцинаторную симптоматику, в группе больных, получавших трициклические АД в дополнение к НЛ, и уменьшением соответствующих показателей в группе больных, получавших плацебо. Клинические данные этих исследований хорошо согласуются с представлениями о механизмах действия АД и НЛ. Таким образом, в свете клинических и фармакологических данных добавление АД к терапии НЛ в период лечения острого психотического эпизода является необоснованным.
   При лечении постпсихотических депрессий у больных шизофренией, находящихся в стабильном состоянии, данные об эффективности АД в комбинации с НЛ ограничены и противоречивы. Так, в двойном слепом исследовании больных с постпсихотической депрессией, развивающейся в рамках шизофрении или шизоаффективного расстройства, добавление имипрамина в высоких дозах (200 мг/сут) к флуфе-назин-деканоату оказалось достоверно эффективнее по сравнению с плацебо. У всех больных, получавших имипра-мин, редуцировались депрессивные симптомы и улучшалось состояние в целом. В другом двойном слепом исследовании эти же авторы изучали эффективность длительного (1 год) назначения имипрамина у больных шизофренией с постпсихотическими депрессиями, лечившихся флуфена-зин-деканоатом. Было найдено, что в группе больных, получавших плацебо, достоверно чаще вновь развивались психические нарушения, проявляющиеся как депрессиями, так и психотическими состояниями, несмотря на продолжающееся лечение флуфеназин-деканоатом. Однако в других исследованиях были получены противоречивые результаты. Так, в более раннем исследовании при добавлении АД к НЛ у больных шизофренией обнаружено уменьшение депрессивных, но усиление психотических симптомов. Возможно, расхождение результатов связано с недостаточной клинической дифференциацией постпсихотических депрессий.
   В ряде двойных слепых и открытых исследований была проведена оценка эффективности АД из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, добавляемых к стандартной НЛ терапии, при лечении хронической шизофрении. Целью этих исследований была попытка повлиять на выраженность негативной симптоматики с помощью терапии АД. В двойном слепом исследовании при добавлении флувоксамина к терапии НЛ у больных шизофренией было обнаружено уменьшение негативных симптомов без усиления позитивной симптоматики и побочных эффектов. В открытом исследовании добавление сертралина к стандартной НЛ терапии приводило к улучшению общего состояния, снижению выраженности позитивных и негативных симптомов, оцениваемых по стандартным шкалам. Однако в двойном слепом исследовании эти данные не подтвердились. Авторы сравнивали эффективность добавления сертралина (50 мг/сут) или плацебо к стандартной дозе галоперидола. Не обнаружено значимых изменений в позитивной или негативной симптоматике. Частота побочных эффектов также не менялась после добавления АД. Аналогичные данные были получены и в двойном слепом исследовании циталопрама, добавляемого к стандартной терапии НЛ у больных хронической шизофренией с негативными симптомами. Улучшение состояния, оцениваемое по шкале позитивных и негативных симптомов шизофрении, было одинаковым в группе больных, получавших циталопрам и плацебо. В группе больных, получавших циталопрам, были получены более высокие показатели по субъективной шкале общего самочувствия и лучший результат по шкале общего клинического впечатления. Таким образом, четкие клинические доказательства эффективности комбинированной терапии АД и НЛ у больных хронической шизофренией с негативными симптомами без отчетливо выраженных депрессивных нарушений отсутствуют. Альтернативным подходом к лечению депрессивных и негативных нарушений у больных шизофренией, привлекающим в настоящее время все большее внимание, является использование монотерапии атипичными НЛ. Было показано, что клозапин, оланзапин, рисперидон эффективнее традиционных НЛ при лечении этих нарушений. Сравнительных данных эффективности комбинированной терапии типичных НЛ и АД с монотерапией атипичпыми антипсихотиками в доступной нам литературе не обнаружено.
   Обобщая приведенные выше сведения, следует подчеркнуть, что результаты исследований эффективности комбинированной терапии АД и НЛ при шизофрении и шизоаф-фективных расстройствах оказались более противоречивыми, чем при аффективных расстройствах. Добавление АД к НЛ может быть эффективно при лечении постпсихотических депрессий, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения в клинических и клинико-психофармакологических исследованиях. При лечении острого эпизода у больных шизофренией или шизоаффективным расстройством данная комбинация противопоказана и может вести к ухудшению состояния, а при лечении негативных симптомов шизофрении, по-видимому, является малоэффективной.

Побочные эффекты и осложнения комбинированной терапии АД и НЛ
   В большинстве исследований различий в частоте побочных эффектов при поли- и монофармакотерапии не отмечено. Однако в некоторых из них были получены данные о большей частоте побочных эффектов при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией. В исследовании G.Laux и соавт. была показана лучшая переносимость препаратов в группе больных, получавших АД и оксазепам по сравнению с добавлением к АД НЛ хлорпротиксена. По данным J.Nelson и соавт., у части больных, лечившихся комбинацией дезипрамипа с НЛ, развились тяжелые осложнения, которых не наблюдалось при монотерапии дезипрамином в аналогичной дозе: генерализованные эпиприпадки, делирий, задержка мочи. В исследовании S.Loga и соавт. при добавлении нортриптилина к хлорпромазину развивалась ажитация, требующая прекращения лечения. В литературе имеется много сообщений о развитии серьезных осложнений при комбинированном назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотопина и НЛ. Так, при добавлении флуоксетина к НЛ (флуфеназин, галоперидол и др.) описаны случаи тяжелых экстрапирамидных реакций (дистопия, дис-кинезия, паркинсонизм, акатизия), злокачественного нейро-лептического синдрома. При назначении флуоксетина с пи-мозидом описаны случаи острой спутанности сознания, бра-дикардии, дневной сонливости, а с рисперидоном - поздней дискинезии и гинекомастии. Описан случай развития припадков при назначении флувоксамипа с левомепромазином.
   В отделе психофармакологии был проведен ретроспективный анализ частоты побочных эффектов и осложнений в 3 группах больных, лечившихся: 1) АД, 2) НЛ и 3) их комбинацией. Материалом для анализа послужили данные упомянутого выше клинико-эпидемиологического исследования. Поскольку в реальной практике лечение одним психотроп-пым препаратом проводят крайне редко, в анализ были включены больные, получавшие наряду с АД и НЛ транквилизаторы. Частота их назначения в 3 группах не различалась. Часть больных 2-й и 3-й групп получала антипаркипсониче-ские препараты. Большинство больных получали трицикли-ческие АД, и небольшая группа больных, которую анализировали отдельно, - атипичпые АД (пиразидол, тетриндол, инказан). Средние дозы препаратов при моно- и полифармакоте-рапии достоверно не различались. Чтобы уменьшить влияние фактора старения, больных старше 65 лет в данный анализ не включали.
   Побочные эффекты и осложнения терапии чаще всего наблюдали во 2-й группе больных, т.е. получавших НЛ (73,3%),и реже всего — в Т -и группе больных, т.е. получавших лечение АД (41%). В 3-й группе больных побочные эффекты и осложнения наблюдали в 53, Т 96. Наиболее четкие различия между группами были выявлены в отношении экстрапирамидных реакций (синдром паркинсонизма, обострение поздней дискинезии, акатизия, тремор). Во 2-й группе больных, получавших терапию НЛ, частота этих осложнений составила 50% и была достоверно (р < 0,0Т) выше по сравнению с 1-й (12,8%) и 3-й (22%) группами. Эти данные указывают, что при назначении НЛ в комбинации с АД вероятность развития экстрапирамидных осложнений снижается. В основе этого эффекта могут лежать по крайней мере два возможных механизма: 1) повышение содержания допамина в синаптической щели за счет действия АД и 2) центральное холинолитическое действие трициклических АД. В пользу первого механизма свидетельствует тот факт, что при комбинированной терапии НЛ с атипичными АД, практически лишенными холинолити-ческого действия, частота экстрапирамидных осложнений составила 25%, т.е. не отличалась от таковой при комбинированной терапии НЛ и трициклических АД. Кроме того, обнаружено, что частота обострения поздней дискинезии (хронического осложнения предшествующей НЛ терапии), патогенез которой связывают с гиперчувствительностью постси-наптических допаминергических рецепторов, была выше в 1-й и 3-й группах больных, т.е. получавших лечение АД, по сравнению с больными, лечившимися НЛ (2,6; 6,3 и 0%). Побочные эффекты и осложнения, патогенез которых связывают с периферическим холинолитическим действием препаратов (сухость слизистых, запор, дизурия, нарушение аккомодации), достоверно чаще встречались в группе больных, лечившихся НЛ. Скорее всего, это связано с более частым назначением центральных холинолитиков для купирования экстрапирамидных симптомов и более высокой их дозой в этой группе больных. Кроме того, обнаружена тенденция (р = 0,07) к меньшей частоте гемодинамических осложнений (ортостатическая гипотензия, гипотония) у больных, лечившихся АД.

Заключение
   Назначение комбинированной терапии АД и НЛ в большинстве случаев отражает симптоматический подход: наличие в клинической картине депрессивных и психотических симптомов рассматривается как достаточное показание к ее использованию. Этот подход, как правило, является наиболее характерным в повседневной врачебной практике. Однако результаты целенаправленных иссследований с контрольными группами показывают чрезмерную упрощенность такого подхода. Судя по данным исследований, наиболее важную роль играет не собственно наличие депрессивных и психотических симптомов в клинической картине, а характер их взаимоотношений внутри синдрома. Так, при развитии депрессивно-бредовых состояний в рамках аффективного расстройства комбинированное лечение АД и НЛ является высокоэффективным. Напротив, при лечении острых состояний, определяющихся психотическими расстройствами с элементами депрессивных нарушений, развивающихся в рамках шизофрении и шизоаффективного расстройства, эффективной является монотерапия НЛ, а добавление АД может вести к ухудшению состояния больных. Тем не менее и в рамках шизофрении, возможно, существуют состояния, при которых АД показаны. На это указывают некоторые данные об эффективности добавления АД к НЛ при постпсихотических депрессиях. Уточнение показаний к комбинированному назначению АД и НЛ требует дальнейших клинических и клинико-фармакологических исследований.