Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2001

Цель и задачи
   Целью исследования являлось изучение клинической эффективности и переносимости рисполепта в лечении аффективных расстройств у пациентов с аномалиями шизотипического и/или шизоидного круга.
   В задачи исследования входило определение эффективности воздействия стандартных терапевтических доз рисполепта (2-6 мг) на симптоматику аффективных расстройств (депрессии, гипомании, смешанные состояния) непсихотического уровня; изучение эффективности воздействия рисполепта на коморбидные аффективным шизоидные и шизо-типические расстройства; определение безопасности и профиля побочных эффектов рисполепта при применении препарата у больных, включенных в изучаемую выборку.

Материалы и методы

   Отбор пациентов проводили в период с 1999 по 2000 г. В исследование вошли пациенты с аффективными расстройствами (депрессия, гипомания, смешанное состояние), коморбидными шизотипическим (латентная, псевдоневротическая, псевдопсихопатическая шизофрения, шизотипи-ческое расстройство личности) или шизоидным личностными девиациями. Выборка сформирована из числа больных, госпитализированных в отдел по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (руководитель - акад. РАМН А.Б.Смулевич), а также обратившихся за психиатрической помощью амбулаторно.
   В открытом исследовании принял участие 31 пациент в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 32,8 ±2,2 года, 8 мужчин, 23 женщины), прошедших отбор в соответствии с критериями включения и исключения, со следующими диагнозами аффективных расстройств по МКБ-10: единичный или рекуррентный депрессивный эпизод легкой или умеренной тяжести (F32.0, F32.1, F33.0, F33-1) - 9 наблюдений, гипо-мания (F30.0) или биполярные аффективные расстройства (F31.1 - текущий эпизод мании без психотических симптомов, F31.3 - текущий эпизод умеренной или легкой депрессии, F31.6 - текущий эпизод смешанный) - 10 наблюдений; дистимия (F34.1) - 12 наблюдений, коморбидных с шизоти-пическим расстройством (F21 - латентная, псевдоневротическая, псевдопсихопатическая шизофрения, шизотипичес-кое личностное расстройство) или с шизоидными аномалиями личности (см. таблицу).
   Клиническую картину наблюдаемых состояний характеризовали сосуществование аффективных (преимущественно депрессивных) нарушений с преобладанием дисфориче-ского и тревожно-апатического аффекта, истерических (конверсионный, диссоциативный синдромы) и психопатологических расстройств шизофренического спектра (подозрительность, идеи отношения, ощущение враждебности, рудиментарные и транзиторные галлюцинаторные расстройства, неразвернутые параноидные феномены).
   Аффективные состояния в изученной выборке различались не только -по продолжительности - от нескольких недель до нескольких лет, но также по наличию или отсутствию психогенной провокации. В ряде случаев (13% наблюдений) отмечено течение аффективного расстройства в форме биполярного с “быстрыми циклами”. В 16 (52%) наблюдениях возникновению текущего аффективного расстройства предшествовала психогенная провокация, у 26% ведущий синдром был квалифицирован как шизофреническая реакция.
   Из выборки исключали пациентов со следующими состояниями: органические поражения ЦНС (эпиприпадки, тяжелое поражение мозга в анамнезе); манифестные проявления шизофрении; высокий суицидальный риск у амбулаторных пациентов; период беременности и лактации; любые тяжелые соматические состояния, влияющие на распределение, метаболизм и выведение препарата, гиперчувствительность к рисполепту в анамнезе, наркомания и алкоголизм.
   Длительность курса монотерапии рисполептом составила 4-8 нед. Препарат назначали после отмены предшествующей терапии в течение не менее чем 3 дней (в случае использования трициклических антидепрессантов - 7 дней, флуок-сетина - 14 дней); препарат применяли в соответствии с гибким режимом дозирования в диапазоне от 2 до 6 мг/сут однократно или суточную дозу делили на 2-3 приема; с целью коррекции инсомнии или выраженной тревоги допускалось применение одного из препаратов ряда транквилизаторов. Также допускалось применение рисполепта в необходимых для поддерживающей терапии дозах (длительность курса -28 дней) с последующей оценкой результатов (заключительный визит - 56-й день).
   В ходе исследования эффективность терапии оценивали с использованием клинических шкал: Шкалы общего клинического впечатления (CGI), Шкалы Гамильтона для депрессий, Шкалы оценки симптомов мании (YMRS), пунктов шкалы PANSS, позволяющих охарактеризовать особенности аффекта, поведения, мышления, интерперсональных отношений, а также субпсихотических проявлений (подозрительность или параноидные идеи, соматосенсорные иллюзии и так называемые транзиторные квазипсихотические эпизоды), присущих больным с шизотипическим расстройством. Показатели оценочных шкал регистрировали в течение 6-7 визитов - в день начала лечения, а также на 3, 7, 14, 21, 28 и 56-й дни терапии. Критериями эффективности для итоговой оценки результатов лечения служили: “выраженное улучшение”, “улучшение”, “незначительное улучшение” или “без изменений” по Шкале общего клинического впечатления, 50% снижение баллов по Шкале Гамильтона и симптомов мании, значимое (не менее 20%) снижение суммы баллов по PANSS.
  Все связанные (или возможно связанные) с приемом препарата нежелательные явления регистрировали в соответствии с модифицированной шкалой UKU. Лабораторные тесты (клинические анализы крови, мочи) и ЭКГ проводили до начала исследования и по окончании лечения, клинические показатели (пульс и артериальное давление), а также изменения массы тела в процессе терапии фиксировали при каждом визите.
   При анализе результатов исследования оценивали следующие показатели: выраженность общего терапевтического эффекта (96 респондеров по CGI); степень и последовательность редукции симптомов-мишеней; сроки появления терапевтического эффекта; дозы препарата, при которых наступило улучшение; общая частота и выраженность нежелательных явлений.

Результаты
   На основании клинического анализа получены следующие результаты исследования. Курсовое лечение полностью завершили 27 пациентов: досрочное прекращение терапии было зарегистрировано в 4 наблюдениях (у 2 пациентов в связи с отказом от лечения и несоблюдением режима терапии на 2 и 3-й неделе лечения, у 1 - в связи с ухудшением психического состояния, в 1 наблюдении - в связи с галактореей на 21 -и день терапии). Эффективность рисполепта отмечена у большинства больных - 85% (23 наблюдения), причем в 9 наблюдениях - “выраженное улучшение” (см. рисунок).
   Терапевтический эффект рисполепта в группе респондеров отмечался уже в конце 1-й - начале 2-й недели лечения. Положительная динамика на первых этапах проявлялась в уменьшении выраженности тревоги, чувства напряженности, двигательного беспокойства, раздражительности (агрессивности). Наряду с этим большинство пациентов, получавших ранее другую терапию (трициклические антидепрессанты, традиционные нейролептики), в период исследования отмечали субъективно приятное ощущение “отсутствия загруженности”, “легкой переносимости” рисполепта.
   К концу 2-й недели терапии наблюдалось выравнивание настроения, редуцировались проявления “суточного ритма”, а также соматические эквиваленты депрессивного расстройства в виде тяжести за грудиной с ощущением неполного вдоха, головных болей, общей тяжести, телесного дискомфорта. У пациентов с биполярными расстройствами по типу “быстрых циклов” заметно снижались частота и амплитуда колебаний настроения. Следует отметить, что в 3 наблюдениях в процессе дальнейшей терапии рисполептом уже после завершения исследования аффективные нарушения этого типа (2 наблюдения), имевшихся в рамках легкого депрессивного эпизода (1 наблюдение), сменялись гипоманиакальным состоянием с равномерно повышенным фоном настроения, что характерно для динамики аффективных расстройств при терапии антидепрессантами. При попытке отмены препарата в одном из этих случаев отмечено появление депрессивных симптомов, которые редуцировались вскоре после возобновления прежнего лечения.
   В то же время у больных, состояние которых характеризовалось преобладанием повышенного эмоционального фона, сочетанием признаков гипоманиакального расстройства и депрессивных проявлений с ажитацией, речевым напором, гневливостью, низкой потребностью во сне с поздними ин-сомническими расстройствами, сопровождавшихся жалобами на сниженное настроение с пессимистическим восприятием окружающего, снижение работоспособности, разнообразные неприятные ощущения в теле, с одной стороны, отмечалась постепенная редукция гипоманиакальных проявлений, выравнивание настроения, исчезновение говорливости, утрированной жестикуляции, с другой - возникало ощущение “умиротворенности”, значительно реже возникали претензии к окружающим, стремление акцентировать внимание врачей на своем “тягостном состоянии”. Постепенно к концу курса терапии настроение этих пациентов квалифицировалось как равномерно несколько сниженное.
Распределение больных по полу и диагностическим рубрикам МКБ-10

  В то время как рассмотренная динамика аффективных расстройств в группе респондеров характеризовалась достаточно быстрыми темпами и устойчивостью в течение курса терапии (28 дней) тимостабилизирующего эффекта; в группе нонреспондеров выравнивание настроения намечалось в более поздние сроки (к концу курса) лечения и не достигало клинически значимой редукции депрессивных проявлений.
   При анализе эффективности рисполепта в отношении аффективных расстройств легкой и умеренной степени тяжести определяются следующие закономерности. При индивидуальном подборе оптимальных терапевтических доз и их коррекции в ходе лечения в зависимости от выраженности и преобладания гипоманиакальных, тревожных или депрессивно-апатических проявлений возможно как достижение эффекта некоторой седации, так и стимулирующее, тимолеп-тическое воздействие.

   Учитывая существенную роль в формировании аффективных состояний у исследованной выборки больных онтогенетически или процессуально обусловленных (психопатических или псевдопсихопатических) расстройств, необходимо остановиться на влиянии рисполепта на проявления этих психопатологических состояний, симптоматика которых в период аффективного расстройства не может рассматриваться вне взаимосвязи с проявлениями патологического аффекта. Как показали клинические наблюдения, динамика психопатологических расстройств шизофренического спектра несколько опережала темпы редукции аффективных проявлений. Так, уже к началу 2-й недели терапии дезактуали-зировались подозрительность, идеи отношения и обманы восприятия, магическое мышление. У больных с психогенным дебютом аффективного расстройства и в тех случаях, когда состояние оценивалось как шизофреническая реакция, в целом примерно в эти же сроки значительно снижалась эмоциональная заряженность психогенного комплекса. Существенно уменьшалась охваченность больных воспоминаниями и представлениями, связанными с психотравмирую-щими обстоятельствами. Постепенно, по мере уменьшения выраженности тревоги редуцировались навязчивые размышления на эту тему, больные становились более коммуникабельными и доступными в обсуждении своих проблем с врачами и окружающими. Параллельно обратной динамике депрессивных проявлений с идеями о несостоятельности, ма-лоценности, пессимистической оценки своих возможностей  восстанавливалось более реальное восприятие пациентами окружающего, сопровождавшееся ощущением постепенного исчезновения эмоциональной отгороженности, отстраненности от обстоятельств внешней жизни, контактов с другими людьми. К концу курса терапии пассивно-созерцательная позиция или враждебно-агрессивная настроенность пациентов из группы респондеров практически полностью уступала место более конструктивному отношению к своему заболеванию и внешним обстоятельствам, появлялось чувство уверенности в собственных силах, желание включиться в повседневную деятельность при полной редукции явлений раздражительной слабости и повышенной утомляемости. В ходе лечения также заметно повышались такие клинические показатели, как способность к сосредоточению и длительной концентрации внимания.
   Обобщая полученные данные об эффективности риспо-лепта при аффективных расстройствах, коморбидных патологий шизофренического круга, можно привести некоторые закономерности, выявленные в процессе проведенного исследования. Анализ клинических наблюдений позволяет заключить, что с наибольшим успехом терапевтическое влияние рисполепта распространяется на аффективную симптоматику, формирующуюся в условиях декомпенсации психопатических и/или псевдопсихопатических расстройств, а также на относительно неглубокие эндогенные аффективные нарушения, “отягощенные” значите71ьным влиянием личностных аномалий. Вместе с тем наблюдавшаяся в процессе исследования инверсия депрессивных расстройств в гипоманиакальные может косвенно свидетельствовать о возможном наличии у рисполепта антидепрессивного потенциала.
   Успешному проведению такого сравнительно непродолжительного исследования, по-видимому, в значительной степени способствовал тщательный отбор пациентов, у части которых наблюдаемые аффективные состояния характеризовались относительной остротой и кратковременностью существования до начала лечения. В большинстве наблюдений изученные состояния манифестировали впервые или имели течение в виде фаз. Наименее восприимчивыми к терапии рисполептом в данном исследовании оказались больные с затяжным, монотонным течением депрессии по типу дистимии, которым оказание своевременной, адекватной психофармакотерапевтической помощи по тем или иным причинам ранее было невозможным.
   В завершение оценки влияния рисполепта на аффективные расстройства у изученной выборки больных следует остановиться на особенностях переносимости проведенной терапии. Поскольку учитывались все, даже предположительно связанные с приемом препарата нежелательные явления, их в той или иной степени наблюдали практически у 50% больных. Среди них наибольший удельный вес (47%) имели такие психические и неврологические проявления, как сонливость в дневное время, уменьшение продолжительности ночного сна, чувство взбудораженности, акатизия, тремор, головная боль. Остальные симптомы, отмеченные на фоне приема рисполепта, распределялись в порядке убывания: ор-тостатическая гипотензия и компенсаторная тахикардия, сухость во рту, отечность лица, галакторея (послужившая причиной отмены препарата), сексуальная дисфункция. В 2 наблюдениях отмечено возникновение аллергических реакций (кожная сыпь, зуд и гиперемия слизистых оболочек), которые полностью были купированы назначением антигиста-минных препаратов. Однако следует подчеркнуть, что, несмотря на достаточную представленность нежелательных явлений, их возникновение в преобладающем большинстве наблюдений приходилось на 7-14-й дни терапии, а выраженность оценивали путем прицельного расспроса пациентов, поскольку она не вызывала существенного дискомфорта в обыденной жизни, подвергалась редукции на фоне симптоматического лечения и, соответственно, не достигала степени, препятствующей продолжению исследования. За период терапии рисполептом не отмечено значимого увеличения массы тела пациентов. Оценка данных лабораторных исследований, параметров ЭКГ также показала, что прием препарата не сопровождался изменениями, способными привести к обострению симптоматики у лиц, страдающих соматическими заболеваниями. Об этом свидетельствует и тот факт, что у 60% исследуемых в анамнезе отмечены различные заболевания ЖКТ и вегетативные дисфункции.
   Дополнительным преимуществом, подтвержденным при применении рисполепта в данном исследовании, явилась низкая потребность пациентов в дополнительном назначении антипаркинсонических средств. Несмотря на то что доза препарата в среднем варьировала от 2 до 4 мг/сут (минимальная суточная доза - 2 мг, максимальная - 6 мг), в 55% (17 наблюдений) случаев не возникло необходимости в назначении корректора. Если при этом доза 3 мг рисполепта практически для всех исследованных больных не представляла угрозы в отношении развития экстрапирамидиых расстройств, то некоторые из них успешно переносили рисполепт в дозе 6 мг/сут в течение всего периода исследования.

Заключение
    Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что рисполепт является эффективным в отношении аффективных расстройств, коморбидных патологий шизофренического круга и обладает дозозависимым стимулирующим (активирующим) или седативным действием.
   Исследование эффективности рисполепта при разработке подходов к терапии аффективных расстройств с полиморфной симптоматикой, возникающих в рамках неаффективных заболеваний, показывает, что применение препарата является перспективной альтернативой традиционной терапии таких состояний. Сформировавшееся в ходе исследования представление о спектре психотропной активности, переносимости, преходящем характере и незначительной выраженности нежелательных явлений позволяет рекомендовать рисполепт в качестве эффективного средства лечения пациентам, страдающим сравнительно неглубокой выраженности аффективными нарушениями.