Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2001

Введение
   Паническое расстройство относится к числу наиболее распространенных форм психической патологии среди амбулаторных пациентов, как в психиатрической, так и в общемедицинской практике. Современные подходы к терапии панического расстройства предусматривают применение анксиолитиков и антидепрессантов. В число наиболее перспективных лекарственных средств для лечения больных паническим расстройством, в первую очередь в амбулаторной практике, входят антидепрессанты класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). По данным ряда исследований, СИОЗС эквиваленты или более эффективны, чем трициклические антидепрессанты, по степени воздействия на клинические проявления панического расстройства, а также значительно превосходят последние по показателям переносимости и безопасности. В сравнении с высокопотенциальными бензодиазепинами СИОЗС обладают значительно менее выраженной поведенческой токсичностью (сонливость, нарушения внимания и др.) и не вызывают лекарственной зависимости.
   В число современных антидепрессантов класса СИОЗС, наиболее перспективных для терапии тревожно-фобических расстройств, входит циталопрам (торговое название в России – "Ципрамил").
   Циталопрам обладает более специфичным и селективным фармакологическим профилем, чем другие представители СИОЗС, характеризуется хорошей переносимостью и практически не вступает в клинически значимые неблагоприятные лекарственные взаимодействия с другими лекарственными средствами, что подтверждено результатами применения этого препарата при терапии пациентов старческого возраста и больных с метаболическими нарушениями.
   На сегодняшний день противотревожный эффект циталопрама достоверно подтвержден результатами экспериментальных работ. Однако в доступной литературе клинические доказательства эффективности и переносимости циталопрама при паническом расстройстве представлены лишь в единичных публикациях, что определяет актуальность дальнейших исследований.   

Методы и материал исследования
   Целью настоящего открытого исследования, выполненного сотрудниками Отделения по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН на базе кабинета неврозов (поликлиника ‹171 Москвы) была оценка эффективности и безопасности циталопрама ^{Препарат циталопрам (ципрамил) в количестве, необходимом для настоящего исследования, был любезно предоставлен компанией “Lundbeck”.} при терапии амбулаторных пациентов с паническим расстройством.
Таблица 1. Побочные эффекты на фоне терапии циталопрамом

в изученной выборке (n = 30)

Рис. 1. Динамика среднего исходного балла ШОКВ “тяжесть заболевания” у респондеров (n = 21) на фоне терапии циталопрамом.

Рис. 2. Динамика средних исходных показателей частоты и интенсивности панических атак у респондеров (n=21) на фоне терапии циталопрамом.

Примечание. РПА-Ч – частота развернутых панических атак в неделю; РПА-И – интенсивность развернутых панических атак за последнюю неделю; СПА-Ч – частота субсиндромальных панических атак в неделю; СПА-И – интенсивность субсиндромальных панических атак а последнюю неделю.

Рис. 3. Динамика средних исходных показателей тревоги ожидания у респондеров (n=21) на фоне терапии циталопрамом (процент времени – количество часов – в состоянии бодрствования, занятых опасениями возможного развития панической атаки или опасениями оказаться в ситуациях, обычно провоцирующих формирование панической атаки).

Рис. 4. Динамика средних исходных показателей психической и соматической тревоги (Шкала тревоги Шихана) у респондеров (n=21) на фоне терапии циталопрамом.

  Выборка сформирована из числа больных, обращавшихся за консультативной помощью в кабинет неврозов.
   В исследование включали пациентов зрелого возраста, состояние которых на момент первичного обследования определялось как паническое расстройство с явлениями избегающего поведения и без признаков агорафобии (диагностические рубрики F41.00 или F40.01 по МКБ-10). Исключались случаи коморбидности панического расстройства с явлениями галлюцинаторно-бредового регистра, хроническим алкоголизмом, наркоманиями, психотическими аффективными расстройствами, сопутствующими органическими заболеваниями ЦНС, тяжелой соматической патологией, аллергическими реакциями на циталопрам и другими тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе.
   Циталопрам назначали на 8 нед в стартовой суточной дозе 20 мг. Со 2-й недели терапии у пациентов без положительной динамики лечения стартовой дозой допускалось повышение суточной дозы до максимально допустимой в исследовании - 40 мг в сут.
   Для верификации клинической динамики панического расстройства во время исследования и эффективности терапии использовали следующие методы: Шкалу общего клинического впечатления (ШОКВ), Клиническую шкалу тревоги Sheehan, Шкалу фобий (модификация Marks-Sheehan), Шкалу панических атак и приступов тревоги Sheehan. Главный критерий эффективности – выраженное/очень выраженное улучшение по ШОКВ на момент окончания терапии ципрамилом.
   Переносимость и безопасность оценивали по частоте и тяжести побочных эффектов (учитывали спонтанные жалобы пациента или результаты целенаправленного расспроса), осуществляли контроль показателей массы тела, регистрировали АД, ЧСС, ЧДД, ЭКГ, проводили клинические и биохимические анализы крови и мочи.
   Исходную выборку составили 30 пациентов (12 мужчин, 18 женщин, средний возраст 28 ± 2,5 года), страдающих паническим расстройством.
   Длительность заболевания варьировала от 1 год до 20 лет (в среднем 6,9 ± 1,03 года). Длительность обострения, послужившего поводом для назначения терапии циталопрамом, составила в среднем 4,2 ± 1,2 мес (от 0,4 до 17 мес).
   Клиническая картина панического расстройства определялась наличием панических атак (развернутыми и субсиндромальными), а также явлениями тревоги ожидания повторного приступа. Среднее число развернутых панических атак за месяц составило 9,4 ± 1,8 (от 1 до 22). Дополнительно регистрировались субсиндромальные панические атаки (явные признаки панического приступа, но число симптомов менее 4, требуемых по критериям МКБ-10), в среднем 8 ± 1,4 (от 1 до 27) в неделю. Исходная средняя тяжесть (интенсивность) развернутых панических атак равнялась 7,9 ± 0,4 балла, субсиндромальных – 4,9 ± 0,5 балла [оценка в баллах от 0 (нет атаки) до 10 (крайняя степень выраженности приступа)]^{Шкала панических атак и приступов тревоги Sheehan.}
   Показатель тяжести сопряженной с паническими атаками тревоги ожидания варьировал от 4 до 90% (в среднем 52,8 ± 4%).^{Процент времени (количество часов) в состоянии бодрствования, занятых опасениями возможного развития панической атаки или опасениями оказаться в ситуациях, обычно провоцирующих формирование панической атаки.}
   Явления агорафобии выявлены у 16 (53,3%) пациентов. Интенсивность избегающего поведения составила в среднем 1,6 ± 0,3 балла [оценка от 0 (нет избегания) до 4 баллов (крайняя степень избегания)] ^{Шкала фобий в модификации Marks-Sheehan.}
   Наряду с паническим расстройством у 6 (20%) пациентов обнаруживались признаки кардиофобии, у 2 (6,7%) – лиссофобии.

Результаты исследования
   Общая эффективность терапии циталопрамом в изученной выборке составила 70% (21 респондер). У 7 респондеров регистрировалось очень выраженное улучшение, у остальных 14 – выраженное улучшение по показателям ШОКВ. Сопоставимые показатели эффективности приводятся в других исследованиях (U.M.Lepola и соавт., 1998).
   Переносимость терапии ципрамилом в целом была хорошей. Зарегистрирован только 1 случай преждевременной отмены препарата из-за побочных эффектов, причиной прекращения служило выраженное чувство тошноты.
   Число побочных эффектов с частотой более 5% ограничивалось сонливостью, тошнотой и диареей (10, 23 и 20% соответственно, табл. 1). В большинстве случаев побочные эффекты регистрировали в первые 10–14 дней лечения, в последующем они редуцировались. Только у 2 пациентов наблюдалась ретенция нерезко выраженной сонливости в дневное время до 6–8 нед терапии.
   При дифференцированном анализе результатов применения разных доз установлено, что эффективная доза варьирует от 20 мг/сут (9 респондеров) до 40 мг/сут (12 респондеров).
   Клинический эффект циталопрама отмечался к концу 1-й недели лечения в форме общего противотревожного действия – уменьшения чувства тревоги, связанного с ощущением физического напряжения и дискомфорта, повышение активности. Клинически значимые изменения объективных показателей наблюдались несколько позднее. Редукция показателя тяжести состояния по шкале ШОКВ отмечалась со 2-й недели терапии на уровне статистической тенденции (p = 0,06) и достигала степени статистически достоверной через 3 нед лечения (p = 0,04) (рис. 1). Аналогичная динамика исходных значений отмечается и в показателях частоты и интенсивности панических атак, а также тревоги ожидания (рис. 2, 3).
   Для анализа редукции отдельных симптомов тревожно-фобического расстройства дифференцированно оценивалась редукция факторов психической и соматизированной тревоги по Шкале тревоги Sheehan. Фактор психической тревоги включает следующие показатели: дереализацию, деперсонализацию, чувство психической декомпенсации (самоконтроль/адекватность), приступы страха смерти или надвигающейся катастрофы, эпизоды депрессивного настроения после незначительной провокации или без нее, эмоциональную неустойчивость, зависимость от других, навязчивые мысли, напряжение/нервозность/тревожность; фактор соматической тревоги: приступы тахикардии, повышенная утомляемость, приступы тремора/сильной дрожи в теле, боль/давление в груди, приступы одышки/гипервентиляции, ранняя инсомния, приступы поперхивания/ощущение "кома" в горле, повышенное потоотделение, боли в голове/шее/спине, приступы жара в теле или озноба, приступы парестезии/онемения, приступы нарушения равновесия, приступы слабости в ногах, приступы головокружения/слабости, тошнота, диарея, нарушения сна. В результате установлена параллельная обратная динамика проявлений психической и соматической тревоги с достоверным и клинически значимым улучшением исходных значений через 2 нед лечения (рис. 4).
   С целью выявления предикторов терапевтической активности циталопрама выполнен сравнительный анализ исходных клинических показателей панического расстройства в группе нонреспондеров (9 человек) и респондеров (21 человек). Выявлено, что в группе респондеров значимо преобладали спонтанные панические приступы при малой выраженности избегающего поведения. При этом степень избегающего поведения зависела от тяжести и частоты панических атак. В группе нонреспондеров, напротив, преобладали атрибутивные панические атаки, формирующиеся в ситуациях, связанных с избегающим поведением, а также стойкие явления агорафобии.   

Заключение
   Таким образом, препарат циталопрам является эффективным средством терапии панического расстройства. Препарат характеризуется быстрым терапевтическим действием без серьезных и стойких побочных явлений. При определении прогноза эффективности лечения циталопрамом следует учитывать пропорцию спонтанных панических атак и структуру коморбидности панического расстройства и агорафобии. Благоприятный прогноз терапии связан с преобладанием спонтанных панических приступов при явлениях агорафобии, выступающих в редуцированной форме и вторичных по отношению к тяжести и частоте панических атак. Прогноз терапии менее благоприятный, если в структуре панического расстройства преобладают атрибутивные (ситуационно обусловленные) панические атаки, сопряженные со стойким и интенсивным избегающим поведением.