Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2001

Методы
   Структура исследования

• Проспективное двойное слепое 8-недельное клиническое испытание.
• Проведены рандомизация, стратифицикация по медицинским центрам, включено 407 взрослых пациентов в 41 медицинском центре.
• После 1-недельного периода "очистки" пациенты получали гибкие дозы рисполепта (2–6 мг в сутки) или оланзапина (5–20 мг в сутки).
• Использованные оценки:

- По шкале Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) и шкале Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) исходно и затем через 2, 4, 6 и 8 нед лечения (или в конце испытания).
Основные критерии включения

• Исходная оценка по шкале PANSS і 60 баллов и Ј 120 баллов.
• Возраст 18–64 года, диагноз "шизофрения" или "шизоаффективное расстройство" по DSM-IV.
• Амбулаторные пациенты или пациенты, находившиеся в стационаре менее 4 нед к моменту скрининга.

Режим терапии

• После 1-недельного периода "очистки" пациенты получали Рисполепт (2–6 мг в сутки) или оланзапин (5–20 мг в сутки) в гибких дозах, которые назначал лечащий врач. Оба препарата пациенты принимали один раз в сутки по следующей схеме:

Статистический анализ

• Все параметры анализировали с помощью двусторонних статистических критериев при уровне значимости, равном 0,05.

Результаты
   Характеристики пациентов

• Исходные характеристики пациентов двух лечебных групп в целом были сходными. Единственное статистически значимое различие между группами касалось возраста: пациенты, получавшие оланзапин, были моложе.

Данные об участии пациентов в испытании

• В обеих лечебных группах значительная часть (более 70%) пациентов участвовала в испытании от начала до конца. Частота завершения испытания в двух группах сходна (p = 0,21).

Эффективность

• У пациентов, леченных рисполептом или оланзапином, отмечено статистически значимое и примерно одинаковое регрессирование симптомов при оценке по шкале PANSS.
• У пациентов, завершивших 8-недельный курс терапии, рисполепт имел статистически значимое превосходство над оланзапином при оценке по следующим субшкалам шкалы PANSS:
     - позитивные симптомы (p < 0,05)
     - тревога/депрессия (p < 0,02).

• В группе, леченной рисполептом, положительные симптомы редуцировались у большего числа пациентов. Это различие было статистически значимым для пациентов с улучшением на 40% и более (p = 0,01).
• Рисполепт и оланзапин вызывали статистически сходное уменьшение негативных симптомов, оцененных по субшкале негативных симптомов шкалы PANSS. Отмечены статистически сходные улучшения оценок по субшкалам "дезорганизация мышления" и "неконтролируемая враждебность/возбуждение" шкалы PANSS, а также в конце испытания суммарной оценки по шкале PANSS и оценок по ее отдельным субшкалам.
• В группе, леченной рисполептом, у большего числа пациентов наблюдалось клиническое улучшение (на і 20, і 30 и і 40%) при общей оценке по шкале PANSS. Oднако это различие не достигло уровня статистической значимости. У очень небольшого числа пациентов улучшение составило і 50 или і 60%.
• Через 8 нед терапии или в конце испытания не было отмечено статистически значимого превосходства оланзапина над рисполептом ни по одному из доменов шкалы PANSS.

Безопасность и переносимость
   Экстрапирамидные симптомы

• Между двумя лечебными группами не было статистически значимых различий в частоте экстрапирамидных симптомов (24% в группе, леченной рисполептом, и 20% в группе, леченной оланзапином; p = 0,44) или в степени уменьшения экстрапирамидных симптомов при оценке по шкале ESRS.

Прочие побочные эффекты

• В группе, леченной рисполептом, было меньше серьезных побочных эффектов (35 побочных эффектов у 15 пациентов, леченных рисполептом, против 56 у 22 пациентов, получавших оланзапин).
• Частота большинства несерьезных побочных эффектов в обеих группах была сходной. Ажитация и сухость во рту чаще наблюдались у пациентов, леченных оланзапином, а бессонница и головная боль – у пациентов, леченных рисполептом.

Увеличение массы тела и индекс массы тела

• У пациентов, леченных оланзапином, отмечено серьезное увеличение массы тела: в среднем более 1 фунта в неделю.
• У пациентов, леченных оланзапином, имело место значимо большее увеличение средней массы тела и индекса массы тела, чем у пациентов, леченных рисполептом (p < 0,01).
• Увеличение массы тела на і 7, і 10, і 15 и і 20% наблюдалось у большего числа пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с пациентами, которые получали рисполепт (p < 0,001).

Выводы

• Оба препарата эффективны и хорошо переносятся.
• Рисполепт эффективнее, чем оланзапин, уменьшал через 8 нед лечения:
     - негативные симптомы и тревогу/депрессию.

• Рисполепт и оланзапин обладали сходной эффективностью в отношении негативных симптомов, дезорганизации мышления и неконтролируемой враждебности/возбуждения.
• Рисполепт вызывал гораздо меньшее увеличение массы тела:
     - пациенты, получавшие оланзапин, прибавляли в массе более 1 фунта (0,454 кг) в неделю;
     - у больных, леченных оланзапином, масса тела увеличилась у большего числа;
     - различия были наибольшими между пациентами, которые уже относились к группам с умеренной или большой избыточной массой.

• Между рисполептом и оланзапином не обнаружено различий в плане экстрапирамидных симптомов:
     - одинаковые общие оценки по шкале ESRS и ее субшкалам;
     - сходная частота побочных эффектов, связанных с ЭПС;
     - сходная частота использования антипаркинсонического препарата и анксиолитика.   

Обсуждение

• Описанное здесь исследование является единственным крупным рандомизированным двойным слепым испытанием, касающимся сравнения атипичных антипсихотических препаратов первой линии (рисполепт и оланзапин) в клинически адекватных дозах, с использованием общепринятых статистических методов обработки данных. Использованные в этом испытании средние модальные дозы (4,8 мг рисполепта в сутки и 12,4 мг оланзапина в сутки) очень близки к дозам, широко применяемым в клинической практике (для лечения шизофрении обычно назначают 4,5 мг рисполепта в сутки и 12,7 мг оланзапина в сутки). Это особенно важно, поскольку появляется все больше подтверждений того, что более высокие дозы могут хуже переноситься пациентами и приводить к снижению эффективности терапии. Эффективность терапии может быть связана с достижением оптимальной степени связывания препарата с рецепторами (например, с дофаминовыми D2-рецепторами) и оптимального рисунка связывания с рецепторами разного типа (например, с 5НТ плюс D2 плюс a-2), которое утрачивается при использовании доз, превышающих оптимальный диапазон.
     Единственное другое клиническое испытание, в котором сравнивали рисполепт и оланзапин (Tran и соавт., 1997), имело большие недостатки с точки зрения структуры и методов анализа, в том числе режимы терапии и повышения доз были недостаточно корректными с клинической точки зрения, использовались односторонние статистические критерии, в некоторых анализах не вносились поправки на исходные балльные оценки (Byrne, 1997; Schooler и соавт., 1998; Gheuens и соавт., 1988; Kasper и соавт., 1998).
• Эффективность имеет решающее значение при выборе препарата. Это клиническое испытание показало, что рисполепт эффективнее оланзапина контролирует позитивные симптомы и тревогу/депрессию. Оно также продемонстрировало, что действие рисполепта по меньшей мере равно таковому оланзапина с точки зрения уменьшения негативных симптомов, а также по всем другим параметрам эффективности.
• Помимо эффективности препарата, важное значение имеет его переносимость. В группе, леченной рисполептом, наблюдалось меньше побочных эффектов у меньшего числа пациентов по сравнению с группой, которая получала оланзапин. Мы установили, что главное различие между этими препаратами касается не ЭПС или уровней печеночных трансаминаз в сыворотке, или побочных эффектов, связанных с гиперпролактинемией. Все эти изменения быстро исчезают при изменении дозы препарата. Вместе с тем было обнаружено большое различие между рисполептом и оланзапином в плане их влияния на массу тела пациентов. Избыточная масса тела – это не только косметический дефект или вопрос самооценки, но и серьезная медицинская проблема, которой врачи уделяют все большее внимание; избыточная масса тела может персистировать и способствовать рефрактерности к соответствующей терапии в течение долгого времени даже после отмены антипсихотического препарата.
• Необходимы дополнительные прямые сравнительные исследования новых атипичных антипсихотических препаратов для подтверждения полученных нами данных, более полного понимания различных аспектов клинической фармакологии и непосредственной проверки считающихся оптимальными диапазонов доз этих широкоиспользуемых препаратов.