Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2001

Результаты изучения практики лечения депрессивных состояний в амбулаторно-поликлинических и стационарных учреждениях общемедицинской сети свидетельствуют об ограничительной тактике использования антидепрессантов, что в значительной мере отличается от известных рекомендаций ВОЗ¹. Такая ограничительная тактика имеет по крайней мере два аспекта – достаточно редкое назначение тимолептиков, а также их применение в низких дозах, зачастую не достигающих уровня терапевтических. Для иллюстрации указанных положений целесообразно обратиться к результатам отечественных и зарубежных фармакоэпидемиологических исследований. Одной из таких работ является программа КОМПАС². Всего в программу включены 10 541 пациентов (6559 женщин, 3982 мужчины, средний возраст 48,3±0,16 года), наблюдающихся терапевтами, кардиологами и неврологами в поликлиниках, больницах, госпиталях, городских, областных и республиканских диспансерах, клинических отделениях научно-исследовательских центров в 35 городах России.
   Из числа лиц с эпидемиологическим диагнозом депрессии в амбулаторной практике (набравших более 18 баллов по шкале депрессий Центра эпидемиологических исследований) лечение получали 72,2% больных³. Однако применялись, как правило, медикаментозные средства растительного происхождения (валериана, зверобой, ново-пассит и др. – 53,7% от всех назначений) и транквилизаторы (36,3% от всех назначений). Антидепрессанты принимали лишь 8,7% больных депрессиями (иными словами, более 90% больных депрессией в общесоматической сети не получают этих препаратов).
   Во многом аналогичные данные приводятся и в зарубежных публикациях. Так, в крупном фармакоэпидемиологическом исследовании, охватившем 6 европейских стран (Бельгия, Франция, Германия, Италия, Нидерланды, Испания), показано, что 79,8% больных, наблюдавшихся в течение года с диагнозом большой депрессии, не получают антидепрессанты⁴. Почти 35% больных с депрессивными состояниями в общемедицинской сети Италии вообще не лечатся по поводу аффективного расстройства .
   Переходя теперь к используемым дозировкам антидепрессантов, необходимо указать, что если тимолептики все же назначают, то, как правило, применяют достаточно низкие суточные дозы. Так, в современных исследованиях, выполненных в Новой Зеландии⁶ и Австралии⁷, получены данные о том, что дозы трициклических антидепрессантов (ТЦА), как правило, не достигают уровня рекомендованного ВОЗ (табл. 1). Соответствующие дозировки селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и некоторых других антидепрессантов, хотя и находятся в пределах терапевтического диапазона, близки к его нижней границе (см. табл. 1).
   От представленного подхода к назначению антидепрессантов не очень отличается и тактика лечения депрессий в неврологической практике. Так, в уже упомянутом исследовании Компас установлено, что неврологи лишь не намного чаще, чем другие специалисты (терапевты, кардиологии), назначают какую-либо терапию по поводу депрессивных состояний вообще (74% против 67,2% и 67,8% соответственно) и тимолептики, в частности (14,1% против 7,2% и 6,5% соответственно).
   Подробный анализ ограничительной тактики использования антидепрессантов выходит за рамки настоящей публикации. Тем не менее можно предположить, что сложившаяся ситуация связана не только с особенностями организации здравоохранения⁸, но и с недостаточно ясным представлением неврологов о рассматриваемом расстройстве и его лечении. Между тем наиболее современная генная гипотеза формирования депрессий во многом сопоставима с представлениями о патологии ЦНС, наблюдаемой неврологами при заболеваниях, сопровождающихся процессами апоптоза (Болезнь Паркинсона, Болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные заболевания). Считается, в частности, что депрессия возникает из-за изменения работы критически важных генов, деятельность которых модулируется нейротрансмиттерами (серотонин, норадреналин и дофамин). При этом гены перестают “выдавать команду” на синтез нейротрофических факторов, необходимых для нормального функционирования нейронов. Соответственно не случайно, что полученные на постмортальном материале мозга больных аффективными расстройствами находки свидетельствуют о том, что у них по сравнению с нормой уменьшены объем и толщина ростральной орбитофронтальной коры, префронтальной коры, коры переднего отдела поясной и парагиппокампальной извилин, а также объем базальных ганглиев и n. accumbens⁹. Кроме того, отмечается снижение размеров и плотности упаковки пирамидных, непирамидных и вставочных нейронов в ростральной орбитофронтальной, префронтальной и передней цингулярной коре, а также клеток зубчатой извилины и пирамидных нейронов поля СА3 гиппокампа. Выявляется также уменьшение числа, плотности и размеров глиальных клеток в каудальной орбитофронтальной, дорсолатеральной префронтальной и передней цингулярной коре, а также в миндалине.
   Благодаря развитию методов прижизненной структурной нейровизуализации головного мозга человека (рентгеновской компьютерной томографии – КТ, магнитно-резонансной томографии – МРТ), показано, что нейроморфологические находки не являются артефактами. Установлено что, при аффективных расстройствах расширены боковые и 3-й желудочки мозга, уменьшен объем серого вещества в лобной, орбито-фронтальной, медиальной префронтальной, височной и теменной зонах коры, вентральном стриатуме и гиппокампе¹⁰. Наконец, по данным функциональной нейровизуализации (позитронно-эмиссионной томографии – ПЭТ, функциональной магнитно-резонансной спектроскопии – фМРТ, однофотонной эмиссионной томографии – ОФЭТ или SPECT), у больных депрессией снижены локальный мозговой кровоток и метаболизм глюкозы в лимбических структурах и префронтальной коре.
   Столь же понятны в свете изложенной гипотезы представления о механизме действия антидепрессантов. Считается, что эти препараты независимо от того, как они действуют первоначально, в конечном итоге заставляют активизироваться критические гены, необходимые для нормального функционирования нейрона.
   Переходя теперь к современным возможностям выявления депрессивных состояний, необходимо указать, что в современных классификациях (и в частности в МКБ-10) разработаны валидные критерии диагностики рассматриваемых расстройств. При этом центральное место в систематике аффективной патологии занимает одна единственная категория “депрессивный эпизод”¹¹, основные диагностические критерии которой не столь уж многочисленны:
   Основные симптомы:
   • снижение настроения, очевидное по сравнению с присущей пациенту нормой, преобладающее почти ежедневно и большую часть дня и продолжающееся не менее 2 нед вне зависимости от ситуации;
   • отчетливое снижение интересов или удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями;
   • снижение энергии и повышенная утомляемость.
   Дополнительные симптомы:
   • сниженная способность к сосредоточению и вниманию;
   • снижение самооценки и чувство неуверенности в себе;
   • идеи виновности и самоуничижения;
   • мрачное и пессимистическое видение будущего;
   • идеи или действия, касающиеся самоповреждения или самоубийства;
   • нарушенный сон;
   • нарушенный аппетит.
   Причем для достоверного установления диагноза вполне достаточно наличия любых 2 основных и 2 дополнительных симптомов. Считается, что надежная диагностика депрессий возможна не только при выявлении указанных симптомов, но и при использовании шкал. Так, в уже упомянутой выше программе КОМПАС пациенту предлагалось заполнить краткую шкалу депрессий Центра эпидемиологических исследований США – Center for Epidemiologic Studies – Depression (CES-D), надежность, чувствительность и специфичность которой были установлены в ходе отечественного исследования¹². Существуют и другие шкалы, обеспечивающие надежную диагностику депрессий.
   Для выявления депрессивных расстройств можно использовать и некоторые клинические особенности этих состояний, наблюдающиеся в неврологической практике. Известно, что депрессии в этом сегменте здравоохранения часто маскируются (маскированные депрессии) соматизированными жалобами (соматизированные депрессии). Такие пациенты говорят не столько о сниженном настроении, сколько о болях, нарушениях сна, утомляемости, изменении аппетита, вегетативных расстройствах. Однако клинические особенности таких жалоб легко узнаваемы. Если депрессивное состояние скрывается под “маской” боли, то она может локализоваться практически в любой части тела¹³. Характерны кардиалгии – ноющие или щемящие боли в верхушечной или прекардиальной области, слабой или умеренной интенсивности, длительностью до нескольких часов, часто сопровождающаяся ощущениями “проколов” той же локализации, а также жжение в прекордиальной или парастернальной области, сопровождающаяся гипералгезией межреберных промежутков¹⁴. Весьма типичной маской депрессии являются стойкие абдоминалгии¹⁵. Эти боли носят характер диффузных тупых, постоянных ощущений, охватывают несколько отделов живота, отличаются упорством и выраженностью. В 70% случаев боль сопровождается нарушением моторики кишечника (понос или запор). Возможна атипичная проекция болевых ощущений, не совпадающая с анатомическим расположением толстой кишки. Среди алгических масок депрессии – эссенциальная головная боль¹⁶. Она характеризуется как ноющая, монотонная, распирающая, давящая или стягивающая с ощущением давления вокруг или позади глаз. Как правило, такие боли локализованы в затылочной, височной или лобной областях.

Таблица 1. Средние и медианы суточных доз антидепрессантов, использующихся при лечении депрессий в Австралии

Антидепрессант	Суточная доза
	средняя	медиана
Амитриптилин	65	50
Дотиепин	82,2	75
Доксепин	60,6	50
Сертралин	72,4	50
Пароксетин	23	20
Циталопрам	23,5	20
Нефазодон	370,6	300
Венлафаксин	121,6	75

Рис. 1. Сравнение антидепрессантов двойного и селективного действия: обобщенный анализ шести клинических исследований по дулоксетину в сравнении с СИОЗС в фиксированной дозе 60 мг в сутки.

Рис. 2. Влияние на соматические симптомы депрессии дулоксетина в дозе 60 мг в сутки.

  К алгическим маскам депрессии относят также пульсирующие, сверлящие, ноющие ощущения, одно- или двусторонние, диффузные, локализующиеся в области верхней и нижней челюсти, лба, щек, вокруг рта¹⁷. Как правило, распространение болевых ощущений не соответствует зонам иннервации. Боли мигрируют по всей поверхности лица, отличаются значительной продолжительностью (недели, месяцы и даже годы), упорным течением. Разновидностями лицевых болевых ощущений являются глоссалгия и стоматалгия, локализующиеся в соответствующих участках ротовой полости (язык, десны, слизистая рта и глотки).
   Причины появления указанных масок депрессии также вполне понятны. Устойчивая связь депрессии и хронической боли с патофизиологической точки зрения объясняется тем, что дефицит моноаминов (норадреналин и серотонин) играет значительную роль в возникновении как депрессии, так и ощущения боли. Считается, что серотонинергические и норадренергические проекции спинного мозга модулируют болевые ощущения, являясь важной составляющей антиноцицептивной системы. Восстановление баланса между серотонинергической и норадренергической медиацией может играть весьма важную роль в редукции болевых симптомов. Поэтому хроническая боль, также как депрессия, является показанием для назначения антидепрессантов.
   Одной из возможных причин “ограничительной” практики использования антидепрессантов является неуверенность врачей в эффективности и переносимости антидепрессантов. Между тем многие современные антидепрессанты демонстрируют высокую антидепрессивную активность, не сопряженную с неблагоприятными явлениями. Для иллюстрации этого положения приведем лишь несколько примеров, связанных дулоксетином (Симбалта)¹⁸ . Этот препарат в дозе 60 мг в сутки демонстрирует большую активность при лечении депрессии, чем такие уже ставшие традиционными антидепрессанты, как флоуксетин и пароксетин (рис. 1).
   Причем это преимущество дулоксетина особенно выражено при среднетяжелых и тяжелых депрессиях (HAMDі18). Более того, клинические исследования показали, что терапевтический эффект дулоксетина распространяется и на болевые симптомы, ассоциированные с депрессией. Нормализуя обмен норадреналина и серотонина, препарат демонстрирует клинически самостоятельное аналгезирующее действие. При этом у больных депрессиями отмечается значительная редукция болей различной локализации (рис. 2).
   В то же время эффективность дулоксетина сопряжена с хорошей переносимостью. Так, антидепрессант не оказывает неблагоприятного воздействия на сердечно-сосудистую систему. В частности, средняя (для всех пациентов, принявших участие в клинических испытаниях дулоксетина) частота пульса в положении стоя и лежа увеличивалась всего лишь на 1,6 и 1,8 уд/мин соответственно¹⁹. Прирост систолического артериального давления (АД) и вовсе составил 1 мм рт. ст. Дулоксетин не оказывает существенного влияния и на такие важные в аспекте формирования нарушений ритма сердца и его проводимости, как QTc, PR и QRS.
   Рассматриваемый антидепрессант практически не влияет на мочеполовую систему. Так, из значительного числа больных (более 2000), охваченных клиническими испытаниями препарата при лечении различных расстройств, лишь у 20 отмечены жалобы на затрудненное мочеиспускание²⁰. При этом, однако, ни в одном из случаев не потребовалась катетерезация мочевого пузыря. Более того, дулоксетин, в силу способности модулировать регулирующее действие глутамата на процессы мочеиспускания, использовался при лечении связанного со стрессом недержания мочи у женщин²¹. При этом ни у одной из этих достаточно стигматизированных пациенток (всего 2301 случай) не выявлено случаев задержки мочи. Наконец, препарат назначался 72 больным с гиперплазией простаты. При этом лишь у двух из них отмечены жалобы на затрудненное мочеиспускание. Однако ни в одном из случаев катетеризации мочевого пузыря не потребовалось. Соответственно в отличие от милнаципрана при назначении дулоксетина рекомендуется лишь осторожность при назначении этого препарата больным с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или обструкцией мочевыводящих путей другого генеза.
   Столь же ограничено и воздействие дулоксетина на половую функцию. Так, в ходе клинических испытаний препарата у больных с большим депрессивным расстройством половая дисфункция отмечена сравнительно редко: снижение либидо у 4,1% обследованных, нарушения эякуляции у 2,7%, нарушения эрекции у 2,5%²². Причем эти неблагоприятные явления отмечены у больных, принимавших антидепрессант с той же частотой, что и у пациентов, получавших плацебо. Иными словами, очень высока вероятность того, что рассмотренные нарушения не были связаны с приемом дулоксетина.   
   Прием дулоксетина практически не влияет на массу тела. По данным опубликованных исследований (до 9 нед терапии), дулоксетин вызывает небольшое, но статистически достоверное уменьшение массы тела (примерно на 1 кг) в сравнении с плацебо²³. Однако через 1 год приема дулоксетина отмечено увеличение массы тела на 1,1 кг, т.е. в начале лечения дулоксетином наблюдали уменьшение массы тела, а при продолжении приема этого препарата – небольшое ее увеличение.
   Представленные данные свидетельствуют, что депрессивные расстройства, наблюдающиеся в неврологической практике, могут своевременно диагностироваться и эффективно купироваться. Усилия специалистов должны быть направлены на обучение врачей методам распознавания депрессий, способам осуществления их лечения.