Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2001

Рисполепт и позитивные симптомы
   Рисполепт во всех проведенных исследованиях показал существенное преимущество над плацебо-терапией, а в большинстве из них [2, 3] – превосходство и над традиционными нейролептиками в лечении позитивных расстройств при шизофрении. Это единственный атипичный антипсихотик, который выявил большую эффективность в редукции позитивной симптоматики по сравнению не только с плацебо, но и с эталонным типичным нейролептиком (галоперидолом): другие атипичные нейролептики превосходили по эффективности плацебо, но не традиционные антипсихотики [4–6]. Об этом свидетельствуют данные целого ряда двойных слепых исследований [2, 7, 8]. Min и соавт. [9] провели двойное слепое контролируемое сравнительное исследование рисперидона в дозах 5 и 10 мг/день и галоперидола в той же дозе при шизофрении. Ceskova и Svestka [9] сравнивали 2–20 мг/день рисполепта с такой же дозировкой галоперидола. Peuskens [9] изучил эффективность 1–16 мг/день рисполепта и 10 мг/день галоперидола. Во всех этих трех исследованиях на 8-й неделе терапии рисполептом наблюдалась более существенная редукция позитивной симптоматики в сравнении с группой больных, принимавших галоперидол.
   R.Borison [10] в 6-недельном исследовании выявил редукцию симптомов у 60% больных, принимающих рисполепт (средняя доза 9,7 мг/день), и только у 25% принимающих галоперидол (средняя доза 18 мг/день). В 8-недельном исследовании Hoyberg и соавт. [9] сравнили рисполепт (средняя доза 8,5 мг/день) с перфеназином (средняя доза 28 мг/день) и обнаружили у 78% больных, леченных рисполептом, достоверную редукцию общих баллов по PANSS в сравнении с 59% пациентов, принимающих перфеназин.
   В расширенном международном многоцентровом двойном слепом исследовании Muller-Spahn и соавт. [9] сравнивали эффективность 10 мг/день галоперидола и 1, 4, 8, 12 или 16 мг/день рисполепта. Хотя 1 мг рисполепта был слабоэффективной дозировкой, такие дозы препарата, как 4, 8 и 12 мг/день, выявили достаточную эффективность и более отчетливо редуцировали позитивные симптомы, чем галоперидол.
   Davis и Janicak [9], проведя метанализ пяти двойных слепых контролируемых исследований, подтвердили, что рисполепт в ежедневной дозе 6–12 мг значительно более эффективен, чем стандартные дозы типичных антипсихотиков (например, галоперидол в дозе 10–20 мг).
   Неопровержимые доказательства эффективности рисперидона в лечении позитивных расстройств при шизофрении получены в результате расширенного 8-недельного исследования четырех доз препарата (2, 6, 10 или 16 мг/день) в сравнении с 20 мг/день галоперидола или плацебо, проведенного в США и Канаде [2]. В США процент больных-респондеров был статистически значимо выше в группе лиц, леченных 6 и 16 мг рисполепта, чем в группе леченных галоперидолом. Количество баллов по позитивной подшкале PANSS было существенно ниже у больных, леченных рисполептом в дозах 6, 10 и 16 мг или галоперидолом, чем в группе плацебо. Данные Канадского исследования были сходными. Авторы этих исследований пришли к выводу о существовании убедительных доказательств эффективности рисполепта при терапии позитивных симптомов шизофрении и превосходства его (в дозе 6 мг) над галоперидолом (в дозе 20 мг). Следует отметить, что дизайн этого исследования, а также его разработчики подвергались существенной критике со стороны R.Inson [9] главным образом из-за некорректного, с его точки зрения, сравнения множественных доз исследуемого препарата (рисполепта) и одной дозы типичного нейролептика. На этом основании R.Inson считал необходимым проведение дополнительного исследования, учитывающего его замечания.
   Рисполепт, так же как и другие атипичные нейролептики, показал эффективность при лечении позитивных симптомов у больных с рефрактерной шизофренией. В двойном слепом исследовании [7] при сравнении рисперидона и клозапина у больных, резистентных к терапии традиционными нейролептиками, оба нейролептика выявили достоверную эффективность, оцениваемую как по PANSS (p<0,001), так и по шкале GCI. При этом рисполепт проявлял более быстрое начало действия, чем клозапин. В 12-недельном сравнительном исследовании рисполепта (средняя доза 12 мг/день) и галоперидола (средняя доза 10 мг/день) при рефрактерной шизофрении C.Claus [9] обнаружил значительно большее число больных с улучшением по шкале PANSS при терапии рисполептом (33%), чем при лечении препаратом сравнения (24%).   

Рисполепт и негативные симптомы
   В отличие от позитивных симптомов шизофрении, которые главным образом стрессируют больных и их окружение, негативные симптомы (как и когнитивные функции) в настоящее время рассматриваются как основные предикторы исхода заболевания, детерминирующие семейный и профессиональный прогноз, а также степень социальной адаптации пациентов [11].
   Практически во всех приведенных выше контролируемых и открытых исследованиях, посвященных эффективности рисполепта при шизофрении, подчеркивалось его превосходство над традиционными нейролептиками – галоперидолом, хлорпромазином, левомепромазином, зуклопентиксолом и перфеназином – в отношении влияния на негативную симптоматику. Результаты метанализа исследований, посвященных влиянию рисполепта в средней дозе 4 мг/день на негативную симптоматику, проведенного J.Carman и соавт. [12], показали, что он с большей вероятностью (в 1,43 раза) уменьшает негативные симптомы, чем конвенциальные нейролептики. В этом отношении рисполепт, по мнению H.Marder [4, 5, 8], подобен таким атипичным нейролептикам, как оланзапин и клозапин. R.Kerwin [13] сделал заключение, что рисполепт "явно эффективен при позитивных и негативных симптомах шизофрении".   

Рисполепт и аффективные расстройства
   По эпидемиологическим данным, у 1 из 4 больных шизофренией в течение жизни наблюдается эпизод большой депрессии, а еще большее число таких пациентов страдают субсиндромальными расстройствами настроения [14]. Кроме того, у больных шизофренией, ассоциированной с расстройствами настроения, повышается риск развития тардивной дискинезии, который, как показано M.Brecher и C.Beasley [15, 16], уменьшается при терапии атипичными нейролептиками. Кроме того, традиционные антипсихотики способствуют возникновению выделенной Van Putten "дисфории, вызванной нейролептиком", что, по его мнению, еще больше отягчает состояние таких больных. Атипичные нейролептики не только не обладают этой особенностью, но и могут, как считают многие авторы, улучшать настроение у некоторых больных шизофренией [8], шизоаффективным расстройством [6], биполярными расстройствами депрессивного типа [17], большой депрессией с или без психотических симптомов [18].
   Эффективности рисполепта в профилактике биполярных расстройств посвящено 6 открытых исследований [19–24], результаты которых свидетельствовали о высоком уровне респондеров, составляющем в среднем 60%. В четырех из них [15, 16, 21, 22] в связи с недостаточностью монотерапии рисполептом больные дополнительно получали стабилизаторы настроения. В исследовании M.Dwight и соавт. [19], посвященном изучению эффективности рисполепта в дозе 6 или 8 мг/день у 8 больных с шизоаффективным расстройством (биполярный тип – 6 человек, депрессивный тип – 2 человека), выявлено усиление симптомов мании у 6 пациентов в первые 7 дней терапии. В конце исследования мания редуцировалась у всех больных, однако только 3 из них получали монотерапию рисполептом; остальные помимо того принимали стабилизаторы настроения. Хотя эти результаты интерпретируются авторами как индукция рисполептом маниакальной симптоматики, более вероятное объяснение, как считают S.Marder и соавт. [2], заключается в том, что монотерапия рисполептом, как и другими атипичными нейролептиками, недостаточна, чтобы курировать или предупредить манию. Далее авторы делают вывод, что, хотя атипичные нейролептики и могут стабилизировать состояние больных в течение депрессивного или маниакального эпизода, дополнительное назначение стабилизаторов настроения, таких как карбамазепин или вальпроат натрия, остается необходимым.   

Рисполепт и когнитивная дисфункция
   Одна из причин, по которой больной переводится с традиционных на атипичные нейролептики, является отсутствие улучшения когнитивного функционирования при традиционной антипсихотической терапии. При этом подчеркивается, что в результате такой терапии больных с психотическим состоянием, несмотря на кажущееся улучшение их когнитивных функций за счет редукции бреда и галлюцинаций, истинная скорость и объем информационных процессов уменьшается.
   Динамика когнитивных функций является предиктором отсроченных результатов терапии нейролептиками, а по данным S.McGurk [11] – единственным наиболее важным предиктором профессиональной адаптации больных.
   Во многих исследованиях показано, что пациенты, принимающие атипичные нейролептики, обнаруживают лучшие результаты при нейрокогнитивном тестировании по сравнению с пациентами, леченными традиционными препаратами [27–29]. Особенно выражены отличия при оценке скорости реакции, внимания, быстроты речи. Однако, по мнению M.Green и соавт. [30], среди атипичных нейролептиков в наибольшей степени обладают этой способностью те, у которых наименьшая антимускариновая активность и которые в меньшей степени требуют назначения антихолинергических препаратов [2, 31]. Рисполепт, обладающий минимальным антихолинергическим действием, как считают S.Marder и соавт. [8], с большей вероятностью улучшает вербальную и пространственную рабочую память, чем антипсихотики, обладающие большим сродством к мускариновым рецепторам, такие как клозапин и оланзапин.
   При сравнении традиционных ДА-антагонистов (галоперидол) с рисполептом у больных, принимающих рисполепт, выявлены существенно лучшие результаты когнитивного тестирования, особенно при решении более сложных "лобных" задач, требующих планирования и последовательности. J.Gerlach [32] отметил, что рисполепт повышает рабочую вербальную память, и этот эффект сохраняется на всех этапах терапии независимо от динамики психопатологической симптоматики. При проведении сравнения терапии галоперидолом и рисполептом у резистентных больных шизофренией выявлено значительное улучшение результатов нейрокогнитивного тестирования в группе пациентов, принимающих рисполепт [33]. В другом сравнении рисполепт в меньшей степени повреждал функции внимания, чем стандартная терапия (например, галоперидол, флуфеназин, тиоксантен, перфеназин) [34]. По данным T.Sharma [35], у больных при перемене терапии с типичных нейролептиков на рисполепт выявляется улучшение циркуляции крови в фронтальной и париетальной лобных областях, вовлеченных в выполнение когнитивных задач (в частности, рабочей памяти).   

Обострение шизофрении вопреки комплайенсу
   Примерно у 30% больных с сохраненным комплайенсом при терапии пролонгами традиционных нейролептиков наблюдается обострение состояния. Причинами столь высокого уровня обострений являются не только естественное течение заболевания, но и злоупотребление психоактивными веществами, семейное окружение с чрезмерными экспрессивными эмоциями и др. [8].
   Хотя отсутствуют контролированные исследования, информирующие об эффективности рисполепта в фазе стабильной терапии для профилактики обострений и рецидивов шизофрении, в одном открытом исследовании показано, что у больных, леченных рисполептом в течение года, число дней госпитализации уменьшается на 20% по сравнению с годом предшествующей терапии [31].   

Рисполепт и нонкомплайенс
   Нонкомплайенс, который является следствием плохо переносимых нежелательных явлений в ходе психофармакологического лечения, – главная причина обострений эндогенного процесса [36].
   Атипичные нейролептики в целом лучше переносятся больными, чем традиционные антипсихотики, что, по мнению P.Weiden [36], положительно сказывается на соблюдении пациентами режима приема препаратов. Метанализ 12 исследований [16] показал, что у 2074 больных, получающих рисполепт в дозе 4–8 мг/день, частота ЭПС была ниже, чем у пациентов, находящихся на терапии галоперидолом, и соответствовала распространенности этой симптоматики при плацебо-лечении. Результаты исследований, в которых использовались множественные дозы рисполепта, показали, что препарат вызывает дозозависимые ЭПС, которые начинают нарастать с дозы в 12 мг/день. Лучшая переносимость атипичных нейролептиков связана с меньшей потребностью в антихолинергической терапии. В Американо–Канадском исследовании больные, которые получали 6 мг рисполепта (наиболее эффективную суточную дозу), нуждались в антихолинергической терапии в том же проценте случаев, что и при плацебо-лечении [35].
   Из соматовегетативных побочных эффектов при терапии рисполептом наиболее часто упоминаются в литературе незначительная сонливость и ортостатическая гипотензия. Ортостатические головокружения в этом же исследовании наблюдали у 18% больных, леченных рисполептом, и у 23% леченных галоперидолом. Другими побочными эффектами при лечении рисполептом и галоперидолом являлись увеличение массы тела в 34 и 25%, уменьшение сексуального интереса в 10 и 12%, эректильная дисфункция в 9 и 13% соответственно.    

Рисполепт и увеличение массы тела
   Как традиционные, так и атипичные нейролептики нередко вызывают увеличение массы тела, что связывается с риском возникновения таких соматических страданий, как диабет, кардиоваскулярные и некоторые онкологические заболевания, а также с нонкомплайенсом и отказом от терапии.
   Проблема увеличения массы тела при терапии атипичными нейролептиками широко обсуждается в литературе [3, 15, 33]. Результаты расширенного исследования 424 больных, леченных рисполептом не менее 1 года, показали среднее увеличение массы тела на 3,3 кг [3].
   Предикторами увеличения массы тела являются повышенный аппетит, низкий индекс массы тела, молодой возраст, мужской пол и позитивный клинический ответ по BPRS (Ћ50%) [3]. Авторы приводят возможное объяснение увеличению массы тела при терапии атипичными антипсихотиками: антагонизм к центральным серотонинергическим рецепторам; седация, ведущая к снижению уровня основного метаболизма; уменьшение физической активности; блокада гистаминовых и мускариновых рецепторов, ведущая к увеличению аппетита; жажде и изменениям в центре насыщения.
   Общей рекомендацией Американской психиатрической ассоциации [9] при терапии больных с увеличенной массой тела более чем на 10% является предпочтение рисполепта и галоперидола клозапину и оланзапину.
   Тактика ведения больных с увеличением массы тела, связанным с применением рисполепта, как и других атипичных и типичных нейролептиков, сводится к информированию пациентов о возможности развития данного эффекта, а также к использованию нефармакологических и фармакологических стратегий [3].    

Рисполепт и стоимость терапии
   Высокая стоимость атипичных антипсихотиков объясняется их преимуществами над традиционными нейролептиками. Однако, несмотря на большие прямые затраты, связанные с их стоимостью, результаты фармакоэкономических исследований [37] показали, что общая стоимость терапии шизофрении атипичными нейролептиками ниже, чем традиционными, главным образом за счет уменьшения на 20–30% числа дней госпитализации.
   Данные Международной медицинской статистики США, опубликованные в 1998 г., представили сведения о стоимости средних дозировок атипичных нейролептиков при терапии шизофрении. В соответствии с ними рисполепт в дозе 4 мг/сут стоит $5,73 в день, оланзапин 13,2 мг/сут – $11,64, клозапин 340,6 мг/сут – $11,43, а кветиапин 400 мг/сут – $10. D.Addington [37] вполне закономерно предлагает рассматривать стоимость атипичных антипсихотиков как один из аргументов при их выборе. В своем исследовании авторы показали, что больные, получающие различные атипичные антипсихотики, имели сходную длительность госпитализации, но лечение оланзапином стоило на 300% больше, чем рисполептом.    

Рисполепт и качество жизни
   Улучшение качества жизни больных при терапии атипичными нейролептиками по сравнению с традиционными – один из важных выводов многих проведенных исследований. В одном из них [38] выявлена положительная динамика качества жизни, связанная с редукцией как позитивной, так и негативной симптоматики при назначении рисполепта и оланзапина. Авторы подробно останавливаются на анализе этой симптоматики, но приводят совершенно механистические корреляции, показывающие, что при лечении рисполептом и оланзапином улучшение позитивных симптомов коррелирует с повышением социальных взаимодействий, а негативных – с улучшением сна и восстановлением сил.   

Рисполепт и замена им типичных нейролептиков
   Рекомендации по переводу больных с типичных нейролептиков на рисполепт основаны на данных множества открытых исследований и достаточном клиническом опыте применения этого препарата. Вопрос об изменении антипсихотика, как считает H.Marder [8], необходимо рассматривать при терапии: стационарных больных с частыми обострениями состояния; амбулаторных больных с хорошей социальной адаптацией; пациентов, у которых отсутствуют острые психосоциальные стрессы; больных с выраженными побочными эффектами. Не следует менять антипсихотик, как далее пишет автор, в случаях отличного эффекта при применении традиционных нейролептиков и при продолжительности обострения заболевания менее 4–6 нед. При этом злоупотребление психоактивными препаратами следует лечить до начала изменения антипсихотической терапии.
   В случае принятия решения о необходимости замены типичного нейролептика на рисполепт больного следует информировать об отсроченном наступлении полного эффекта и возможности ухудшения состояния в начале терапии (как и при терапии традиционными нейролептиками), связанного с постепенной отменой текущей терапии и неполным эффектом нового препарата.
   Описаны случаи возникновения нежелательных эффектов при резкой отмене традиционной антипсихотической терапии. Эти явления многообразны и заключаются в развитии рецидива или обострения психоза ("психозы гиперчувствительности"), "рикошетной" дискинезии, холинергических "рикошетных" реакций (гриппоподобные симптомы, инсомния, ажитация, спутанность, профузное потоотделение и др.), расстройств желудочно-кишечного тракта (рвота, тошнота, диарея, анорексия). Хотя эти наблюдения не систематизированы и не подтверждены рандомизированными контролируемыми испытаниями, сведения о них вытекают из открытых исследований, которые, по мнению K.Ashok и соавт. [39], имеют существенные преимущества, так как в большей степени отражают клинические особенности и индивидуальную чувствительность у невыборочного контингента пациентов, имеющихся в популяции.
   Учитывая возможность развития синдрома отмены при кроссовер-стратегии, в последних исследованиях для перехода с любого таблетированного нейролептика на рисполепт использовалась рекомендованная Согласительной исследовательской группой по изучению дозировок рисполепта (США) постепенная градуированная отмена антипсихотических препаратов с периодом "наложения" между существующей терапией и рисполептом [40]. Градуированый кроссовер, как подчеркивает G.Kirov [40], в целом более полезен и безопасен, чем быстрая отмена.
   Было проведено несколько таких исследований. В одном из них [39] анализируется влияние перехода когорты больных шизофренией с терапии типичными антипсихотиками (в среднем 3,5 года) на рисполепт, причиной перевода являлись отсутствие эффекта и плохая переносимость предшествующей терапии. Пациенты принимали рисполепт в среднем 1,7 лет, в результате чего достигалась существенная редукция психотической симптоматики, дезорганизации и негативных симптомов, уменьшилось количество используемых антихолинергических препаратов и число визитов к психиатру. Информация о больных, которые были переведены с терапии депо-нейролептиками в связи с их неэффективностью на таблетированный рисполепт, представлена N.Desai и соавт. [41]. В результате этого перевода у больных через 3 мес уменьшалась психотическая симптоматика и побочные расстройства, особенно моторные симптомы. Существенно, что отмеченная редукция симптомов сохранялась и при катамнезе, а моторные расстройства даже продолжали уменьшаться. Исследователи пришли к выводу, что замена нейролептиков у 81% больных прошла успешно, а 65% пациентов, включенных в это исследование, предпочли и в дальнейшем лечиться рисполептом.
   Таким образом, практически все исследователи считают предпочтительной градуированную кроссовер-стратегию перемены нейролептика. Различия в рекомендациях касаются лишь длительности периода "наложения".
   Если больной принимает несколько нейролептиков, пишет H.Marder [8], мощные антипсихотики можно отменить сразу, а дозу седативных уменьшать в течение 2–3 нед для предупреждения рикошетного синдрома. R.Borison [10] рекомендует дифференцированную по скорости отмену предшествующих нейролептиков в зависимости от их мощности: низкоактивные антипсихотические препараты, обладающие высокой антихолинергической активностью, отменяются медленнее, чем высокоактивные. По его мнению, нейролептики можно снижать на 30–50% каждые 3 дня. Однако, несмотря на различия в рекомендациях по скорости градуированной отмены нейролептиков, все авторы сходятся в том, что ее необходимо корректировать, ориентируясь на стабильность психического и соматического состояния больных, дозы и тип предшествующего антипсихотика, амбулаторный или стационарный контингент. Так, H.Marder [8] считает возможным для амбулаторного контингента больных кроссовер в течение от 6 нед до 6 мес.
   В недавно проведенных исследованиях показано, что быстрая отмена клозапина ведет к риску развития синдрома отмены и рикошетного психоза [42] из-за выраженного его антихолинергического, антиадренергического и ГАМК-ергических эффектов. При такой стратегии перевода больных на рисполепт возможно обострение состояния (за счет развития синдрома отмены), так что усиление симптоматики может быть расценено либо как побочный эффект самого рисполепта, либо как отсутствие эффекта. Следовательно, как рекомендует H.Freedman [19], дозу клозапина следует уменьшать на протяжении 1–2 нед, после чего начинать титрование рисполепта. Это подтверждается данными [12], которые показали, что "опасный" переход с клозапина на рисполепт хорошо переносится в течение градуированного наложения, продолжительностью до 2 мес.    

Рисполепт и рекомендации по началу его применения при смене нейролептика
   Сравнительные исследования, изучающие различные дозы рисполепта, показали, что его оптимальная дозировка при терапии шизофрении составляет 6±2 мг/день; при этом увеличение дозы не улучшает эффективность, а продуцирует дозозависимые ЭПС [19]. Показано, что дозы препарата меньше 16 мг/день значительно превосходят по переносимости галоперидол в дозе 20 мг/день.
   Лечение рисполептом можно начинать в любой момент периода градуированной отмены предшествующего нейролептика, считает R.Borison. При отмене клозапина рисполепт можно назначать либо в начале снижения дозы клозапина, либо когда она уже снижена на 50% и состояние больного остается стабильным.
   H.Freedman [19] рекомендует при переходе на рисполепт титровать его дозу в течение примерно 3 дней. Например, пишет он, целевая доза в 4 мг достигается таким образом: 1-й день – 1 мг,
   2-й день – 2 мг, 3-й день – 4 мг. У пожилых больных, пациентов с тяжелой почечной или печеночной патологией, риском развития гипотензии следует придерживаться более медленной титрации.
   Так как эффективность рисполепта связана не только с его активной субстанцией (H_1/2=3 ч), но и с основным метаболитом – 9-гидроксирисперидоном (H_1/2=24 ч), обладающим сходным типом фармакологической активности, а следовательно, продуцирующим сходные терапевтические эффекты, большинство больных могут принимать препарат однократно в сутки. Однако, так как при терапии рисполептом существует вероятность развития ортостатической гипотензии, для определенной категории больных, склонных к появлению этой симптоматики (пожилой и юношеский возраст, гипотоники и др.), в течение всей фазы титрации целесообразно назначать препарат дважды в день.
   Предложенный обзор литературы не претендует на анализ всех исследований рисполепта, однако те работы, которые служат обоснованием для принятия решения о переводе некоторых больных с терапии типичными нейролептиками на рисполепт, в нем приведены. Определенные расхождения в практических рекомендациях, вытекающих из этих исследований, требуют проведения дополнительных контролируемых исследований, которые, возможно, будут осуществлены в будущем.