Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2002

Введение
   Эффективность и безопасность современного серотонинергического антидепрессанта коаксила (тианептин) в лечении депрессивных расстройств различной степени тяжести достоверно доказана результатами двойных слепых рандомизированных, плацебо-контролируемых испытаний, предусматривающих применение стандартизованных инструментов для измерения тяжести и динамики психопатологических нарушений [1]. В проведенных за последнее время исследованиях с участием 1348 пациентов продемонстрировано, что коаксил по крайней мере не уступает по своей антидепрессивной эффективности флуоксетину, пароксетину и сертралину, при этом коаксил имел преимущества перед указанными препаратами в отношении показателей переносимости терапии [2].
   Следует отметить, что для того, чтобы получить максимально достоверные (с позиций статистики) данные, в таких исследованиях, как правило, спектр психической патологии ограничивается наиболее "чистыми" (гипертипическими) вариантами депрессии. Более того, в числе критериев исключения в подобных исследованиях обычно указывается сопутствующая серьезная соматическая патология, признаки резистентности к другим антидепрессантам и т.д. Однако у психиатрических пациентов часто обнаруживается целый ряд сопутствующих (коморбидных) симптомов и синдромов, выходящих за рамки диагностических критериев депрессивного расстройства, избранного в качестве мишени для воздействия исследуемого антидепрессанта. Поэтому практическому врачу, занятому в системе оказания помощи пациентам с психической патологией, необходима более подробная информация об антидепрессантах, включая возможности их применения в сочетании с другими лекарственными препаратами, как психотропными, так и предназначенными для лечения соматических заболеваний. Для приобретения важных с практической точки зрения знаний об антидепрессантах в современной клинической психиатрии используются открытые исследования. Получаемые в открытых исследованиях показатели эффективности традиционно несколько превышают результаты двойных плацебо-контролируемых исследований. Однако, несмотря на относительные недостатки в аспекте надежности результатов оценки, данный метод позволяет снимать целый ряд ограничений в критериях отбора пациентов. В результате приобретается дополнительная информация по использованию препарата в лечении депрессий, сочетающихся с другой психической, наркологической, соматической патологией и, соответственно, в условиях комбинированной терапии — совместное назначение антидепрессантов с соматотропными и другими психотропными средствами.
   В данной публикации представлено обобщение клинических наблюдений врачей-психиатров из различных регионов России за результатами применения коаксила в лечении пациентов с депрессией, в том числе и у больных с сопутствующей соматической патологией.   

Цель и задачи
   Цели работы включали получение дополнительных клинических данных по терапевтической эффективности, переносимости, безопасности препарата "Коаксил" при лечении пациентов (амбулаторно или в психиатрическом стационаре), страдающих умеренным или тяжелым депрессивным эпизодом без психотических симптомов в рамках единичного или рекуррентного депрессивного или биполярного расстройства по критериям МКБ-10. Кроме того, в ходе наблюдения была поставлена задача более подробного ознакомления врачей с современными инструментами для измерения эффективности психотропных средств, включая рейтинговые шкалы оценки депрессии и тревоги.   

Методы исследования
   В работе участвовало 109 врачей-психиатров из 10 регионов России. В наблюдение включали пациентов любого пола, если их состояние соответствовало всем следующим критериям:
   — возраст 18 лет и старше;
   — диагноз текущего умеренного или тяжелого депрессивного эпизода без психотических симптомов (единичный эпизод, в рамках рекуррентного депрессивного расстройства или биполярного расстройства);
   — суммарный балл по шкале для оценки депрессии Гамильтона (HDRS),¹ на момент включения равный 17 и более.
   Исключались пациенты с психотическими формами депрессии; высоким суицидальным риском (по оценке врача-исследователя); неспособные понять условия протокола; нуждающиеся в электросудорожной терапии; отмечающие аллергические реакции на коаксил в анамнезе; страдающие тяжелыми и не поддающимися коррекции печеночными, почечными, сердечно-сосудистыми, неврологическими, метаболическими заболеваниями и злокачественными новообразованиями; имеющие высокую вероятность отказа от соблюдения условий терапии (по оценке врача-исследователя); участвовавшие в каких-либо других клинических исследованиях в течение 3 мес до включения; беременные или кормящие грудью; женщины детородного возраста, не принимающие эффективных контрацептивов.
   Терапию коаксилом проводили в течение 60 дней в следующих дозировках:

•     для пациентов моложе 65 лет — 3 раза в день в 8, 12, 20 ч перед едой по 1 таблетке 12,5 мг;
•     для пациентов 65 лет и старше — 2 раза в день в 8 и 20 ч перед едой по 1 таблетке 12,5 мг.   

   Сопутствующую психофармакотерапию ограничивали анксиолитиками бензодиазепинового ряда. Показатели эффективности и переносимости регистрировали через 10, 30 и 60 дней терапии с применением шкалы оценки депрессии Гамильтона и Госпитального опросника по тревоге и депрессии Гамильтона.
   Определение эффективности коаксила было основано в первую очередь на общем клиническом впечатлении врачей. В качестве дополнительного параметра использовали редукцию исходного суммарного балла шкалы HDRS до менее 10 баллов (такая сумма баллов интерпретируется как "отсутствие депрессии"). Также регистрировалась оценка эффективности терапии пациентами.
   Оценка переносимости коаксила включала регистрацию всех нежелательных явлений, отмеченных врачами и больными в ходе исследования, а также общую оценку переносимости терапии, вынесенную как врачами, так и пациентами.
   Обработку полученных данных наблюдения проводила контрактно-исследовательская организация ЗАО "КлинФармТест" (генеральный директор — д-р мед. наук, проф. С.Б.Фитилев). Все оцениваемые параметры анализировали с применением методов описательной статистики. Описательный статистический анализ включал следующее: для количественных показателей рассчитывали среднее значение, стандартную ошибку, минимальное и максимальное значения; для качественных — абсолютную и относительную частоту встречаемости. Для всех используемых статистических критериев вероятность ошибки не должна была превышать 5%.

Характеристика пациентов, участвовавших в исследовании
   Исходную выборку составили 414 пациентов (по 1—5 пациентов на каждого врача, участвовавшего в наблюдении) с текущим депрессивным эпизодом, из них большинство — 314 (75,9%) — получали терапию коаксилом амбулаторно, остальные 100 (24,2%) — в условиях психиатрических отделений. Преобладали больные женского пола: 328 (79,2%) женщин против 86 (20,8%) мужчин. Возраст пациентов варьировал от 18 до 78 лет; средний возраст составил 43,7±0,7 года.
   Показатели депрессивного эпизода. Большинство включенных в наблюдение пациентов страдало депрессивным эпизодом средней степени тяжести — 250 (60,4%), в остальных 164 (39,6%) случаях диагностирован тяжелый депрессивный эпизод. Среднее значение исходного суммарного балла по шкале НDRS составило 24,3 балла, что также отражает преимущественно среднюю степень тяжести депрессивных расстройств в анализируемой выборке.
   Длительность текущего депрессивного эпизода варьировала от 24 до 2148 дней, в среднем — примерно 4 мес (127,6 дня). Депрессивные состояния формировались преимущественно впервые в жизни (190 больных, 45,9%), либо в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (200 больных, 48,3%). Биполярное течение аффективного расстройства регистрировали только в 5,8% случаев (24 пациента). Следует отметить, что 173 из 224 пациентов с повторными депрессивными эпизодами обнаруживали более одного депрессивного состояния в анамнезе: 2 эпизода у 51 (12,3%) пациента, 3 эпизода у 37 (8,9%) пациентов, более 3 эпизодов у 71 (17,2%) пациента.
   Сопутствующая соматическая патология и злоупотребление алкоголем. Сопутствующую соматическую патологию регистрировали у значительной доли пациентов изученной выборки — 168 (40,6%) больных (табл. 1). Преобладали хронические заболевания сердечно-сосудистой (19,1%) и пищеварительной (24,2%) систем. Также следует отметить высокую частоту злоупотребления алкоголем, которую регистрировали примерно у 1/5 больных — 81 (19,6%) пациент.
   Сопутствующая терапия. В соответствии с дизайном наблюдения допускалось сопутствующее применение других лекарственных средств. Из числа психотропных препаратов разрешалось использовать бензодиазепиновые транквилизаторы (при необходимости купировать выраженную тревогу и нарушения сна), которые были назначены 130 (31,4%) больным. Наиболее часто применяли феназепам (19,8%), реланиум (4,1%), реладорм (2,4%), мезапам (1,7%) и нозепам (1,2%).
   Дополнительную терапию по поводу сопутствующей соматической патологии получали 73 (17,6%) пациента, которые принимали в целом 72 наименования лекарственных средств. Наиболее часто применяли эналаприл (3,1%), аллохол (1,7%), нитроглицерин (1,5%), фестал (1,5%) и атенолол (1,2%), что отражает широкую распространенность сердечно-сосудистой и гастроинтестинальной патологии среди пациентов, принявших участие в наблюдении.   

Результаты
   Из 414 больных, включенных в наблюдение, 389 (94%) полностью завершили 60-дневный курс терапии коаксилом в соответствии с протоколом. Преждевременно исключены из исследования были 25 (6%) пациентов: у 13 (3,1%) пациентов препарат был отменен из-за развития нежелательных явлений, 8 (1,9%) пациентам потребовалась замена коаксила на другой антидепрессант из-за недостаточного терапевтического эффекта, еще 4 пациента отказались от участия в исследовании по собственной инициативе. Достоверных различий социально-демографических и клинических показателей преждевременно выбывших и завершивших наблюдение пациентов выявлено не было. Почти половину из преждевременно выбывших из наблюдения пациентов (11 из 25) исключили в течение первых 10 дней терапии коаксилом.   

Эффективность
   Как можно видеть из диаграммы (рис. 1), подавляющее большинство врачей оценили терапевтическое действие коаксила как "отличное" (49,0%) и "хорошее" (37,7%). Сопоставимые показатели получены и по оценкам результатов лечения пациентами — 37,7 и 44,7% соответственно.
   По дополнительному критерию (снижение суммарного балла HDRS до менее 10) доля пациентов с ремиссией составила 83%, причем более половины из них (51%) обнаруживали значительную редукцию депрессивной симптоматики уже по окончании первого месяца лечения. Первые признаки редукции тяжести симптомов депрессии наблюдались уже к 10-му дню лечения (рис. 2), а на момент второй и третьей оценки (через 30 и 60 дней терапии) улучшение достигало высокой степени статистической достоверности (p<0,001 по сравнению с исходными показателями).
   Анализ динамики показателей Госпитальных шкал тревоги и депрессии HADS подтверждает опубликованные ранее данные о значительных анксиолитических свойствах коаксила (рис. 3). Как можно видеть, к окончанию первого месяца терапии редукция тревожных и депрессивных симптомов происходит параллельно.
   Как уже было отмечено выше, 100 пациентов в ходе данного наблюдения начинали терапию коаксилом в условиях психиатрических стационаров, остальные лечились амбулаторно. В этой связи представляется интересным сопоставить результаты терапии в амбулаторных и стационарных условиях. Каких-либо статистически значимых отличий в эффективности лечения в стационаре и амбулаторно не отмечено. Хотя исходно и в течение первого месяца терапии у пациентов стационаров регистрировали более высокие суммы баллов, по данным рейтинговых шкал HDRS и HADS, доли пациентов с ремиссией в сравниваемых подгруппах были одинаковыми и составили 83%. Данный результат подтверждает возможности эффективного применения коаксила при терапии умеренных и тяжелых непсихотических депрессий, требующих лечения в условиях психиатрического стационара.
   Полученные в ходе настоящего наблюдения данные о высокой эффективности коаксила сопоставимы с опубликованными в последнее время результатами ряда открытых исследований эффективности как коаксила [3—5], так и других серотонинергических антидепрессантов [6—8]. Комментируя полученные результаты, следует отдельно остановиться на оценке тяжести депрессии врачами-участниками наблюдения. Как уже отмечалось, в ходе работы ставилась дополнительная цель более подробного ознакомления врачей с рейтинговыми шкалами оценки депрессии и тревоги. Как показывает анализ полученных данных, отмечаются определенные расхождения между традиционной для практического психиатра оценкой тяжести аффективного расстройства и показателями шкал. Как правило, практикующие врачи понимают под тяжелыми депрессиями более выраженные психопатологические нарушения, включающие симптомы, относящиеся по МКБ-10 к разряду психотических проявлений. Поэтому в тех случаях, когда по критериям МКБ-10 и данным рейтинговых шкал депрессивный эпизод должен квалифицироваться как "умеренный" или "тяжелый", врачи на основании клинического впечатления нередко оценивают депрессию как "легкую" или "умеренную" соответственно.   

Переносимость и безопасность
   Результаты проведенного наблюдения подтверждают благоприятный спектр переносимости коаксила. Как уже отмечалось выше, всего 3% пациентов выбыло из исследования вследствие возникновения нежелательных явлений. В целом побочные эффекты зарегистрированы только у 92 (22,2%) из 414 пациентов, причем у одной трети из них (34 пациента) отмечено лишь одно нежелательное явление. В табл.2 представлены побочные эффекты, которые зарегистрированы более чем в 1% случаев. Наиболее часто пациенты отмечали сухость во рту (8%), еще реже встречались бессонница (5%) или сонливость (4%). Ни у одного из 414 пациентов не развилось серьезных нежелательных явлений.
   В 25 (12,3%) случаях врачи посчитали связь нежелательного явления с приемом препарата вероятной, в 86 (42,3%) случаях — возможной, в 42 (20,7%) — маловероятной, в 44 (21,7%) случаях указали, что между нежелательным явлением и приемом препарата нет связи, а в остальных 6 (3,0) случаях на этот вопрос не было дано ответа. В 10 (4,9%) случаях врачи оценили нежелательные явления как тяжелые, в 90 (44,3%) — умеренные, в 93 (45,8%) — легкие, а в остальных 10 (4,9%) случаях на этот вопрос не было ответа. В связи с побочными эффектами в схему лечения коаксилом вносились следующие изменения: полная отмена препарата — в 13 (6,4%) случаях, временная отмена (до полной редукции побочных эффектов с последующим возобновлением терапии) — в 3 (1,5%) случаях, снижение дозы — в 1 (0,5%) случае. В 174 (85,7%) случаях побочные эффекты редуцировались самопроизвольно, без изменения режима терапии.
   Объективные данные о благоприятном профиле переносимости коаксила подтверждаются и оценками, данными врачами и пациентами в соответствии с принятыми градациями соотношения эффективности и переносимости терапии (рис. 4). По мнению врачей, у 94,2% больных переносимость была очень хорошей: побочные эффекты отсутствовали (65,0%) или оценивались как незначительные (29,2%). Сопоставимые показатели получены и при анализе оценок, данных пациентами. Переносимость определялась как хорошая в отчетах 93,5% больных: 63,8% не отмечали никаких нежелательных явлений, остальные 29,7% сообщали только о незначительных побочных эффектах.
   В ходе наблюдения получены убедительные доказательства безопасности применения коаксила. Препарат не оказывал влияния на массу тела пациентов: исходные значения массы тела в изученной выборке — 68,0±0,66 кг; по истечении 2 мес приема препарата остаются на том же уровне — 69,1±0,65 кг.
   Как уже отмечалось, значительная часть пациентов, включенных в данное наблюдение, страдала сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В этой связи особенно важно отметить показатели сердечно-сосудистой безопасности коаксила. В ходе исследования не было отмечено отрицательной динамики функционального состояния сердечно-сосудистой системы, в том числе и у пациентов, страдавших артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Как следует из данных, представленных в табл. 3, не регистрировали каких-либо клинически значимых и достоверных изменений в значениях систолического и диастолического давления (в положении сидя) и частоты сердечных сокращений.
   Также следует особо подчеркнуть хорошую гастроинтестинальную переносимость коаксила, подтвержденную результатами отдельного сравнения спектра побочных эффектов в подгруппе 100 больных с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта и у остальной части выборки. В обеих подгруппах регистрировали одинаково низкую частоту гастроинтестинальных побочных эффектов: лишь в 3% случаев отмечена тошнота, у 2% пациентов наблюдали горечь во рту. Эти свойства коаксила определяют возможности его применения в том числе и у больных с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
   Анализ применения коаксила в подгруппе 81 пациента, злоупотреблявшего алкоголем, показывает отсутствие негативного влияния терапии на функции печени. По данным лабораторных исследований, даже у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени каких-либо признаков усугубления печеночной патологии не обнаружено.
   Следует также отметить, что ни в одном случае комбинированного применения коаксила с соматотропным препаратами (список которых сравнительно велик), не было зарегистрировано признаков клинически значимых неблагоприятных лекарственных взаимодействий. Отсутствие лекарственного взаимодействия при применении коаксила можно объяснить особенностями метаболизма препарата: у коаксила отсутствует эффект первого прохождения через печень [9]. Таким образом, вследствие отсутствия взаимодействия с ферментами группы цитохрома Р-450 коаксил не оказывает влияния на метаболизм и, соответственно, концентрации других лекарственных средств.