Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2002

1. Введение
   Шизофрения является тяжелым, инвалидизирующим психиатрическим расстройством с разнообразной симптоматикой. Для объяснения патофизиологии этих различных симптомов разработано много теорий. Дофаминовая (ДА) гипотеза (Carlsson, 1959) привела убедительные аргументы в пользу участия ДА в патофизиологии психотических симптомов. Более поздние исследования уточнили эту теорию, подчеркнув повышенную чувствительность системы дофаминергической нервной передачи. С использованием модели фармакологического стресса и SPECT in vivo была продемонстрирована повышенная реактивность нигростриарного дофаминергического пути. Предположительно главная роль ДА в патофизиологии шизофрении определяет важность активного изучения влияния различных антипсихотических препаратов (АП) in vivo на систему дофаминергической нервной передачи.
   Оланзапин и рисперидон являются атипичными АП, оказывающими эффективное действие в отношении позитивных и негативных симптомов шизофрении. Главное достоинство атипичных АП состоит в относительно низкой частоте экстрапирамидных симптомов (ЭПС)/побочных эффектов по сравнению с классическими АП. Однако ЭПС наблюдаются у больных, получающих рисперидон или оланзапин в высоких дозах. Для объяснения низкой частоты ЭПС было проведено несколько исследований, в которых изучалось связывание атипичных АП с ДА D₂-рецепторами. Однако результаты этих исследований по выявлению процента занятости ДА D₂-рецепторов в стриатуме оланзапином не согласуются друг с другом.
   Цель настоящего исследования состояла в оценке занятости ДА D₂-рецепторов оланзапином и рисперидоном в поддерживающих дозах с использованием [¹²³I] IBZM SPECT на большой группе больных. Преимуществом этого исследования перед другими является небольшой возрастной диапазон в этой группе, так как количество ДА D₂-рецепторов с возрастом снижается, что может оказывать влияние на общее связывание меченого лиганда. Все пациенты были лицами подросткового или молодого возраста, получавшими АП после первого или второго психотического эпизода. Была изучена корреляция между занятостью ДА D₂-рецепторов, клиническими симптомами и уровнем пролактина.   

2. Методы
   2.1. Испытуемые
   С самого начала в исследование было включено подряд 39 молодых пациентов с шизофренией. Исключались больные с выраженной или недавней алкогольной или наркотической зависимостью.
   Все пациенты были госпитализированы в подростковую клинику Академического медицинского центра и включены в специальную программу для подростков с первым психотическим эпизодом. Клинический диагноз был подтвержден после выписки у 37 из 39 больных. Были исключены из исследования 2 пациента в связи с постановкой другого диагноза (расстройство настроения с психотическими чертами), а 1 – в связи с отменой лекарственной терапии в ходе исследования. Анализ данных SPECT проводили на остальных 36 больных шизофренией (31 мужчина, 5 женщин) в возрасте от 16 до 28 лет (средний возраст 21,1 года) в соответствии с DSM IV. Это исследование является частью текущего клинического испытания, в котором сравнивается клиническая ответная реакция на два атипичных АП ж оланзапин и рисперидон. Эти два изучаемых препарата были в случайном порядке назначены больным, принимавшим на момент включения в исследование классические нейролептики. Однако больные, хорошо реагировавшие на любой из этих двух препаратов исследования во время включения, продолжали принимать свое прежнее лекарство. Дозировка была гибкой и зависела от психотических симптомов. В итоге 23 пациента получали оланзапин [средняя доза 15,4 мг (диапазон 5ж30 мг)], а 13 пациентов ж рисперидон [средняя доза 4,2 мг (диапазон от 2 до 8 мг)].
   SPECT-изображение получали всегда после периода стабильной дозы, составлявшего не менее 6 нед приема препарата исследования, чтобы гарантировать стабилизацию психотических симптомов.
   2.2. Клинический опрос
   Психотические симптомы оценивались в течение той же недели, на которой получали SPECT-изображение, одним из исследователей (J.L.) с использованием шкалы [SCI-PANSS (Kay и соавт., 1986)]. Депрессию оценивали по шкале MADRS (Montgomery, Asberg, 1979). Экстрапирамидные симптомы оценивали по трем разным оценочным шкалам ж Barnes Akathisia (Barnes, 1989), Simpson-Angus (SA) (Simpson, Angus, 1970) и шкале AIMSC (National Institute of Medical Health, 1974). Все тесты проводили во время опроса PANSS.
   Сотрудник, проводивший тестирование, был не осведомлен о результатах SPECT. Тесты SA и AIMS применяли у 15 пациентов.
   2.3. Пролактин
   Пробы крови на пролактин были взяты у 27 больных между 10.00 и 12.00 часами во время инъекции [¹²³I] IBZM. Анализ проводили с помощью иммунофлюоресцентного метода. Повышение PRL определяли как показатель более 15 мкг/л для мужчин и более 22 мкг/л для женщин. Проверку функции щитовидной железы осуществляли в клинике, и эта функция была нормальной у всех испытуемых.
   2.4. Статистика
   Корреляцию рассчитывали с использованием одностороннего непараметрического ро-теста Спирмана. Для сравнения результатов SPECT по данной области у больных и здоровых контрольных испытуемых применяли дисперсионный анализ (ANOVA). Для сравнений между двумя группами использовали U-тест МаннажУитни. Анализ данных проводился с помощью статистической программы (SPSS, версия 7.5).   

3. Результаты
   3.1. СПЕКТ с [¹²³I] IBZM
   В обеих группах пациентов при визуальном осмотре наблюдали низкое связывание [¹²³I] IBZM в стриатуме. Отношения связывания в группах больных были достоверно ниже, чем у контрольных испытуемых (p<0,01).
   Занятость стриарных ДА D₂-рецепторов оланзапином достоверно не отличалась от таковой у больных, получавших рисперидон (тест МаннажУитни, U=107,0; р=0,16).
   Для проведения прямого сравнения с другими исследованиями мы также определили две подгруппы пациентов, получавших наиболее часто назначаемые в клинике дозы: 1-ю подгруппу, получавшую оланзапин по 15 мг (n=9) и 2-ю подгруппу, получавшую рисперидон по 4 мг (n=8). В 1-й подгруппе среднее отношение связывания [¹²³I] IBZM составляло 1,35 (S.D.=0,14), что соответствует занятости 62% рецепторов (S.D.=15). Во 2-й подгруппе среднее отношение связывания [¹²³I] IBZM составляло 1,19 (S.D.=0,12), что соответствует занятости 79% рецепторов (S.D.=13). Это различие между отношениями связывания [¹²³I] IBZM было статистически достоверным (тест МаннажУитни, U=12,5, р=0,024).
   Между дозой оланзапина и отношением связывания [¹²³I] IBZM была обнаружена отрицательная линейная корреляция (r=–0,551, р<0,01). При пересчете дозы оланзапина в мг/кг массы тела эта разница оставалась достоверной (r=–0,509; р<0,01). В группе рисперидона 8 из 13 пациентов получали дозу 4 мг. Поэтому корреляцию между дозой и связыванием не рассчитывали.
   3.2. PRL
   Уровень PRL был повышен у всех пациентов, получавших рисперидон (n=12, все мужчины). В группе, получавшей оланзапин, PRL был достоверно повышен у 3 из 15 больных, из которых было 2 мужского пола (19,5 мкг/л и 21 мкг/л) и 1 женского пола (23 мкг/л). Связывание [¹²³I] IBZM в стриатуме в этих группах достоверно не различалось (р=0,07). Однако у больных, получавших оланзапин, более низкое связывание [¹²³I] IBZM отрицательно коррелировало с уровнем PRL (r=–0,551; р<0,01). Мы не обнаружили четкой точки разрыва для повышения PRL в этой группе. Однако у всех 3 пациентов с незначительно повышенным уровнем PRL отношение связывания [¹²³I] IBZM было выше 1,23 (что соответствует занятости 74,6% рецепторов). Корреляция между связыванием [¹²³I] IBZM и уровнем PRL в группе, получавшей рисперидон, была недостоверной.
   3.3. ЭПС
   У 9 (25%) из 35 больных имелась акатизия легкой или умеренной степени. Оценка акатизии по Barnes выявила достоверную отрицательную корреляцию с отношением связывания [¹²³I] IBZM (r=–0,417, р<0,01). Доза оланзапина положительно коррелировала с оценкой акатизии (r=0,496, р<0,05). Между оценкой акатизии и дозой рисперидона достоверной корреляции обнаружено не было. Не было обнаружено и статистически достоверных различий по оценке акатизии между больными, получавшими оланзапин (5 позитивных из 22) и рисперидон (4 из 13) (t-критерий=–0,785; d.f.=33; р=0,43).
   3.4. PANSS
   Позитивные симптомы шизофрении в общей объединенной группе достоверно отрицательно коррелировали с отношением связывания [¹²³I] IBZM в стриатуме (r=–0,360, р<0,05). Между негативными симптомами, общими симптомами или депрессией и отношением связывания [¹²³I] IBZM корреляция отсутствовала (r=–0,134, р=0,433; r=0,048, р=0,789; r=–0,220, р=0,204 соответственно). Корреляция между дозой и позитивными симптомами была достоверной для рисперидона (r=0,605; р<0,05), но не для оланзапина (r=0,375; р=0,086).    

4. Обсуждение
   В настоящем клиническом исследовании мы не обнаружили достоверных различий по связыванию с ДА D₂-рецепторами в стриатуме между общими группами, получавшими оланзапин и рисперидон, при сопоставимой клинической эффективности этих препаратов. Однако, когда мы изучили подгруппы больных, получавших наиболее часто назначаемые дозы, мы обнаружили достоверно меньшую занятость рецепторов у больных, получавших 15 мг оланзапина (62%), чем у больных, получавших 4 мг рисперидона (79%). Этот результат отчетливо демонстрирует влияние состава изучаемых групп. Высокая занятость ДА D₂-рецепторов в группе, получавшей оланзапин, была связана главным образом с приемом доз по 20 мг и выше. В этом диапазоне доз занятость ДА D₂-рецепторов была сопоставима с таковой при приеме 4 мг рисперидона. Тем не менее результаты по оланзапину и рисперидону в значительной степени совпадали.
   Важной характеристикой антипсихотических препаратов является связывание дофаминовых (ДА) D₂-рецепторов. Используя однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT) c [¹²³I]-иодобензамином (IBZM), мы оценили связывание оланзапина и рисперидона с ДА D₂-рецепторами в стриатуме у 36 молодых больных шизофренией [31 мужчина и 5 женщин, средний возраст 21,1 год (16ж28)] с первым шизофреническим эпизодом. Связывание с ДА D₂-рецепторами оланзапина и рисперидона достоверно не различалось. Однако в подгруппах, получавших наиболее часто назначаемые дозы, занятость ДА D₂-рецепторов была выше при приеме рисперидона в дозе 4 мг (79%), чем оланзапина в дозе 15 мг (62%). Отношение связывания [¹²³I]IBZM снижалось в зависимости от дозы оланзапина (r=–0,551; p<0,01), что указывало на увеличение связывания ДА D₂-рецепторов при более высоких дозах оланзапина. Акатизия и позитивные симптомы коррелировали с отношением связывания [¹²³I]IBZM (r=–0,442; p<0,01 и r=–0,360; p<0,05 соответственно). Уровень пролактина (PRL) был повышен в группе, получавшей рисперидон, но не в группе, получавшей оланзапин, при сопоставимой занятости D₂-рецепторов. В группе оланзапина уровень PRL коррелировал с отношением связывания [¹²³I]IBZM (r=–0,551; p<0,01). Таким образом, как оланзапин, так и рисперидон создают высокую занятость D₂-рецепторов в стриатуме, которая зависит от дозы и сформированной группы.
   Хотя мы обнаружили низкую или умеренную выраженность ЭПС в обеих группах больных без четкой разницы между группами, оценка акатизии была выше, чем ожидалось. Эта оценка положительно коррелировала с занятостью ДА D₂-рецепторов и дозировкой оланзапина. Эти данные могут иметь значение для клиники, поскольку назначение возможно более низкой дозы будет способствовать оптимальному соблюдению режима лечения.
   Низкая частота ЭПС на фоне оланзапина и рисперидона может иметь разные объяснения. Во-первых, связывание с ДА D₂-рецепторами у большинства больных находится ниже предполагаемого критического уровня занятости D₂-рецепторов, выше которого могут возникать ЭПС (Parde и соавт., 1992). Во-вторых, оланзапин является сильным антагонистом мускариновых рецепторов in vitro (Bymaster и соавт., 1996). Следовательно, оланзапин может действовать in vivo так же и как антихолинергический препарат. В-третьих, легкие ЭПС могут быть также симптомом шизофрении, поскольку показатель аномальных непроизвольных движений при первом эпизоде у больных, не получавших лекарственной терапии, не является пренебрежимо малым (Gervin и соавт., 1998). Наконец, лечение антихолинергическими препаратами может маскировать ЭПС.
   Интересно, что в данном исследовании мы обнаружили высокую степень корреляции между разными побочными эффектами. Этим данным соответствует и тот факт, что у больных с побочными эффектами часто были положительные оценки по всем шкалам ЭПС.
   У больных с более высокими оценками по позитивным пунктам PANSS связывание [¹²³I] IBZM было достоверно ниже. Вероятно, это отражает тот факт, что в этом исследовании не использовали фиксированную дозу лекарства, и в результате доза АП у больных с более выраженными психотическими симптомами была выше. Общее улучшение симптомов было отмечено в период между включением в исследование и получением SPECT-изображения. Поскольку больные при включении в исследование принимали разные АП, было невозможно оптимальным образом оценить ответную реакцию на лечение оланзапином или рисперидоном.