Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2002

Введение
   Гидроксизин (атаракс) действует как антагонист Н1-рецепторов и в меньшей степени ж как антагонист мускариновых рецепторов и 5-НТ2-рецепторов и характеризуется даже меньшим связыванием с альфа1- и дофамин2-рецепторами (Kubo и соавт., 1987; Snyder, Snowman, 1987). В дозе по 50 мг/сут он обладает свойством устранять тревожное состояние. Препарат успешно применяется во многих странах мира для лечения больных с тревожными состояниями в сочетании с соматическими симптомами, такими как зуд (Cambazard, Chambefort, 1987), понос и синдром раздраженной кишки (Grimaldi, 1987), бронхоспазм (Ramon, 1987). В течение многих лет его использования не было никаких зарегистрированных данных в литературе, свидетельствующих о возникновении зависимости, злоупотребления этим препаратом или нарушении памяти. Его самый распространенный нежелательный эффект ж седативный, который клинически выражается сонливостью, обычно проходящей самостоятельно.
   В лечении тревожных расстройств очень широко применяются производные бензодиазепина; чаще всего лечение этих расстройств требует длительного назначения препаратов. В связи с таким широким применением бензодиазепинов во многих странах стали обеспокоены данным фактом, так как появилось множество упоминаний о неблагоприятных эффектах при использовании этих препаратов (Hallstrom, 1993). Зависимость от нормальной суточной дозы, нейропсихиатрические реакции и влияние на память привели к запросам на ограничение использования бензодиазепинов (Британский Комитет по безопасности лекарственных средств, 1998). Во многих странах продажа и выписка бензодиазепиновых препаратов резко упали и предпочтение стали отдавать небензодиазепиновым транквилизаторам без данных побочных эффектов.
   Гидроксизин характеризуется благоприятным соотношением риска и пользы, и его роль в лечении больных с генерализованными тревожными расстройствами (ГТР) вновь привлекла к себе внимание. В недавно проведенном исследовании с участием 110 больных с ГТС гидроксизин (по 50 мг/сут в течение 4 нед) оказался значительно эффективнее плацебо при устранении тревоги (Darcis и совт., 1995). После отмены препарата синдром рикошета и абстинентный синдром не выявлялись; сонливость хотя и возникала у 28% больных, лечившихся гидроксизином, и у 14%, получавших плацебо, явилась причиной выхода из исследования только 1 больного.   

Материал и методы
   Исследование было многоцентровым (62 центра, 48 ж во Франции и 14 ж в Великобритании); больных наблюдали врачи первичной медико-санитарной помощи, проявляющие особый интерес к вопросам психических расстройств при согласовании своих действий с психиатрами больниц. Принимавших участие в исследовании обучали применению различных оценочных инструментов.   

Отбор больных
   Амбулаторные больные обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет, имеющие ГТС в соответствии с критериями DSM-IV, считались кандидатами для включения в исследование, причем количество баллов, полученное ими в начале исследования по оценочной шкале тревожных состояний Гамильтона, составило 20 и более. Исключали больных с депрессивными состояниями, определявшимися в соответствиями с критериями DSM-IV, но наличие у больных, отвечавших диагностическим критериям ГТС, незначительных симптомов депрессии не служило поводом для их исключения из исследования.
   После сдачи анализов мочи больные получали плацебо по простому слепому методу в течение 1 нед (за 7 дней (-7) до основного исследования). В начале основного исследования вновь оценивали состояние больных и после этого исключали больных, реагировавших на плацебо (у которых было отмечено улучшение состояния более чем на 7 баллов по шкале Гамильтона), а также лиц, в моче у которых были выявлены бензодиазепины.   

Лекарственные препараты и их дозировка
   Больным произвольно назначали прием фиксированных доз препаратов: гидроксизина по 50 мг/сут (по 12,5 мг утром и днем и по 25 мг вечером), буспирона по 20 мг/сут (по 5 мг утром и днем и по 10 мг вечером) или плацебо по 3 капсулы в день (по 1 капсуле утром, днем и вечером) в течение 4 нед (от 0-го до 28-го дня).
   Гидроксизин давали в обычно применяемой для лечения тревоги дозе (Darcis и соавт., 1995). Буспирон назначали в средней дозе рекомендуемого диапазона. Соблюдение больным режима и схемы лечения оценивали путем подсчета капсул принимавшегося препарата при каждом посещении врача. По данному параметру между группами не существовало никаких различий. Не разрешали принимать одновременно какие-либо психотропные препараты; также исключали применение бета-блокаторов.
   После активной фазы лечения больных переводили на схему приема плацебо в течение 7 дней с помощью простого слепого метода (с 28-го по 35-й день) с целью изучения возможных эффектов отмены препаратов.   

Клинические оценки
   Для оценки были использованы следующие инструменты:
   ––шкала оценки тревожных состояний Гамильтона (Hamilton, 1959) (основной параметр ж исход);
   ж шкала оценки депрессивных состояний Монтгомери и Асберга (Montgomery, Asberg, 1979);
   ––шкала оценки общего клинического впечатления (Ecdeu, 1976);
   ––диаграмма оценки тревожных состояний Феррери (Ferreri и соавт., 1988) (применяли только во Франции).
   Эти оценки выполняли на 0, 7, 28 и 35-й дни. Больные оценивали свое состояние по следующим шкалам:
––шкала оценки неконтролируемого поведения (Hantouche и соавт., 1992) (применяли только во Франции).
   ––шкала оценки тревожных и депрессивных состояний в больничных условиях (Zigmund Snaith, 1983);
––шкала оценки симптомов синдрома отмены Тайэра (Tyrer и соавт., 1990).
   Оценку по первым двум шкалам проводили каждую неделю, а последнюю ж на 28 и 35-й дни. Тест на наличие бензодиазепинов в моче осуществляли на 7, 28 и 35-й дни.
   Клинические исследования выполняли каждую неделю (за исключением 14-го и 21-го дня).
   Побочные явления регистрировали независимо от того, возникли ли они в результате приема препарата или нет.   

Статистический анализ
   Статистический анализ осуществляли с помощью стандартных методов путем анализа популяции намеревавшихся лечиться больных, подвергшихся последнему перенесенному наблюдению (ППН), с целью изучения случаев преждевременной отмены препаратов. Все исследования проводили с помощью двухвостого метода, а вероятность, равную 0,05, принимали за достоверный уровень.   

Результаты
   Характеристика больных
   Больных набирали 62 общепрактикующих врача, группируя по 6 группам, причем работу каждой группы координировал врач-психиатр. Всего было набрано 266 больных, из которых 20 больных в вводной фазе исследования (период от 7-го до 0-го дня) не отвечали требованиям и критериям диагностики ГТС, изложенным в руководстве DSM-IV. Таким образом, 246 больным, отвечавшим требованиям диагностики ГТС руководства DSM-IV, произвольно назначили гидроксизин, буспирон или плацебо (в каждой группе по 82 больных).
   Эффективность
   Данные о первичном показателе – исходе – показаны на рис. 1. Нулевая гипотеза об одинаковой эффективности этих видов лечения была отвергнута (р=0,015); при парных сравнениях (буспирон или плацебо, гидроксизин и плацебо, гидроксизин и буспирон или плацебо) только различие в улучшении состояния здоровья больных, получавших плацебо и гидроксизин, было статистически достоверным (рис. 2). Способом оценки эффективности был также подсчет числа больных, у которых общее количество баллов по шкале Гамильтона на фоне лечения уменьшилось вдвое. Это число составило 42% от находившихся на гидроксизине, 36% – на буспироне и 29% – на плацебо (недостоверно).

Рис. 2. Достоверность эффектов препаратов на изменение  количества баллов, полученных по шкале Гамильтона.

   Анализ шкалы оценки клинической общей симптоматики показал улучшение состояния на фоне 28-дневного лечения на 1,53 балла у больных, лечившихся гидроксизином, на 1,27 балла у больных, принимавших буспирон, и на 0,95 балла в группе получавших плацебо (р<0,02; эффективность гидроксизина достоверно отличалась от таковой плацебо). Согласно шкале оценки клинического общего улучшения последнее отмечалось у достоверно (р<0,005) большего числа больных, находившихся на гидроксизине (59%), чем у больных, получавших плацебо (30%).
   Что касается шкалы Монтгомери–Асберга, то больные, принимавшие гидроксизин и буспирон, почувствовали себя значительно лучше, чем больные, находившиеся на плацебо (р<0,001). То же самое наблюдали при анализе самооценок тяжести депрессивного состояния больными (по шкале Snaith), оба препарата превосходили по своему действию плацебо (р<0,01); также выявлялись различия и в шкале по оценке тревожного состояния (р<0,001).
   Баллы, полученные по шкале Hantouche, подтверждали этот характер влияния как гидроксизина, так и буспирона, которые позволили в большей степени улучшить состояние здоровья больных, чем плацебо. То же самое повторилось и при учете общего количества очков, полученных по шкале Феррери.   

Влияние симптоматической депрессии
   Посчитали, что только у одной четверти больных отмечалось "чистое" ГТС, у остальных оно сочеталось с симптоматической депрессией, что типично для обшей практики. Это проявляется в получении значительного количества баллов по шкале Монтгомери–Асберга. В смешанной (ГТС + депрессия) группе больные были более тревожны и импульсивны, чем в группе, в которой отсутствовали осложнения, но других исходных различий не наблюдали. Были обнаружены некоторые дифференциальные эффекты препаратов: отмечена склонность гидроксизина проявлять эффективность как в группе больных с "чистым" ГТС, так и в смешанной группе, тогда как буспирон, по-видимому, более эффективен только в смешанной группе (только тенденция).   

Влияние отмены препарата
   Как показано на рис. 1, отсутствовал синдром рикошета, если судить по баллам, полученным по шкале Гамильтона на 28-й день после замены плацебо. Действительно, как у больных, находившихся на гидроксизине, так и у больных, принимавших буспирон, состояние улучшалось. Такую же картину наблюдали и с другими показателями эффективности. По шкале Турера никаких значительных симптомов абстинентного синдрома у больных, получавших любой из активных препаратов, не обнаружено.   

Побочные явления
   Из 244 больных, которым давали препараты, 10 из 81 больного, лечившегося гидроксизином, 10 из 82 больных, принимавших буспирон, и 11 из 81 больного, получавшего плацебо, преждевременно выбыли из исследования, всего – 31 (12,7%) больной. Самой частой причиной выхода из исследования (у 6, 7 и 6 соответственно) было нарушение протокола лечения, а второй причиной (2, 2, 2) – отсутствие эффективности. Никаких серьезных побочных реакций не зарегистрировано.
   Сонливость, связанная с применением гидроксизина, была транзиторной и в большей части исчезала к 10-му дню (исключение составил 1 больной).
   Таким образом, оба активных препарата больные переносили очень хорошо.   

Обсуждение
   Анализ первичного показателя ж эффективности по шкале оценке тревожного состояния Гамильтона ж указал на имеющиеся в отношении ее различия между гидроксизином и плацебо, но не между буспироном и плацебо. Однако эффективность гидроксизина незначительно отличается от таковой буспирона. Эффективность гидроксизина не связана с его седативным действием. Некоторые анализы свидетельствовали о том, что буспирон более эффективен у больных, у которых тревога сочеталась с депрессией, чем у больных с "чистым" тревожным состоянием. В противоположность этому гидроксизин был одинаково эффективным в обеих группах. При изучении вторичных показателей в большинстве случаев было определено, что как гидроксизин, так и буспирон превосходят плацебо. Некоторую явную эффективность наблюдали и при оценке симптомов депрессии. Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, так как оценочные шкалы не были подтверждены у больных, кроме тех, кто страдал первичными депрессивными состояниями. Таким образом, с помощью довольно широкого спектра оценочных инструментов, применявшихся как исследователями, так и больными, было подтверждено, что гидроксизин эффективен при лечении ГТС. Исходя из числа улучшенных результатов (по шкале Ecdeu), можно сказать, что почти у половины лечившихся больных отмечено улучшение их состояния по сравнению с 30% больных, получавших плацебо.
   Одной из основных причин переоценки соотношения риска и пользы со стороны гидроксизина при ГТС является обеспокоенность по поводу возможности развития зависимости от него (Hallstrom, 1993). Хотя 4 нед ж это относительно короткий срок для того, чтобы вызвать зависимость, на фоне приема гидроксизина (или буспирона) никаких явлений синдрома отмены препарата не наблюдали. В литературе отсутствуют сообщения о каких-либо проблемах, связанных с приемом гидроксизина, даже при его длительном применении (Shalowitz, 1961), и весьма вероятно, что у этого препарата низкий потенциал развития зависимости или он отсутствует (Barrance, Bridger, 1977). Результаты настоящего исследования подтверждают результаты предыдущих открытых и контролируемых исследований (Garber 1958; Bres-low, 1968; Lipton, 1961; Goldberg и Finnerty, 1974). Данное исследование также очень близко воспроизводит данные в отношении исходных характеристик больных, достижения улучшения состояния обследуемых больных и уровней достоверности, полученные Ferreri и соавт. в 1995 г. Как и они, мы пришли к заключению, что атаракс (гидроксизин) дает возможность эффективно снимать генерализованную тревогу и является эффективным и безопасным аналогом бензодиазепинов.