Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2002

Введение
   Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) представляет собой эндогенно синтезируемую из метионина и аденозина аминокислоту, встречающуюся во всех тканях и жидких средах организма. В комплексе метаболических процессов адеметионин занимает важное место. Его молекула участвует по крайней мере в трех типах биологических реакций: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании (синтезе полиаминов), в которых адеметионин служит либо донором метильной группы, либо модулятором ферментов. Участвуя в синтезе глутатиона – основного клеточного антиоксиданта, адеметионин способствует реализации обезвреживающего воздействия ряда экзо- и эндотоксинов.
   В психиатрической клинике гептрал используется при терапии алкоголизма, наркоманий и аффективных расстройств, поскольку наряду с соматотропным действием препарат обнаруживает тимоаналептический эффект. Результаты современных открытых и двойных слепых исследований подтвердили статистически достоверное превосходство терапии гептралом сравнительно с плацебо и сопоставимую со стандартными трициклическими антидепрессантами эффективность препарата при депрессиях, а также благоприятный профиль побочных проявлений.
   Хотя антидепрессивная активность адеметионина известна более 20 лет – первые клинические исследования, посвященные эффективности гептрала при депрессиях, были предприняты зарубежными авторами еще в начале 70-х годов (в России препарат зарегистрирован лишь в 1994 г.), общая концепция, которая удовлетворительно объясняла бы механизм антидепрессивного действия этого соединения, до сих пор не разработана. Очевидно, что адеметионин отличается от антидепрессантов всех известных на сегодня химических групп, ингибирующих захват и распад нейромедиаторов в синаптической щели. Соответственно адеметионин принято относить к атипичным антидепрессантам, а его нейрофармакологическое действие – связывать со стимулированием образования нейромедиаторов.   

Материалы и методы
   Изучение психотропной активности гептрала в настоящем исследовании проведено с учетом двух критериев:
   – сопоставимости с клинической активностью эталонных антидепрессантов (трициклических производных – ТЦА);
   – эффективности при терапии затяжных, обнаруживающих тенденцию к хронификации и резистентность к воздействию традиционных тимоаналептиков, депрессивных расстройств.
   В соответствии с целью исследования, посвященного изучению спектра психотропной активности гептрала, в работе решались следующие задачи: сравнительный анализ эффективности гептрала при депрессивных состояниях различной структуры и оценка его переносимости и безопасности.
   Для решения поставленных задач в качестве синдромов-мишеней отбирались, с одной стороны, заведомо обратимые рекуррентные депрессии (типичный, простой гипотимический синдром, исчерпывающийся подчиненными суточному ритму явлениями позитивной аффективности: подавленным настроением, идеомоторным торможением, инсомнией, снижением аппетита), а с другой – дистимические состояния, при которых патологически устойчивая, торпидная симптоматика отличается резистентностью к терапии. Это связано с "перекрыванием" в структуре сложного синдрома стертых гипотимических проявлений (предпочтительно круга негативной аффективности: ангедония, адинамия, астено-анергические феномены) с симптоматикой других психопатологических регистров (чаще всего соматизированных расстройств: массивные вегетативные нарушения, алгопатии и другие аномальные телесные ощущения вплоть до сенестезий и дизестетических кризов).
   Программой исследования предусмотрен анализ эффективности и безопасности терапии гептралом в двух равных выборках, оцененных по МКБ-10 как рекуррентное депрессивное расстройство – РДР (1-я выборка, 14 наблюдений) и дистимическое расстройство – ДР (2-я выборка, 14 наблюдений).

• наличие других психических заболеваний, коморбидных с депрессией (манифестные формы шизофрении, эпилепсия, органическое поражение ЦНС);
  – признаки тяжелых или декомпенсированных нарушений функций сердца, почек, нервной системы, метаболизма, онкологических заболеваний;
  – зависимость от психоактивных веществ;
  – беременность, лактация, а также использование контрацептивов, не разрешенных для медицинского применения.

   Терапия гептралом проводилась по стандартизованной методике. Препарат назначали на 8-й день после отмены предшествующей терапии. В первой фазе терапии 4 дня назначали плацебо (250 мл физиологического раствора внутривенно капельно); в последующие 14 дней – 800 мг гептрала внутривенно капельно; во второй фазе (14 дней) – 1600 мг перорально.
   Для купирования тревоги и/или нарушений ночного сна (в случае их возникновения) использовали небольшие дозы бензодиазепинов (нитразепам, диазепам, феназепам) и/или нейролептиков, обладающих гипнотическим действием (неулептил, сонапакс, хлорпротиксен).
   Эффективность гептрала оценивали при помощи международных стандартов: шкалы Гамильтона для оценки депрессии, шкалы общего клинического впечатления (CGI).
   Статистическую обработку результатов проводили с использованием точного двустороннего критерия Фишера.
   Показатели состояния оценивали на 1, 5, 8, 12, 19, 26 и 32-й дни исследования. В соответствии с принятыми критериями полную редукцию симптоматики ("выздоровление" по CGI) констатировали в случае снижения общего счета по HAM-D на 100% по сравнению с исходными данными; выраженное улучшение – при наступлении ремиссии с отчетливой редукцией симптоматики (снижение общего счета по HAM-D не менее чем на 50%; "выраженное улучшение" по CGI). При незначительном улучшении или отсутствии признаков редукции симптоматики (снижение суммы баллов по HAM-D менее чем на 50%; "незначительный эффект", "отсутствие эффекта" по CGI) терапию оценивали как неэффективную.
   Оценка безопасности гептрала предусматривала определение температуры и массы тела больного, артериального давления, частоты сердечных сокращений каждые 4–7 дней. На 19-й и 32-й дни исследования определяли лабораторные показатели. На 1-й и 32-й дни исследования регистрировали ЭКГ.   

Результаты исследования
   Общие итоги настоящего исследования подтверждают данные других авторов и свидетельствуют о достаточно высокой антидепрессивной активности препарата. Исследование завершили 25 из 28 больных. Суммарный положительный эффект зарегистрирован в 72% случаев, а следовательно, по своей антидепрессивной активности препарат не уступает эталонным трициклическим тимоаналептикам (рис. 1). В результате исследования получены также данные, позволяющие утверждать, что гептрал обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности – применение этого антидепрессанта не сопровождается какими-либо гематологическими и биохимическими изменениями и другими нежелательными явлениями – побочные эффекты не были выявлены ни в одном случае. По этому параметру клинического действия гептрал превосходит трициклические антидепрессанты, применение которых, как это показано на рис. 2, сопряжено с возникновением разнообразных нежелательных эффектов (кардио- и нейротоксических, гипотензивных, гематологических, аллергических и др.).
   Однако такая недифференцированная общая оценка еще не позволяет определить область наиболее эффективного применения гептрала, в то время как это условие является важнейшей предпосылкой успешной терапии депрессий.
   Сравнительный анализ результатов терапии гептралом, представленный на рис. 3, свидетельствует о том, что клиническая эффективность препарата обнаруживает на уровне высокой статистической значимости существенные различия у составивших изученные выборки больных. Эти различия соотносятся с принадлежностью состояний, образующих выборки больных с РДР и ДР (первая и вторая выборка соответственно), к различным типам аффективной патологии.
   В частности, доля нонреспондеров в первой выборке (РДР) – 45,5% – более чем втрое превосходит таковую во второй выборке (ДР), в которой она составляет 14,2% (р<0,01). При этом следует отметить, что в тех 3 наблюдениях, в которых исследование было прекращено до завершения стандартизованного курса лечения в связи с отрицательным ответом на терапию гептралом, речь также идет о типичных рекуррентных депрессиях, отнесенных к первой выборке. Поводом к отмене препарата явилось ухудшение состояния, выражающееся в нарастании уровня тревоги (вплоть до ажитации). В остальных случаях зарегистрировано минимальное снижение исходной суммы баллов по шкале HAM-D (на 17 и 29% соответственно).
   В отличие от уже рассмотренных результатов во второй выборке регистрируется оптимальное действие гептрала. Положительный эффект терапии (значительное улучшение вплоть до полной редукции симптоматики) составляет 85,5% и достоверно (р<0,01) превосходит соответствующий показатель (54,6%) для расстройств первой выборки.
   Клинические признаки улучшения в процессе терапии гептралом отмечаются со 2-й недели лечения, что выражается редукцией соматизированных расстройств и одновременно собственно гипотимии. Субъективно действие препарата характеризуется нормализацией мышечного тонуса, повышением активности, улучшением переносимости нагрузок, восстановлением способности испытывать удовольствие.
   Таким образом, наиболее отчетливо положительный эффект терапии гептралом проявляется при дистимии. Облигатным признаком дистимического синдрома согласно результатам специальных исследований, как уже говорилось выше, является ассоциация в его структуре собственно гипотимических проявлений со стойкими образованиями иных психопатологических рядов. При этом речь идет о взаимодействии по механизму патологического синергизма, предполагающему стабильные коморбидные связи между элементами, образующими синдром.
   Необходимо также еще раз подчеркнуть, что во всех наблюдениях, из которых формировалась вторая выборка, речь идет о состояниях, определяемых термином "соматизированная дистимия". В клинической картине при этом типе дистимической депрессии аффективным нарушениям коморбидны явления соматизации.
   Обобщая всю совокупность приведенных данных, обозначим спектр клинического применения гептрала. Препарат можно использовать при терапии широкого круга непсихотических депрессий, в частности астенических. Однако если при лечении депрессивных приступов и фаз, представляющих собой эпизоды рекуррентного депрессивного расстройства, препарат не имеет преимуществ перед традиционно используемыми антидепрессантами и даже уступает им, то применительно к соматизированной дистимии гептрал является одним из средств выбора. Не случайно поэтому гептрал (и особенно с учетом его соматотропного действия) относится к числу средств, предпочтительных для использования в общемедицинской сети.   

Обсуждение
   В заключение остановимся на особенностях клинического эффекта гептрала при дистимическом расстройстве. Отличительный признак этого расстройства – объединение в его структуре депрессивного аффекта по механизму патологического синергизма с симптоматикой других регистров. В наших наблюдениях в качестве таких психопатологических образований выступают нарушения соматопсихического ряда.
   Воздействие традиционных антидепрессантов – ТЦА при соматизированной дистимии (рис. 4), направленное изолированно на депрессивный аффект, не приводит к "разрыву" механизма патологической содружественной ассоциации коморбидных расстройств и соответственно не является достаточно эффективным. Чтобы обеспечить клинический эффект психофармакотерапии в подобных случаях, лекарственное средство должно обладать совокупностью свойств, оказывающих влияние на депрессивный аффект, с одной стороны, и на соматопсихические нарушения, с другой.
   К числу таких психотропных средств, обнаруживающих одновременно тимоаналептический и соматотропный эффект, и принадлежит, по-видимому, гептрал (см. рис. 4). Применение гептрала позволяет оптимизировать терапию состояний типа соматизированной дистимии, представляющих в этом аспекте хорошо известные сложности.