Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2002

Введение
   Как известно, основные направления терапевтического воздействия при болезни Альцгеймера (БА) длительное время были сосредоточены на разработке различных методов коррекции холинергической недостаточности, которой отводили ведущую роль в развитии когнитивного дефицита (С.И.Гаврилова, 2001; E.Giacobini, 1990). Однако в последние годы успешно разрабатывались биологические предпосылки другого направления патогенетической терапии БА – глутаматергической фармакотерапии. Благодаря недавним достижениям молекулярной биологии представления о функционировании глутаматергической системы в ЦНС значительно расширились (C.Parsons и соавт., 1998). Установлено, что глутамат как нейротрансмиттер играет существенную роль во многих физиологических функциях ЦНС. Однако при определенных условиях происходит гиперактивация глутаматных NMDA-рецепторов, приводящая к дисфункции и последующей гибели нейронов через воздействие на механизмы рецепторно вызванной деполяризации и нарушение гомеостаза кальция.
   Представления о роли глутаматергической системы в развитии БА основываются на следующих фактах. Обнаружено, что при БА содержание глутаматных рецепторов в области гиппокампа значительно снижено, причем уровень снижения коррелирует с тяжестью деменции. Установлена роль NMDA-подтипа глутаматных рецепторов в процессах обучения и памяти. Доказаны нейротоксические свойства глутамата — явление экcaйтoтoкcичнocти (W.Danysz и соавт., 1995).
   Наиболее продвинутыми направлениями развития глутаматергического подхода в лечении БА являются разработка биологических основ ее применения и клиническое изучение препарата мемантин (торговое название "Akatinol Memantine"). Упомянутый препарат сочетает свойства низкоаффинного неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов и агониста АМРА глутаматных рецепторов. В эксперименте было показано, что акатинол мемантин защищает нейроны от нейротоксических воздействий, а также демонстрирует позитивный эффект на животных моделях обучения и памяти (W.Danysz и соавт., 2000).
   Начиная с 1976 г. препарат использовался в Германии и других европейских странах для лечения двигательных нарушений центрального генеза, в том числе при детском церебральном параличе, последствиях инсульта, паркинсонизме и др. (H.Rohde, 1982; K.Ditzler, 1991). Упомянутые механизмы реализации фармакологической активности мемантина явились предпосылкой для его применения в качестве средства лечения деменций, в частности альцгеймеровского типа. Результаты клинического изучения препарата "Акатинол мемантин" в нескольких клинических центрах Германии показали его эффективность и безопасность для лечения как БА, так и состояний слабоумия иного генеза (K.Ditzler 1991).
   Цель настоящей работы состояла в изучении клинической эффективности и безопасности применения препарата "Акатинол мемантин" для лечения БА на стадии мягкой и умеренной деменций.
Таблица 1. Динамика состояния когнитивных функции при терапии акатинолом мемантином у больных ДАТ с различной тяжестью синдрома деменции

  Критериями включения больных в исследование были: 1) возраст больных старше 50 лет; 2) получение информированного согласия от больного или опекающих его лиц; 3) клинический диагноз "вероятная болезнь Альцгеймера" в соответствии с критериями NINCDS/ADRDA (G.McKhann и соавт., 1984); 4) соответствие критериям диагностики деменций по DSM-III-R (АРА, 1987) и МКБ-10; 5) подтверждение диагноза результатами КТ-исследования; 6) оценка по шкале Хашинского (V.Hachinski, 1978) в диапазоне от 0 до 6 баллов; 7) оценка тяжести деменций в пределах от 20 до 10 баллов по шкале MMSE (M.Folstein и соавт., 1975), что соответствует начальной (мягкой) и умеренной тяжести деменций; 8) неизменность привычных для больного окружения и обстановки в течение периода исследования; 9) достаточный для участия в исследовании образовательный уровень больного.
   Из исследования исключены больные, соответствующие следующим критериям: 1) диагноз деменций преимущественно сосудистого генеза; 2) тяжелая форма дегенеративной или смешанной деменций; 3) оценка по шкале Гамильтона для оценки депрессии более 18 баллов; 4) тяжелые нарушения речи, зрения, слуха; 5) наличие психомоторного возбуждения или психотических симптомов; 6) наличие тяжелых аллергических реакций в анамнезе; 7) данные о черепно-мозговой травме или других церебральных расстройствах (опухоль мозга, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, гидроцефалия с нормальным внутричерепным давлением, субдуральная гематома, олигофрения); 8) сведения об алкоголизме или наркомании в анамнезе; 9) наличие клинических или лабораторных данных, свидетельствующих о гипотиреоидизме, В12-дефицитной анемии, тяжелых или нестабильных соматических заболеваниях (мерцательная аритмия, артериальная гипертония с повышением систолического АД выше 180 мм рт. ст., инфаркт миокарда, перенесенный не более чем за 3 мес до начала исследования, сердечно-сосудистая недостаточность, заболевания легких, желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы в стадии декомпенсации, нестабильный диабет).
   Исследование выполнено как простое открытое, по специально разработанному протоколу с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. В качестве инструментов исследования использованы: 1) клинические шкалы: шкала GBS (C.Gottfries, 1982), MMSE, шкала Общего клинического впечатления, шкала Гамильтона для депрессии; 2) шкала регистрации побочных эффектов; 3) параклинические методы: компьютерная томография, ЭКГ, лабораторные исследования: общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови, анализы на содержание витамина B12, гормонов Т3 и Т4 в сыворотке крови.
   Исследование начиналось с периода, свободного от психофармакотерапии (период wash-out), продолжительностью 14 дней. Если по истечении этого периода больные продолжали соответствовать критериям включения/исключения, назначали акатинол мемантин в таблетках или в виде раствора. В течение 3 дней больные получали по 5 мг препарата "Акатинол мемантин" (1/2 таблетки или 10 капель раствора) 1 раз в сутки утром, в течение следующих 5 дней – по 10 мг препарата утром. На протяжении всего остального периода исследования больные получали по 10 мг препарата 2 раза в день (в 8 и 16 ч). Назначение препарата в растворе или в форме таблеток осуществлялось случайным образом, в результате чего половина больных принимала таблетки, а остальные – капли. Максимальная суточная доза препарата равнялась 20 мг. Общая продолжительность курса лечения составляла 2 мес.
   Исследование проводили на выборочной группе из 71 больного с различными клиническими формами БА, из них 22 больных с "классическим" (пресенильным) типом БА и 49 больных с сенильной деменцией альцгеймеровского типа (СДАТ). Состояние 32 включенных в исследование больных соответствовало мягкой деменции, 39 больных – умеренной стадии деменции.
   Клинический диагноз БА ставили при наличии анамнестических и клинических данных, свидетельствующих о постепенном, прогрессирующем развитии нарушений мнестико-интеллектуальных функций, изменений личности больных и нарушений социальной адаптации с последующим формированием у них деменции, определяющейся амнестическим синдромом и выраженными в различной степени корковыми очаговыми расстройствами. Обязательным условием диагностики БА являлось исключение каких-либо системных или церебральных заболеваний, медикаментозной или иной интоксикации, которые могли быть ответственны за развитие синдрома деменции.
   Возраст больных, включенных в исследование, колебался от 50 до 86 лет и составил в среднем 70,1±4,4 года. Соотношение мужчин и женщин было равно 1:3,6 (15 мужчин и 56 женщин).
   Почти у всех больных, включенных в исследование, отмечены различные виды и формы хронических соматических заболеваний. Как правило, у каждого больного диагностированы два соматических заболевания или более. Однако к началу исследования соматическое состояние всех больных соответствовало состоянию ремиссии или компенсации.

Оценка терапевтического действия акатинола мемантина по шкале MMSE
   При оценке динамики состояния когнитивных функций больных, леченных препаратом "Акатинол мемантин", установлено статистически достоверное улучшение суммарных показателей по шкале MMSE к окончанию курса терапии по сравнению с соответствующими оценками до его начала (табл. 1, рис. 1). Достоверное улучшение показателей установлено по следующим 4 пунктам этой шкалы: ориентировка во времени, ориентировка в месте, выполнение 3-этапной команды, выполнение письменной инструкции. После завершения курса терапии улучшились также оценки по следующим 5 пунктам шкалы: непосредственное воспроизведение, счет, воспроизведение после интерференции, письмо и рисунок по имитации, однако эти различия не достигли степени статистической достоверности по сравнению с исходным уровнем. Оценки по пунктам: повторная речь и называние предметов – после проведения терапии не изменились.
   При сопоставлении эффективности препарата в группах больных с мягкой и умеренной деменцией существенных различий не выявлено. И при мягкой, и при умеренной деменции к окончанию исследования достоверно улучшалась ориентировка в месте и времени, а также суммарная оценка по шкале. В группе больных с умеренной деменцией, кроме того, выявлены статистически достоверные различия по сравнению с исходным уровнем по пунктам: выполнение 3-этапной команды и выполнение письменной инструкции. Таким образом, оценка динамики когнитивных функций в процессе лечения акатинолом с помощью шкалы MMSE указывает на несомненный положительный эффект препарата у больных БА. Существенных различий в эффективности препарата у больных с разной тяжестью деменции по данным шкалы MMSE не установлено.   

Оценка эффективности терапии по шкале GBS
   В общей группе включенных в исследование больных статистически достоверное улучшение суммарных показателей, оценивающих выраженность нарушений двигательных, интеллектуальных и эмоциональных функций по шкале GBS, установлено уже к 28-му дню терапии (табл. 2, рис. 2, 3, 4). Статистически достоверный терапевтический эффект к 28-му дню лечения отмечен по следующим показателям подшкалы "Интеллектуальные функции": нарушение ориентировки в пространстве, рассеянность, нарушение способности сосредоточиться.
   Значительное улучшение оценок (на уровне статистической достоверности) к 28-му дню лечения касалось также такого показателя подшкалы "Двигательные (исполнительные) функции", как нарушение спонтанной деятельности, а также ряда показателей подшкалы "Эмоциональные функции", в том числен пунктов: эмоциональное обеднение, недостаточность мотиваций и сниженное настроение.
   К окончанию курса терапии (оценка на 56-й день) статистически достоверное улучшение выявлено по большему числу параметров. В дополнение к достигнутым к 28-му дню терапии эффектам достоверный позитивный эффект препарата установлен также по следующим показателям: нарушение ориентировки во времени, нарушение памяти на недавние события, повышенная сонливость, неспособность к какой-либо быстрой деятельности, многословие, ослабленное внимание; нарушение двигательных функций при соблюдении правил личной гигиены; эмоциональная лабильность; спутанность, тревожность, раздражительность, беспокойство. По всем остальным параметрам шкалы GBS к окончанию терапии также отмечена явная положительная, хотя и не достигающая статистической достоверности динамика.
   Улучшение показателей носило постепенный характер. Эффект относительно равномерно нарастал по мере продолжения лечения.
   Сопоставление эффективности терапии к моменту ее завершения в группах больных с мягкой и умеренной деменцией выявило некоторые различия в степени выраженности клинического эффекта и динамике улучшения показателей. В группе мягкой деменции улучшение суммарного показателя выраженности расстройств интеллектуальных функций оказалось более отчетливым (на 7,9 балла), чем при умеренной деменции (на 6,9 балла). И наоборот, улучшение эмоциональных и двигательных функций (по данным суммарной оценки) было более выраженным при умеренной деменции (улучшение оценок соответственно на 2,4 и 1,7 балла по подшкале "Эмоциональные функции" и соответственно на 2,4 и 1,2 балла по подшкале "Двигательные функции"). Как при мягкой, так и при умеренной деменции по всем упомянутым подшкалам изменение суммарных оценок к 56-му дню лечения было статистически достоверным.
   Достоверные различия в оценках на 56-й день лечения (по сравнению с исходным уровнем) в группах больных с мягкой и умеренной деменцией выявлены практически по одним и тем же показателям. Исключение составляют только такие параметры, как нарушение памяти на недавние события, спутанность, тревожность и пониженное настроение, достоверное улучшение по которым установлено лишь при мягкой деменции.
   По ряду других показателей шкалы GBS в группе мягкой деменции также отмечена более отчетливая положительная динамика к моменту завершения терапии. Например, у больных с мягкой деменцией по сравнению с группой умеренной деменции в большей мере улучшались средние оценки по пунктам: нарушение ориентировки во времени, нарушение ориентировки в собственной личности, нарушение памяти на недавние события, неспособность к какой-либо быстрой деятельности, нарушение способности сосредоточиться.
   Однако по другим показателям шкалы GBS улучшение оценок к окончанию терапии оказалось, напротив, более отчетливым в группе больных с умеренной деменцией. Это касалось таких показателей, как нарушение спонтанной деятельности и эмоциональное обеднение.
   Были выявлены также некоторые особенности динамики терапевтического эффекта в зависимости от тяжести деменции.
   В группе больных с мягкой деменцией раньше, т.е. уже к 28-му дню лечения, чем при умеренной деменции, выявлен достоверный эффект по следующим показателям: нарушение ориентировки в пространстве и рассеянность; тогда как у больных с умеренной деменцией достоверный эффект к 28-му дню терапии был достигнут только по пункту "эмоциональное обеднение".
   И при мягкой, и при умеренной деменции более быстрый темп улучшения суммарных оценок по подшкалам "Двигательные функции", "Эмоциональные функции" отмечен в начале курса терапии, а в дальнейшем несколько замедлялся. Что касается динамики суммарных показателей по подшкале "Интеллектуальные функции", то в группе больных с умеренной деменцией темп улучшения во второй половине курса лечения несколько замедлялся, а у больных с мягкой деменцией темп улучшения этого суммарного показателя продолжал нарастать также и в течение второго месяца терапии, что, по-видимому, свидетельствует о больших резервных возможностях компенсации у этих больных.
   Таким образом, оценка различных расстройств высших психических функций по шкале GBS показала, что препарат "Акатинол мемантин" несомненно улучшает интеллектуальные, двигательные и эмоциональные функции у больных БА. У пациентов с мягкой деменцией улучшение интеллектуальных функций более выражено по сравнению с аналогичным эффектом терапии в группе больных с умеренной деменцией. При умеренной же деменции более выражено терапевтическое воздействие на нарушения эмоциональных и двигательных (исполнительных) функций. Независимо от тяжести деменции терапевтический эффект постепенно нарастает на протяжении всего периода приема препарата вплоть до окончания лечения.
   Как при мягкой, так и при умеренной деменции препарат оказывает положительный эффект в отношении способности больных сосредоточиться, ускорить темп деятельности, сконцентрировать внимание, на возможность ориентироваться в пространстве и времени, на коррекцию рассеянности, на уровень спонтанной активности и мотиваций, а также на способность больных к самообслуживанию (в частности, на использование гигиенических навыков). Препарат, кроме того, уменьшает сонливость, улучшает эмоциональные функции (эмоциональное обеднение, эмоциональная неустойчивость, пониженное настроение), уменьшает спутанность и тревожность.   

Оценка эффективности терапии по шкале Общего клинического впечатления
   По оценке исследователя, почти у трети включенных в исследование больных уже к 14-му дню лечения отмечалось небольшое улучшение общего состояния и минимальный терапевтический эффект (последний выявлялся только по результатам тестовых оценок).
   К 28-му дню лечения терапевтический эффект был достигнут у 50 (70,4%) больных, в том числе минимальный терапевтический эффект – более чем у половины больных – у 40 (56,3%) человек умеренный – у 10 (14,1%) больных.
   К моменту завершения исследования (56-й день) терапевтический эффект разной степени выраженности наблюдали у 63 (88,7%) больных: в том числе значительный терапевтический эффект – у 6 (8,5%) больных, умеренный – у 31 (43,6%) больного и минимальный в 26 (36,6%) случаях. Отсутствие (в том числе по тестовой оценке) терапевтического эффекта установлено у 8 (11,3%) больных (рис. 5).   

Анализ соматического состояния и лабораторных данных
   В группе больных, получавших препарат в течение клинического исследования, появления патологических изменений в клинических и биохимических анализах крови не отмечено.
   За период лечения выраженных и достоверных клинических проявлений побочных эффектов препарата не установлено. Однако у 3 больных за период проведения терапии наблюдали ухудшение психического состояния, которое имело вероятную связь с приемом препарата. В 1 случае (на 35-й и 36-й дни терапии) отмечено возобновление имевших место у больного в прошлом (задолго до начала лечения) панических расстройств. После снижения дозы препарата до 10 мг указанные психопатологические симптомы исчезли и до окончания терапии не возникали. До окончания терапии суточную дозу препарата не наращивали.
   В другом случае (на 17–42-й дни терапии) отмечено возобновление ранее наблюдавшихся у больной тревожно-депрессивных и фобических эпизодов. Терапию продолжали на фоне кратковременного приема транквилизатора (радедорм по 10 мг на ночь в течение 3 дней). Суточная доза акатинола мемантина была уменьшена до 10 мг/сут до окончания лечения. В течение последних 14 дней лечения продуктивных психопатологических расстройств не наблюдали.
   В третьем случае (на 21-й день лечения) усилилась конфабуляторная активность, что, однако, совпало с обострением у больной хронического бронхита, продолжавшимся в течение 10 дней. На фоне редуцирования клинических проявлений хронического бронхита и снижения вдвое (до 10 мг) суточной дозы акатинола мемантина к 35-му дню терапии конфабуляторная активность значительно уменьшилась. Суточую дозу препарата до окончания клинического исследования больше не повышали.   

Выводы
   Клиническое изучение препарата "Акатинол мемантин" позволило установить, что препарат, несомненно, эффективен при болезни Альцгеймера с мягкой и умеренной выраженностью синдрома деменции. Этот вывод подтверждается как оценкой по шкале Общего клинического впечатления, так и статистически достоверным улучшением показателей, оценивающих состояние когнитивных и поведенческих функций больных по шкале MMSE и по ряду показателей шкалы GBS. Минимальный терапевтический эффект препарата обнаруживается уже через 2 нед лечения. По мере продолжения терапии по большинству показателей наблюдается нарастание терапевтического эффекта вплоть до 56-го дня приема препарата. Таким образом, длительность курса терапии, очевидно, должна составлять не менее 2 мес.