Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2002

• Постоянно присутствующие позитивные и/или
  негативные симптомы: галлюцинаторное и/или бредовое
  поведение, расстройства мышления (концептуальная
  дезорганизация).

   Препарат “Оланзапин”, применяемый в клинической практике отечественных психиатров с 1997 г., как об этом свидетельствуют данные контролируемых сравнительных исследований, соответствует требованиям, предъявляемым к атипичным нейролептикам. Как и другие атипичные нейролептики, оланзапин является антагонистом серотониновых и в меньшей степени дофаминовых рецепторов (обладает высоким индексом 5HT2/D2) и имеет относительно низкий уровень аффинитета к холинергическим, мускариновым и a–адренергическим рецепторам. Такой фармакологический профиль препарата предполагает эффективное воздействие на психотические расстройства при минимальном риске побочных эффектов. Редкость развития ЭПС на терапии нейролептиками последнего поколения и в их числе – оланзапина становится общепризнанным, хотя и не получившим пока официального статуса критерием их атипичности (P.Tran и соавт., 1997).
   Переходя к характерстике фармакокинетических свойств оланзапина, следует подчеркнуть, что пиковая концентрация препарата в плазме регистрируется через 5 ч, что позволяет прогнозировать быстрое наступление клинического эффекта. Длительный период полувыведения (21–54 ч) допускает назначение препарата 1 раз в сутки, что облегчает соблюдение пациентами режима терапии. Линейная зависимость между дозой и концентрацией упрощает процесс титрации при необходимости повышения дозы. Незначительное влияние на основные цитохромы печени обеспечивает низкий риск нежелательных фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами. Необходимость в коррекции дозы оланзапина может возникнуть при комбинированной терапии (сочетание с флувоксамином, обладающим мощным воздействием на цитохромы печени, иногда сопровождается небольшим увеличением концентрации оланзапина в плазме; сочетание с карбамазепином может приводить к умеренному увеличению клиренса оланзапина в результате воздействия карбамазепина на печеночные ферменты).
   Результаты многоцентровых клинических исследований с участием более 3600 пациентов, проведенных с использованием стандартизованных оценочных инструментов, представлены в одной из последних обзорных работ G.Tollefson и A.Kuntz (Brit J Psychia, 1999).
   Полученные данные статистически обоснованы и демонстрируют равную, а в части случаев – даже более высокую эффективность оланзапина сравнительно с галоперидолом по показателям редукции позитивной психопатологической симптоматики (бредовой, галлюцинаторной, расстройств мышления в виде резонерства, соскальзывания, шперрунгов, разорванности, явлений психомоторного возбуждения, признаков враждебности). При этом эффективность воздействия оланзапина на проявления депрессии, являющейся фактором ухудшения прогноза и повышения суицидального риска, изучали дополнительно вне контекста позитивных психопатологических расстройств. И это связано не только с их оценкой как коморбидной шизофрении патологии, принятой в зарубежной психиатрии, но и со следующим обстоятельством. Поскольку основными инструментами, используемыми при исследовании клинической эффективности антипсихотиков при шизофрении, являются шкалы, позволяющие оценить широкий спектр основных феноменов круга позитивных и негативных расстройств (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS; Scales for Assessment of Negative Symptoms, SANS), в качестве рядоположенных признаков такие признаки, как "депрессия", "чувство вины" и "тревога", представлены в меньшинстве. Соответственно динамика депрессивной симптоматики в процессе лечения нуждается в прицельном изучении с помощью специально предназначенных для этой цели психометрических шкал.

   Сравнительное изучение действия оланзапина и галоперидола на проявления депрессии при шизофрении проводили поэтапно. Хотя при проверке гипотезы о возможном депрессогенном эффекте нейролептиков оказалось, что доля пациентов с утяжелением депрессии в ходе терапии достоверно выше при использовании галоперидола, чем оланзапина, всех больных с ухудшением состояния по этому параметру из исследования исключали. В двух образованных путем такого исключения выборках (950 пациентов, продолживших терапию оланзапином и 350 – галоперидолом) установлена более выраженная редукция депрессивной симптоматики на фоне терапии оланзапином (рис. 1). Статистически значимые различия между долями респондеров зарегистрированы как при совокупной оценке по выборкам, так и в группах, образованных пациентами с умеренной или тяжелой депрессией. После коррекции полученных данных (исключение "вторичных" факторов, которые могли бы имитировать редукцию депрессивных расстройств – обратного развития позитивной и негативной симптоматики, ЭПС) подтверждена более высокая эффективность оланзапина в отношении воздействия на проявления депрессии, что расценивается исследователями как прямое антидепрессивное действие препарата. В пользу этого вывода приводятся данные о достоверном снижении оценок по пункту "суицидальные мысли" (шкала депрессии Монтгомери–Асберг, MADRS) и частоты суицидальных попыток – по выборкам соответственно.
   При оценке эффективности воздействия оланзапина на дефицитарные расстройства при шизофрении (притупление аффекта, эмоциональная и социальная отгороженность, снижение потребности в интерперсональных контактах, утрата спонтанной активности, нарушения способности к абстрагированию) получены данные, свидетельствующие о статистически значимом превосходстве оланзапина над галоперидолом. При этом применение ковариационного статистического анализа позволило исключить возможное влияние на динамику негативной симптоматики опосредованных или "вторичных" факторов (позитивных расстройств, депрессивных проявлений и ЭПС). Этот результат интерпретируется в пользу предположения о "первичном" непосредственном терапевтическом воздействии оланзапина на негативную симптоматику и соответственно как преимущество над галоперидолом.
   Наряду со свойственной оланзапину, как большинству атипичных нейролептиков, способностью купировать формирующуюся при шизофрении позитивную (включая аффективные расстройства) и негативную симптоматику, стойкость терапевтического эффекта, продемонстрированная в результате проспективных исследований клинической эффективности оланзапина, позволяет относить его к препаратам, рекомендуемым для поддерживающей терапии. Такая рекомендация обоснована и убедительными данными о низкой частоте побочных эффектов (ЭПС, поздняя дискинезия), требующих назначения антипаркинсонических средств. Другие наиболее частые побочные эффекты – сонливость, головокружение и прибавка массы тела, как правило, не требуют отмены терапии. Гиперпролактинемия на терапии оланзапином не наблюдается.
   Атипичные нейролептики рассматриваются как резерв, приберегаемый на случай выявления признаков терапевтической резистентности. Однако возможность получения положительного эффекта в таких случаях достаточно ограничена. Высказывается мнение о том, что у пациента, продемонстрировавшего отсутствие положительного ответа в двух предыдущих адекватных курсах антипсихотической терапии, такая возможность не превышает 7% (B.Kinon, 1992).
   Эта точка зрения подтверждена результатами сравнительной оценки оланзапина и клозапина при лечении резистентной шизофрении. Как это продемонстрировано на рис. 2, доля респондеров к терапии оланзапином на 6,9% выше, чем к лечению клозапином. В то же время в 18–недельном открытом клиническом исследовании, специально посвященном изучению эффективности оланзапина у больных шизофренией с резистентностью и/или интолерантностью к терапии клозапином (отсутствие эффекта – 90%; отмена лечения из-за выраженных побочных явлений, включая лейкопению или истинный агранулоцитоз – 17%), показано, что через 6 нед лечения оланзапином наблюдается редукция исходных оценок позитивных и негативных расстройств на 20% (рис. 3). Кроме того, почти у половины пациентов отмечены признаки улучшения по шкале общего клинического впечатления, из них у 10% оно оценено как значительное. При этом не отмечено гематологических нарушений, осложнявших применение клозапина.