Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2002

Таблица 2. Сравнительная характеристика эффектов серотонинергических антидепрессантов (по данным: Справочник Видаль 1996–1999;
J. Lipinski и соавт., 1989; H. Gommans, 1990; C. Choov, 1993; S. Torres и соавт., 1996; G. Sciascio и соавт., 1996; P. Kolling и соавт., 1996)

   При сочетании антидепрессантов с нейролептиками и антипаркинсоническими корректорами происходит взаимное потенцирование действия препаратов и усиление их центральных и периферических холинолитических эффектов, что увеличивает риск развития психофармакологического делирия.
   Лечение психофармакологического делирия заключается в полной отмене антидепрессантов, нейролептиков и антипаркинсонических корректоров. Внутривенно капельно назначают 5–10% раствор глюкозы 400–800 мл, физиологический раствор, гемодез 200–400 мл. В схему терапии включают ноотропы (пирацетам 2,5–10 г внутривенно капельно), витамины В₁, В₆, С внутримышечно, сульфат магния 10 мл 25% раствора внутривенно. Центральные холинолитические эффекты купируются назначением 2 мл 0,2% раствора физостигмина или 0,5–1 мл 1% раствора галантамина подкожно, периферические – 0,5–1 мл 0,05% раствора прозерина. При падении артериального давления и коллапсе назначают внутривенно капельно 400 мл раствора полиглюкина, 2 мл 20% раствора кофеина в сочетании с 20 мл 40% раствора глюкозы внутривенно, кордиамина 2 мл подкожно или внутримышечно. Трициклические антидепрессанты в 2–10 раз потенцируют прессорный эффект парентерально введенных симпатомиметиков прямого действия (норадреналина, адреналина, мезатона) и могут вызвать гипертонический криз, сопровождающийся потливостью, сильной головной болью. Поэтому применять их для повышения артериального давления не рекомендуется. Психофармакологический делирий, как правило, разрешается без последствий. В ряде случаев после купирования делирия отмечается астенизация, проявления психоорганического синдрома.
   Профилактика психофармакологического делирия заключается в учете факторов, предрасполагающих к его развитию (органическая и сосудистая патология мозга, пожилой возраст, совместное назначение препаратов, обладающих центральной и периферической антихолинергической активностью). При лечении больных с церебральной органической недостаточностью, лиц пожилого и старческого возраста следует избегать назначения антидепрессантов с выраженным холинолитическим действием.
   Соматические побочные эффекты три- и тетрациклических антидепрессантов. Три- и тетрациклические антидепрессанты обладают разной степенью выраженности альфа-адреноблокирующей активности (табл. 1) и могут вызывать ортостатическую гипотонию, проявляющуюся слабостью, головокружением, обморочными состояниями. Наиболее часто ортостатическая гипотония при лечении антидепрессантами возникает у больных с сердечно-сосудистой патологией (J.Jefferson, 1977). Развитие тяжелой гипотензии является показанием для прекращения терапии антидепрессантами или замене одного препарата другим, обладающим меньшей адреноблокирующей активностью и не вызывающим снижения артериального давления. Для повышения артериального давления используют кофеин 1–2 мл 20% раствора, кордиамин 2 мл подкожно или внутримышечно. Симпатомиметики (норадреналин, мезатон, адреналин) противопоказаны из-за их несовместимости с трициклическими антидепрессантами.
   В некоторых случаях на фоне лечения антидепрессантами возможно повышение артериального давления (F.Dunn, 1982).
   Три- и тетрациклические антидепрессанты обладают центральной и периферической антихолинергической активностью, которая выражена в разной степени у различных препаратов (см. табл. 1). Обычно холинолитические побочные эффекты наблюдаются при назначении препаратов в высоких дозах. Однако у пожилых больных, у пациентов с органической церебральной недостаточностью, сосудистой патологией холинолитические эффекты могут возникать при применении антидепрессантов и в среднетерапевтических дозах. Холинолитические побочные эффекты три- и тетрациклических антидепрессантов характеризуются появлением сухости во рту, тахикардией, атонией кишечника и мочевого пузыря, приводящих к запорам и задержке мочеиспускания, нарушению аккомодации. Атония мочевого пузыря может сопровождаться спазмом его сфинктера. Редким осложнением является угнетение перистальтики кишечника с развитием паралитического илеуса.
   Как правило, холинолитические побочные эффекты исчезают после уменьшения дозы препаратов. Периферические холинолитические эффекты купируют 0,5–1 мл 0,05% прозерина. При задержке мочи ставят грелку на область мочевого пузыря, в тяжелых случаях проводят катетеризацию мочевого пузыря. При расстройствах мочеиспускания рекомендуется также назначение холиномиметических средств (карбахолин, ацеклидин), альфа-адреноблокаторов (пироксана) и бета-адреноблокаторов (анаприлин, тразикор) в среднетерапевтических дозах. Для уменьшения сухости и других неприятных ощущений во рту рекомендуется сосать леденцы или используют жевательную резинку без сахара. Ноотропы и витамин В₆ уменьшают холинолитические эффекты антидепрессантов. У больных с повышенной чувствительностью следует назначать препараты, не обладающие выраженным холинолитическим эффектом, основываясь на данных, представленных в табл. 1.
   Кардиотоксические побочные эффекты. Трициклические антидепрессанты, назначаемые в высоких дозах, могут оказывать кардиотоксическое действие, вызывая нарушение сердечной проводимости и снижение сократительной способности миокарда у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. С нарушением сердечной проводимости связывают случаи внезапной смерти, описанные на фоне лечения трициклическими антидепрессантами (D.Robinson, E.Barker, 1976; P.Schwartz, S.Wolf, 1978). В механизмах кардиотоксического действия значительная роль отводится хинидиноподобному эффекту трициклических антидепрессантов, отрицательному инотропному и хронотропному действию. Влияние антидепрессантов трициклической структуры на сердечную деятельность характеризуется нарушением ритма, замедлением атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости. На электрокардиограмме это проявляется увеличением интервалов P–R, Q–T, комплекса QRS, блокадой ножек пучка Гиса, суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолией, изменениями зубца Т (N.Cassem, 1982; A.Glassman, 1984, и др.). В то же время в ряде исследований, проведенных у больных ишемической болезнью сердца, при назначении амитриптилина и имипрамина в среднетерапевтических дозах изменений на электрокардиограмме и обострения клинической симптоматики не наблюдалось (Л.И.Спивак, В.А.Райский, Б.С.Виленский, 1988). Лечение больных с сердечно-сосудистой патологией трициклическими антидепрессантами следует проводить с осторожностью, не используя высоких доз, под контролем электрокардиограммы. Бета-адреноблокаторы (анаприлин, тразикор), назначаемые в невысоких дозах, могут уменьшать тахикардию, вызванную приемом антидепрессантов. Однако следует иметь в виду, что при сочетанном применении трициклических антидепрессантов с бета-адреноблокаторами возможно усиление отрицательного инотропного действия с уменьшением сократительной активности миокарда. Кроме того, бета-адреноблокаторы усиливают седативное действие трициклических антидепрессантов.
   Влияние три- и тетрациклических антидепрессантов на систему крови. Лейкопения и эозинофилия являются крайне редкими осложнениями тимоаналептической терапии. Описаны отдельные случаи развития агранулоцитоза при лечении имипрамином в комбинации с другими лекарственными препаратами.
   Аллергические реакции. Кожные аллергические реакции, а также гепатиты токсикоаллергического характера являются крайне редкими осложнениями терапии три- и тетрациклическими антидепрессантами и возникают у больных с повышенной чувствительностью к препаратам. Наиболее часто кожные аллергические реакции наблюдаются при лечении мапротилином (людиомилом). По данным Г.И.Каплан, Б.Дж.Седок (1994), появление экзантематозной сыпи наблюдается у 4–5% больных, получающих лечение мапротилином.
   Обменно-эндокринные нарушения. Наиболее часто при длительном приеме антидепрессантов три- и тетрациклической структуры наблюдается увеличение массы тела. Считается, что увеличение массы тела при приеме антидепрессантов связано с блокадой гистаминовых рецепторов 2-го типа. Среди других обменно-эндокринных расстройств отмечается нарушение секреции антидиуретического гормона, снижение либидо, нарушение эрекции, задержка эякуляции у мужчин, аноргазмия у женщин и крайне редко импотенция. Развитие нарушений половой функции при лечении три- и тетрациклическими антидепрессантами связывают с их холинолитической и адренолитической активностью. Эти расстройства в большинстве случаев исчезают после прекращения терапии (D.Deleo, G.Magni, 1984).
   Неврологические побочные эффекты. Из неврологических побочных эффектов при лечении трициклическими антидепрессантами наиболее часто отмечается тремор, реже атаксия, миоклонические подергивания, парестезии. Тремор уменьшается при назначении бета-адреноблокаторов (анаприлина, тразикора). Тетрациклический антидепрессант амоксапин блокирует дофаминовые рецепторы в ЦНС и может вызывать экстрапирамидные нарушения.
   Побочные эффекты при лечении антидепрессантами – необратимыми ингибиторами МАО (ниаламид, транилципромин, фенелзин).
   В отличие от три- и тетрациклических антидепрессантов необратимые ингибиторы МАО из-за несовместимости со многими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами используются значительно реже, в основном при резистентности к другим антидепрессантам. По данным Л.И.Спивак, В.А.Райского, Б.С.Виленского (1988), частота побочных эффектов при применении необратимых ингибиторов МАО (ниаламида, транилципромина, фенелзина) составляет от 11 до 27%. Побочный эффект зависит от дозировки и длительности терапии. У больных с сопутствующей соматической патологией (сердечно-сосудистые заболевания, туберкулез легких, опухолевый процесс) побочные эффекты возникают особенно часто.
   Побочные эффекты антидепрессантов – необратимых ингибиторов МАО сходны с таковыми трициклических антидепрессантов. Ингибиторы МАО при употреблении в больших дозах могут вызывать ортостатическую гипотонию и головокружение. Развитие ортостатической гипотонии связывают со снижением активности нейротрансмиссии в симпатических ганглиях.
   При лечении необратимыми ингибиторами МАО возможно появление холинолитических эффектов: сухости во рту, нарушения перистальтики кишечника, приводящего к запорам, атонии мочевого пузыря с расстройством мочеиспускания. За счет холинолитического действия может наблюдаться понижение эрекции и нарушение эякуляции у мужчин и аноргазмия у женщин (Г.И.Каплан, Б.Дж.Седок, 1994).
   К обменно-эндокринным нарушениям можно отнести прибавку в весе, появление отеков. Поражение печени и гематологические нарушения встречаются крайне редко. На фоне лечения ниаламидом возможно появление умеренно выраженной лейкопении.
   Из неврологических нарушений наиболее характерно появление тремора интенционного характера. У больных с органической и сосудистой патологией мозга может наблюдаться атаксия.
   Необратимые ингибиторы МАО являются антидепрессантами с активирующим компонентом действия, в связи с чем их применение у больных эндогенными психозами может приводить к обострению психопатологической симптоматики с появлением бредовых и галлюцинаторных расстройств, аффекта страха, тревоги, нарушению сна, развитию маниакального состояния с инверсией аффекта.
   Лечение побочных эффектов, возникающих при применении необратимых ингибиторов МАО, в целом не отличается от лечения побочных эффектов трициклических антидепрессантов, описанных выше.
   Необратимые ингибиторы МАО несовместимы с некоторыми пищевыми продуктами, содержащими тирамин, поэтому при лечении ими должна соблюдаться особая диета. Из пищевого рациона исключаются копчености, сыр, кефир, сметана, кофе, шоколад, дрожжи, бобовые, пиво, красное вино, консервированные финики, бананы, авокадо, говяжья и куриная печень. Нельзя назначать необратимые ингибиторы МАО вместе с симпатомиметиками (адреналином, мезатоном, эфедрином, нафтизином, изадрином), аналептиками (лобелином, цититоном, бемигридом). При совместном назначении указанных выше пищевых продуктов и лекарственных средств с необратимыми ингибиторами МАО отмечается развитие гипертонического криза, острое повышение внутриглазного давления, приступы стенокардии, сердечные аритмии, гипертермия, судороги и другие тяжелые расстройства.
   Тираминовые реакции можно купировать назначением блокатора кальциевых каналов нифедипина (коринфара), 10–20 мг сублингвально. Подобно другим антагонистам ионов кальция нифедипин расширяет коронарные и периферические сосуды, оказывает отрицательное инотропное действие и успешно купирует гипертонический криз и приступы стенокардии. Альфа-адреноблокаторы уменьшают гипертензию, наблюдаемую при совместном назначении необратимых ингибиторов МАО с некоторыми пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (Я.Я.Балткайс, В.А.Фатеев, 1991). При развитии гипертонического криза может назначаться тропафен 0,5–1 мл 1% и 2% раствора внутримышечно или подкожно, бутироксан 1–2 мл 1% раствора внутримышечно или подкожно; в тяжелых случаях фентоламин внутривенно 10 мг в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида (скорость введения 1,3 мг/мин или внутривенно капельно по 10 мг/ч) (М.Д.Машковский, 1993). При тяжелом гипертоническом кризе возможно также применение ганглиоблокатора пентамина (0,5–1,0 мл 5% раствора в/м).
   Побочные эффекты при лечении антидепрессантами – обратимыми ингибиторами МАО (пиразидол, моклобемид и др.).
   В отличие от необратимых ингибиторов МАО антидепрессанты – обратимые ингибиторы МАО не обладают способностью неблагоприятно взаимодействовать с рядом пищевых продуктов и большинством лекарственных средств, поэтому при их применении не нужно соблюдать особой диеты. Эти препараты могут сочетаться с другими психотропными средствами, транквилизаторами и нейролептиками.
   Антидепрессанты – обратимые ингибиторы МАО обычно хорошо переносятся и лишены серьезных побочных эффектов. Вместе с тем лечение этими антидепрессантами может сопровождаться нерезко выраженными холинолитическими проявлениями (сухостью во рту, тахикардией, нарушением аккомодации, желудочно-кишечными нарушениями). В редких случаях возможно появление головокружения, потливости, тремора рук. Как правило эти нарушения проходят после уменьшения дозы препаратов. Описаны также аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница). Следует иметь в виду, что некоторые побочные эффекты могут быть обусловлены симптомами основного заболевания и в большинстве случаев исчезают в процессе терапии по мере улучшения психического состояния больных.
   В спектре психотропной активности антидепрессантов – обратимых ингибиторов МАО преобладает стимулирующее действие. Поэтому они могут приводить к обострению продуктивной психопатологической симптоматики у больных эндогенными психозами и вызывать инверсию аффекта с развитием маниакального состояния.
  Побочные эффекты при лечении антидепрессантами, избирательно ингибирующими обратимый захват серотонина (флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, сертралин, пароксетин).
   Антидепрессанты этой группы обладают минимально выраженными побочными эффектами. Они не оказывают заметного холинолитического и седативного действия, лишены адренолитической активности и кардиотоксических свойств, присущих трициклическим антидепрессантам (С.Н.Мосолов, 1995). Побочные эффекты, возникающие при лечении этими препаратами, в основном связаны с серотонинергической гиперактивностью и обнаруживаются редко. Известно, что серотонин является биогенным амином, образующимся в организме в результате гидроксилирования аминокислоты L-триптофана. Серотониновые рецепторы содержатся в центральной и периферической нервной системе и в периферических тканях (гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта, стенок сосудов, бронхов и др.). С возбуждением серотониновых рецепторов в периферических тканях связаны желудочно-кишечные расстройства (диспептические явления, сухость во рту, потеря аппетита, диарея). Нарушения со стороны половой сферы характеризуются в основном задержкой эякуляции у мужчин и аноргазмией у женщин.
   Возбуждение серотониновых рецепторов в центральной и периферической нервной системе может приводить к тремору дизартрии, гиперрефлексии, нарушению координации движений, акатизии, головной боли. Предполагается, что развитие тошноты и рвоты может быть обусловлено стимуляцией серотониновых рецепторов в области рвотного центра (М.Д.Машковский, 1993).
   Серотонинергические антидепрессанты (особенно флуоксетин) за счет стимулирующего компонента действия могут приводить к появлению тревоги, ажитации, бессоннице, вызывать инверсию аффекта с развитием маниакального состояния. В некоторых случаях (чаще при применении флувоксамина и пароксетина) возможно появление повышенной сонливости. Сравнительная характеристика побочных эффектов серотонинергических антидепрессантов представлена в табл. 2.
   Редким, но опасным осложнением является "серотониновый синдром", который может возникать при совместном назначении серотонинергических антидепрессантов и кломипрамина с ингибиторами МАО обратимого и необратимого действия, L-триптофаном, декстраметофаном и некоторыми другими серотонинергическими препаратами, а также при одновременном назначении двух серотонинергических антидепрессантов.
   "Серотониновый синдром" обусловлен гиперстимуляцией центральных и периферических серотониновых рецепторов и характеризуется на начальном этапе развития желудочно-кишечными расстройствами (тошнотой, рвотой, жидким стулом, болями в животе, метеоризмом) и появлением психомоторного возбуждения, тахикардии, гипертермии, мышечной ригидности, судорог, миоклонуса, гиперрефлексии, потливости, нарушения сознания от делирия до сопора и комы в развернутом периоде осложнения. Летальный исход может наступить от нарушения сердечной деятельности на фоне тяжелых расстройств сознания гемодинамики и гомеостаза (H.Sternbach, 1991; D.Ames, W.Wirshing, 1993; R.Lane, B.Fischler, 1995). Критерии диагностики серотонинового синдрома представлены в табл. 3.
   При "серотониновом синдроме" необходимо немедленное прекращение приема антидепрессантов. После отмены антидепрессантов обычно в течение 24 ч. удается добиться улучшения состояния больного. При развитии "серотонинового синдрома" рекомендуется назначение антагонистов серотониновых рецепторов (метесергида и ципрогептадина), бета-адреноблокатора анаприлина, миорелаксанта дантролена. Для снижения мышечной ригидности и купирования судорог эффективным является назначение бензодиазепинов (R.Lane, B.Fischler, 1995).
   Умеренно выраженные побочные эффекты, связанные с активацией периферических серотониновых рецепторов, являются дозозависимыми и обычно исчезают после снижения дозы антидепрессантов. Они могут быть уменьшены назначением антигистаминных препаратов. Ряд антигистаминных препаратов (бикарфен, астемизол) обладает антисеротониновой активностью (М.Д.Машковский, 1993). Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея) могут быть устранены назначением домперидона (мотилиума), являющегося блокатором периферических дофаминовых и серотониновых рецепторов.
   Вызванные серотонинергическими антидепрессантами нарушения половой функции могут быть быстро купированы назначением агониста дофаминовых рецепторов амантадина в суточной дозе 100–200 мг (S.Balogh и соавт., 1992). Прием блокатора серотониновых рецепторов ципрогептадина в дозе 4–12 мг до половой близости является эффективным средством коррекции нарушений функций оргазма (J.Zajecka и соавт., 1991; D.Aizenberg и соавт., 1995). Эффективным является также назначение леривона (миансерина) – тетрациклического антидепрессанта, обладающего серотонинблокирующей активностью, в дозе 15 мг на ночь. Частота нарушений сексуальной сферы, возникающих при лечении антидепрессантами различных групп, представлена в табл. 4.
   Профилактика "серотонинового синдрома" заключается в соблюдении определенных правил при назначении серотонинергических антидепрессантов (R.Lane, B.Fischler, 1995):

1.     строгое соблюдение рекомендуемых дозировок и режима приема антидепрессантов;
2.     недопустимость одновременного назначения серотонинергических антидепрессантов друг с другом, а также с кломипрамином, необратимыми и обратимыми ингибиторами МАО, L-триптофаном, декстраметафаном и другими серотонинергическими препаратами;
3.     назначение серотонинергических антидепрессантов только через 2 нед после отмены ингибиторов МАО необратимого действия и через 24 ч после отмены ингибиторов МАО обратимого действия;
4.     назначение терапии ингибиторами МАО только через 2 нед после отмены серотонинергических антидепрессантов и через 5 нед после отмены флуоксетина;
5.     соблюдение интервала не менее 2 нед при переходе с флуоксетина на другой серотонинергический препарат (этот период может быть увеличен у больных пожилого возраста).