Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2002

Биохимические исследования
   Биохимические эффекты милнаципрана исследовали повсеместно в экспериментах in vitro и in vivo (Briley и соавт., 1996). На срезах головного мозга у крыс милнаципран почти эквипотенциально тормозил обратный захват серотонина и норадреналина – НА (IC50 = соответственно 203 и 100 nM, Moret и соавт., 1985). С функциональной точки зрения, эти эффекты проявились в дозозависимом повышении концентрации в головном мозге обоих нейромедиаторов, что оценивалось с помощью микродиализа у свободно передвигавшихся морских свинок. После внутрибрюшинного введения милнаципрана в дозах 10 и 40 мг/кг уровни НА и серотонина быстро увеличиваются в 3–4 раза по сравнению с исходными величинами в течение 2 ч в тех случаях, когда они сохранялись более 6 ч (Moret, Briley, 1997).
   Милнаципран не имеет никакого сродства (>10-5 M) ни к одному из 40 изучаемых рецепторов нейромедиатора (Moret и соавт., 1985 и неопубликованные данные). Отсутствие сродства к a₁-адренорецепторам, мускариновым и Н1-гистаминовым заставляет предположить отсутствие у человека ортостатической гипотензии, антихолинергических эффектов и седативного действия, что в значительной степени подтверждается результатами клинических исследований.
   Несмотря на наличие у милнаципрана тормозящего захвата НА эффекта, данный препарат в отличие от многих антидепрессантов не снижает чувствительности b-адренорецепторов к стимуляции НА после повторного его введения (Moret и соавт., 1985; Ansseau и соавт., 1992; Neliat и соавт., 1996). К настоящему времени не представлено никаких объяснений такого отсутствия регуляции у b-адреноблокаторов понижать чувствительность.

Поведенческие исследования
   В испытаниях на животных милнаципран проявлял свой характерный антидепрессивный профиль действия. Между прочим, данный препарат ревертировал у мышей вызванную тетрабеназином гипотермию и усиливал обусловленное l-триптофаном поведение (Stenger и соавт., 1987). Он понижал уровень неподвижности в эксперименте на модели безнадежного поведения и увеличивал степень соответствующего реагирования в опыте на крысах, приученных к безнадежности (Lacroix и соавт., 1995). У крыс, подвергшихся резекции продолговатого мозга, милнаципран, как и другие антидепрессанты, после длительного его применения ревертировал признаки гиперактивности и раздражительности и способствовал приобретению пассивной реакции избегания после длительного его применения.
   Милнаципран не вызывал у животных ни общего стимулирующего, ни седативного действия. Отсутствовали также и явления, указывающие на блокаду функций парасимпатической (холинергической) системы, что согласуется с отсутствием у милнаципрана сродства к холинергическим рецепторам. Являясь отражением своих тормозящих захват НА свойств, милнаципран вызывал признаки незначительной симпатомиметической активации, которые выражались в незначительном расширении зрачков у животных (антагонистом которого является блокатор a₁-рецепторов празосин).   

Фармакокинетика и метаболизм милнаципрана у человека
   Относительно недавно был опубликован исчерпывающий обзор, посвященный фармакокинетике и метаболизму милнаципрана (Puozzo и Leonard, 1996). Принимаемый внутрь милнаципран быстро и повсеместно всасывается из желудочно-кишечного тракта (абсолютная биологическая доступность >85%). Максимальные концентрации милнаципрана в плазме крови достигаются примерно через 2 ч (Puozzo, соавт., 1985) при абсолютно одинаковых профилях внутривенного и перорального вводимого препарата (Puozzo и соавт., 1987). Зависимость доза—концентрация данного препарата является линейной в пределах доз от 50–200 мг/сут при очень низкой индивидуальной вариабельности концентрации препарата в плазме крови (менее чем в 4 раза). На параметры кинетики милнаципрана не влияет прием его с пищей. Преимущественно выделение данного препарата с мочой (в результате его активного выделения почечными канальцами) через 12 ч является быстрым и почти полным. Фармакокинетика милнаципрана наилучшим образом соответствует двухкамерной модели с периодом полувыведения препарата из организма, равным приблизительно 8 ч. Милнаципран характеризуется низким сродством к белкам плазмы крови, с которыми он связывается незначительно (13%). На фоне повторного лечения терапевтической дозой (по 50 мг 2 раза в сутки) его стабильные концентрации в плазме крови устанавливаются в течение 2–3 дней с максимальными уровнями на 70–100% больше уровней, достигаемых после введения однократной большой дозы.
   Основной продукт метаболизма милнаципрана, например конъюгат глюкуроновой кислоты, присутствует в плазме крови в концентрациях, аналогичных концентрациям исходного лекарственного вещества. Уровни в плазме крови других метаболитов (из которых только один является фармакологически активным) находятся приблизительно в пределах обнаружения, за исключением неактивного N-деалкилированного милнаципрана, который присутствует в малых, но измеряемых (Ј 30 нг/мл) концентрациях. Эти уровни не считаются клинически значимыми.
   Ферменты печени системы цитохрома Р-450 не участвуют в метаболизме милнаципрана, и они не изменяются под воздействием данного препарата.
   На фармакокинетику милнаципрана не оказывают заметного влияния ни возраст больного, ни наличие у него печеночной недостаточности. У больных пожилого возраста (от 68 лет до 91 года) максимальные концентрации данного препарата повышаются только незначительно. Величины концентрации в моче (больше чем на 20%) и фармакокинетический профиль милнаципрана в другом отношении схожи с профилем, определяемым у здоровых добровольцев молодого возраста. Повышение концентрации в моче милнаципрана является отражением снижения уровня выделения препарата с мочой у пожилых людей на 10%, что свидетельствует о том, что никакой коррекции его дозы не требуется, за исключением тех лиц, кто страдает умеренной и резко выраженной почечной недостаточностью.    

Фармакодинамика милнаципрана у человека
   Согласно доклиническим данным милнаципран не оказывал никакого отрицательного влияния на холинергические рецепторы или значительного действия на сердечно-сосудистую систему у здоровых добровольцев при его приеме в дозах от 50 до 400 мг. Более того, несмотря на дозозависимое и мощное торможение захвата НА и серотонина, проявлявшееся при назначении доз от 25 до 400 мг (экстраполированная внутривенная доза ID50 41 и 65 мг; Palmier и соавт., 1989), милнаципран оказывал очень малое токсическое действие при отсутствии эффекта на психомоторную деятельность или познавательные процессы у человека (Kerr и соавт., 1991). Профиль побочных действий у милнаципрана здоровых добровольцев, принимавших 25–200 мг, был близок к профилю побочных действий, оказываемых плацебо. При приеме дозы препарата 400 мг самыми частыми побочными явлениями были тошнота и рвота.   

Клинические исследования
   Эффективность милнаципрана была продемонстрирована в сравнительных исследованиях данного препарата с плацебо, трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и селективными ингибитора ми обратного захвата серотонина (СИОЗС) с помощью двойного слепого метода. Эти исследования были по продолжительности кратко- и среднесрочными (до 6 мес) и включали более 4000 больных, диагностированных по оценочным шкалам приступов основных депрессивных состояний (RDC, DSM-III и IIIR). Обзоры этих исследований были предприняты Montgomery и соавт. (1996), Kasper и соавт. (1996), Lecrubier и соавт. (1996). Кроме того, недавно были также опубликованы результаты метанализа (Puech и соавт., 1997) суммированных первоначально полученных данных трех контролируемых с помощью плацебо исследований (Macher и соавт., 1989; Lecrubier и соавт. 1996). При всестороннем анализе популяции, состоящей из 438 больных, намеренных лечиться, было выявлено очевидное превосходство милнаципрана, назначаемого по 100 мг/сут, над плацебо по всем параметрам эффективности (по оценочным шкалам депрессивных состояний Гамильтона (HDRS) и Монтгомери–Асберг (MADRS), общего клинического состояния (CGI). Количество баллов по общему показателю эффективности лечения милнаципраном (различие между группами лечения данным препаратом и плацебо) составило 3,7 по оценочной шкале MADRS (p<0,01) и 2,3 по состоящей из 17 пунктов шкале HDRS (p<0,01). Данная величина эффективности милнаципрана была признана Европейским согласительным совещанием экспертов (ECNP, 1995) клинически значимой.
   В большом числе испытаний эффективность милнаципрана сравнивали с эффективностью стандартных ТЦА (имипрамина, амитриптилина, кломипрамина) и СИОЗС (флюоксетина, флювоксамина). В двух исследованиях сравнивали милнаципран с амитриптилином. В одном из исследований сравнивали фиксированные дозы милнаципрана по 50 и 100 мг/сут и амитриптилина по 150 мг/сут (Ansseau и соавт., 1989) у 131 больного с умеренным и тяжелым депрессивным состоянием (исходное количество баллов по шкале MADRS >25). Через 4 нед количество баллов по данной шкале различалось по группам незначительно.
   Были опубликованы результаты трех исследований, в которых милнаципран, назначавшийся по 100 мг/сут (n = 55), сравнивали с кломипрамином, дававшимся по 150 мг/сут (n = 56), у стационарных больных (Clerc и соавт., 1990), причем исходное количество баллов по шкале MADRS составляло >35. Через 3 мес лечения никаких достоверных различий между этими двумя препаратами в отношении общего показателя эффективности или динамики изменений действия не отмечалось. Подобным образом не было никаких достоверных различий и в конечных точках среднего количества баллов по шкале HARS на фоне применения милнаципрана и кломипрамина у стационарных и амбулаторных больных с основными формами депрессивных состояний в исследовании, выполненном Steen и Den Boer (1997). До некоторой степени не согласовывались также и результаты третьего 6-месячного исследования с небольшой выборкой больных (n = 63), проведенного у стационарных и амбулаторных больных с депрессивными состояниями (Leinonen и соавт., 1997) с использованием такой же схемы применения обоих препаратов, как и в предыдущем исследовании. В то время как при использовании критерия шкалы HDRS выявлялось достоверно большее число реагировавших на лечение больных в группе получавших кломипрамин, показатели ответной реакции на лечение по шкалам MADRS и CGI не указывали на наличие достоверных различий при применении этих двух препаратов. Во всех этих исследованиях милнаципран, безусловно, переносился больными лучше, чем кломипрамин.
   Всего в шести исследованиях, включавших 726 больных, сравнивали милнаципран с имипрамином. Результаты этих исследований были рассмотрены Kasper и соавт. в своем обзоре (1996). В общем, ни в одном из исследований не были найдены статистически достоверные различия в результатах лечения этими препаратами независимо от применявшихся критериев. Во всех исследованиях, кроме одного (Tignol и соавт., 1998), имипрамин назначали в рекомендуемой дозе 150 мг/сут. В исследовании, проведенном Tignol и соавт., у 219 пожилых людей (старше 65 лет), в котором сравнивали эффективность назначения имипрамина по 100 мг/сут и милнаципрана по 100 мг/сут, также не выявлено никакого достоверного различия в каждой группе как между количеством баллов, полученных по конечной точке по шкале HDRS, так и процентом больных, прореагировавших на проведенное лечение. Однако в группе получавших имипрамин отмечался достоверно больший показатель отмены препарата (16%) из-за возникновения побочных явлений, чем в группе лечившихся милнаципраном (6%; p<0,02).

   В трех проводившихся двойным слепым методом контролируемых исследованиях милнаципран сравнивали с СИОЗС – флюоксетином и флювоксамином. В ранее проведенном исследовании (Ansseau и соавт., 1994) сравнивали эффективность однократной суточной дозы милнаципрана 100 мг (n = 97) c таковой флюоксетина по 20 мг/сут (n = 93) у амбулаторных больных с приступом основной формы депрессивного состояния (DSM-IIIR). В конце 6-й недели лечения наблюдалось большее снижение количества баллов по шкале MADRS при приеме флюоксетина, чем при приеме милнаципрана (14,9 против 18,2, p<0,05). Однако однократный прием милнаципрана, вероятно, является нежелательной схемой (Lopez-Ibor и соавт., 1996) с точки зрения довольно быстрого его выведения из организма. В другом исследовании, в котором сравнивали милнаципран, (100 и 200 мг/сут) с флюоксетином, дававшимся по 20 мг/сут, в общей сложности у 289 стационарных больных с депрессивными состояниями (Guelfi и соавт., 1998) не было обнаружено никаких статистически достоверных различий между приемами двух препаратов по основным критериям эффективности. Тем не менее у постоянно увеличивающегося процента больных наблюдалось снижение количества баллов по шкале MADRS на і50% на фоне лечения милнаципраном (100 мг/сут – на 64%; 200 мг/сут – на 55%), чем при приеме флюоксетина (49%).
   Флювоксамин (200 мг/сут) сравнивали с милнаципраном (100 мг/сут) у 113 стационарных и амбулаторных больных с депрессивными состояниями (Lopez-Ibor и соавт., 1996). Милнаципран вызывал значительно большее снижение баллов по шкале MADRS, чем флювоксамин (64 и 46%, p<0,01), и характеризовался большим числом случаев улучшения общего состояния больных по показателям шкалы CGI-3 (p<0,05).
   Метанализ суммированных данных о 306 больных в двух исследованиях, в которых сравнивали эффективность двукратного в сутки введения милнаципрана (дневная доза 100 мг) с таковой флюоксетина и флювоксамина, показал, что в общем милнаципран значительно превосходит эти СИОЗС с точки зрения процента отреагировавших на лечение больных – улучшение показателей по шкале по меньшей мере на 50% (67 и 51%, p<0,01), а также других показателей эффективности.   

Побочные явления
   Был опубликован обзор о безопасности приема милнаципрана, основанный на данных более 4500 взрослых больных и более 400 больных пожилого возраста, включенных в краткосрочные и долгосрочные исследования (Puech и соавт., 1997). Что касается общего показателя профиля побочных явлений, то милнаципран, безусловно, превосходит ТЦА и до некоторой степени лучше переносится больными, чем СИОЗС (см. таблицу). Общая частота возникновения побочных явлений, сообщавшихся больными, принимавшими милнаципран (все дозы), была такой же, как и у больных, получавших плацебо (30 и 30,5% соответственно) при общей частоте возникновения спонтанно сообщавшихся побочных явлений при приеме 100 мг/сут менее чем в 10% случаев. В общем, они отражают предполагавшиеся эффекты препарата на ЦНС. Что касается общего показателя профиля побочных явлений, то милнаципран, безусловно, превосходит ТЦА и до некоторой степени лучше переносится больными, чем СИОЗС (см. таблицу). Дизурия была единственным побочным явлением, чаще сообщавшимся больными при приеме милнаципрана (2,1%), чем при приеме других антидепрессантов. О безопасности применения милнаципрана также свидетельствует показатель преждевременного прекращения лечения. В общем сравнительном исследовании, в котором показатели распределяли по непереносимости препарата, возникновению серьезных побочных явлений и наличию сопутствующих болезней, общий показатель отмены лечения составил 7,6% на фоне приема милнаципрана (100 мг/сут); 22,8% на фоне приема ТЦА; 14,2% – СИОЗС и 9,4% – плацебо.
   В долгосрочных исследованиях (до 18 мес), охвативших 1028 больных, не было выявлено ни наличия неожиданных побочных явлений, ни повышения частоты этих явлений, наблюдавшихся в краткосрочных исследованиях.
   Во время клинических испытаний наблюдалось 15 случаев получавших внутрь преднамеренно завышенные дозы до 2800 мг/сут только одного милнаципрана или в сочетании с другими лекарственными препаратами. Не отмечалось ни одного смертельного случая, и во всех случаях результаты были благоприятными (Puech и соавт., 1997).   

Выводы
   Милнаципран является новым антидепрессантом c избирательными тормозящими обратный захват серотонина и норадреналина свойствами, не оказывает никакого воздействия на любой пре- или постсинаптический рецептор. При пероральном введении он быстро и повсеместно всасывается и его промежуточный полупериод существования в организме равен 8 ч, препарат не имеет никаких клинически значимых активных метаболитов. В отличие от многих антидепрессантов милнаципран не изменяет систему цитохрома Р-450, которая в свою очередь не влияет на него.
   В плацебо-контролируемых испытаниях милнаципран продемонстрировал антидепрессивную активность при приеме терапевтически оптимальной дозы – 100 мг/сут. Общий показатель эффективности милнаципрана идентичен данному показателю ТЦА, возможным исключением является кломипрамин. На больных с умеренным и тяжелым депрессивным состоянием милнаципран оказывал почти такое же, если не большее, эффективное действие, как и СИОЗС. Данный препарат хорошо переносится больными и имеет профиль незначительных побочных явлений. А при длительном лечении (в течение 12 мес) профиль побочных явлений у милнаципрана близок к таковому плацебо. Следовательно, милнаципран можно считать антидепрессантом, имеющим благоприятное соотношение между пользой и риском.
   Включены все побочные явления, чаще возникающие при приеме антидепрессантов, чем при приеме плацебо, более чем у 5% больных в любой группе лечения.