Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2008

По данным одного из последних масштабных эпидемиологических исследований, депрессией (большой и биполярной без учета других форм) страдает 7,8% взрослых жителей Евросоюза. Это значит, что 20,8 млн европейцев работоспособного возраста относятся не только к числу пораженных аффективной патологией, но и образуют группу высокого риска рецидива или хронификации депрессии. Известно также, что вероятность заболеть депрессией в течение жизни возрастает более чем в 2 раза и достигает 14,4–17,3%. При этом оказывается, что выздоровление или наступление стойкой ремиссии отмечается лишь у 33% больных, в то время как у 55% депрессия рецидивирует, а еще у 12% продолжается годами и даже десятилетиями. Такой вывод следует из катамнестических данных (они приводятся, в частности, M.Keller и соавт., изучившими репрезентативную выборку больных с депрессивными расстройствами – 431 наблюдение; длительность катамнеза 5–15 лет). Пятая часть жизни этих пациентов и их семей проходит под бременем депрессивной болезни, с возможными суицидами. Депрессивные расстройства в развитых странах занимают второе место среди причин нетрудоспособности. При этом, несмотря на успехи, достигнутые благодаря "второй психофармакологической революции", ознаменовавшейся синтезом селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), существенная доля больных остается резистентной к лечению тимоаналептиками. Такое положение определяет актуальность поиска новых антидепрессантов.
Опыт изучения тимоаналептиков, избирательно блокирующих обратный захват серотонина, подтвердил, что их действие практически лишено свойственных трициклическим антидепрессантам (ТЦА) побочных эффектов (холинолитических, адренолитических, кардиотоксических), являющихся основной причиной нарушений комплаентности вплоть до отказа от продолжения терапии. Было установлено, что при назначении препаратов этой группы частота преждевременной отмены терапии достоверно ниже, чем при лечении ТЦА. Тем не менее, несмотря на такое превосходство современных антидепрессантов над традиционными, они не более эффективны. По мере накопления опыта применения СИОЗС оказалось, что их клиническая активность не обеспечивает более существенной редукции проявлений депрессии, чем ТЦА, обладающих двойным действием. Основанием для предположения о том, что не менее значимая роль в патогенезе депрессии принадлежит норадренергической передаче, послужили полученные с учетом требований доказательной медицины данные, согласно которым СИОЗС уступают ТЦА при купировании тяжелых депрессий, что их клиническая активность реализуется позже, а способность контролировать симптомы депрессии и снижать частоту рецидивов ниже, чем у ТЦА.
Было выдвинуто предположение о том, что селективные антидепрессанты двойного действия могут превзойти СИОЗС по эффективности.
Эта гипотеза послужила отправным пунктом к созданию второго поколения антидепрессантов двойного действия – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, первым из которых является венлафаксин.

Фармакологические свойства венлафаксина
По химической структуре венлафаксин относится к бициклическим соединениям, представляет собой рацемическую смесь двух активных энантомеров. Венлафаксин (и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин), обладающий, как и ТЦА, ингибирующим действием на обратный захват серотонина и норадреналина1, практически не связывается с мускариновыми, холинергическими, гистаминовыми и a1-адренергическими рецепторами. Кроме того, препарат не оказывает существенного влияния на активность моноаминоксидазы, не обладает сродством к опиатным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым рецепторам, а также к рецепторам NMDA (N-метил-D-аспарагиновой кислоты). Как и другие современные тимоаналептики двойного действия, венлафаксин избирательно ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина приблизительно в одном диапазоне концентраций и не оказывают существенного влияния на другие нейротрансмиттерные системы. Так, согласно экспериментальным данным, полученным F.Bymaster и соавт., соотношение констант связывания с белками-транспортерами норадреналина и серотонина для венлафаксина составляет 30,3, что в 6 раз выше, чем тот же показатель для имипрамина, и почти в 5 раз ниже, чем для флуоксетина, следовательно, венлафаксин занимает по балансу связывания с указанными моноаминовыми рецепторами промежуточное положение между ТЦА и СИОЗС. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его максимальная концентрация в плазме крови достигает 33–172 нг/мл в течение приблизительно 2,4 ч; период полувыведения венлафаксина и его основного метаболита составляет 5 и 11 ч соответственно; равновесные концентрации достигаются в течение 72 ч. Показатель связывания с белками крови составляет 25% против 80–95% для СИОЗС, соответственно, при одинаковой концентрации препаратов в плазме уровень свободной активной фракции венлафаксина значительно выше, чем у СИОЗС. Подвергаясь интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, венлафаксин оказывает минимальное (даже по сравнению с СИОЗС) воздействие на изоэнзимы цитохрома Р-450, что позволяет прогнозировать низкий риск лекарственных взаимодействий. Венлафаксин и его метаболиты выделяются почками.
Спектр клинической активности венлафаксина
Обращаясь к анализу данных литературы об эффективности венлафаксина, подчеркнем, что еще на этапе доклинических испытаний препарата в открытых исследованиях появились обнадеживающие данные о его способности купировать проявления депрессии.
Так, в двух одновременно проведенных открытых исследованиях (59 наблюдений) было показано снижение суммы баллов по всем использованным психометрическим шкалам, причем в первом из них такое снижение было статистически достоверным по сравнению с исходными показателями. В более поздних плацебо-контролируемых исследованиях (всего 548 наблюдений, из них 384 пациента получали венлафаксин в широком диапазоне доз – от 25 до 374 мг/сут) это предварительное представление было подтверждено на статистической основе.
Если обобщить результаты открытых исследований, то выясняется, что, во-первых, доли больных, у которых регистрируется положительный ответ на терапию, вполне сопоставимы, во-вторых, такой эффект отличается стойкостью и, в-третьих, частота преждевременного прекращения терапии не превышает 15–25%.
Одна из этих работ выполнена в Канаде C. de Montigny и соавт. в рамках многоцентрового 8-недельного открытого изучения эффективности и переносимости венлафаксина у больных большой депрессией (159 госпитализированных/амбулаторных больных в возрасте от 18 до 70 лет; HDRS-21≥18 баллов). Венлафаксин применяли в стартовой дозе 37,5 мг/сут с последующей титрацией до максимальной, составившей 375 мг/сут, проведенной с учетом переносимости и ответа на лечение (средняя доза 260 мг/сут). Полностью завершили исследование 152 (95,6%) пациента. Положительный ответ (52% редукция исходного балла по HDRS-21 и 50% по MADRS) зарегистрирован к моменту завершения исследования у 52% больных, а ремиссия (улучшение на 75% и более по шкале HDRS-21) – у 28%; у 88% больных выявлено также улучшение по шкале общего клинического впечатления (CGI). Целью другого канадского открытого исследования было изучение эффективности и переносимости венлафаксина в реальной клинической практике. В этом натуралистическом исследовании участвовали 211 практических врачей, в их числе – 149 семейных и 62 психиатра; каждый мог включить не более 5 пациентов. Терапия венлафаксином оказалась эффективной у 62% от общего числа амбулаторных больных депрессией (880 наблюдений) и не сопровождалась тяжелыми побочными эффектами.
Полученные данные совпадают с результатами пенсильванских авторов, согласно которым частота положительного ответа на кратковременную терапию венлафаксином составила 60–70%, а преждевременного прекращения лечения – 15–25%. Объединенные результаты еще двух открытых исследований (опубликованы в виде тезисов) у 327 больных подтвердили, что антидепрессивный эффект венлафаксина в средней дозе 143–186 мг/сут сохраняется в течение 12 мес.
В ходе сравнительных клинических исследований (в доступной литературе обнаружено 10 таких работ) была показана сопоставимая с ТЦА эффективность венлафаксина. Если такая сопоставимость нуждалась в подтверждении на статистически доказательной базе, то безусловным преимуществом венлафаксана оказалась относительная редкость клинически значимых нежелательных явлений, в том числе холинергических. Проиллюстрируем сказанное несколькими примерами.
В двойном слепом сравнительном исследовании венлафаксина (до 150 мг/сут) и амитриптилина в идентичных дозах (до 150 мг/сут) у амбулаторных больных с большой депрессией оба препарата обнаружили сопоставимую эффективность. При этом нежелательные явления значимо чаще были зарегистрированы при терапии амитриптилином. В рандомизированном исследовании R.Shrivastava и соавт., выполненном в одном из медицинских центров Нью-Йорка, представлено сравнение венлафаксина и имипрамина (381 пациент; средний возраст 43 года; 54% женщин), подтвердившее статистически достоверно более высокую эффективность венлафаксина в дозах 75–225 мг/сут (в среднем 165 мг/сут) в сравнении с имипрамином и плацебо. Эти значимые различия выявлялись в течение 8-недельного курса терапии и сохранялись на 6 и 12 мес лечения. Терапия венлафаксином сопровождалась статистически достоверно более низким числом нонреспондеров и нежелательных явлений.
Представляется вполне закономерным особое внимание исследователей к анализу сравнительной эффективности венлафаксина и СИОЗС. Предметом такого анализа является последовательное сопоставление клинической активности венлафаксина с большинством препаратов группы СИОЗС, в том числе с тразодоном, который некоторые авторы относят к слабым СИОЗС, блокирующим 5-НТ2-рецепторы путем воздействия на постсинаптическую мембрану.
К числу наиболее методологически безупречных обобщающих работ, выполненных в последние годы в форме метаанализа, позволяющего объективно оценить разные аспекты клинической активности венлафаксина при сравнении с СИОЗС, относится обзорная публикация D.Smith и соавт. На предварительном этапе авторами, подчеркивающими необходимость проведения исследований в соответствии с современными требованиями доказательной медицины2, из 2349 работ отобраны 32 рандомизированных двойных слепых сравнительных исследования эффективности венлафаксина, удовлетворяющих таким требованиям. Результаты этих исследований (из них на сопоставление с ТЦА – амитриптилином, кломипрамином, дезипрамином – приходится 7 работ) подтверждают статистически значимо более высокую, чем СИОЗС, эффективность воздействия венлафаксина на симптомы большой депрессии, диагностированной по DSM-IV3, однако в сравнении с ТЦА такого превосходства не обнаружено.
В контексте оценки тимоаналептических свойств венлафаксина уместно остановиться на дозозависимой эффективности препарата, выявленной в части уже цитированных исследований. Так, J.Mendels и соавт. применяли венлафаксин/плацебо у 312 амбулаторных больных в течение 6 нед. Суточные дозы венлафаксина составляли 25, 50–75 и 150–200 мг, а дозозавимый эффект проявлялся уже в течение 1-й недели лечения4. В другом 6-недельном двойном слепом исследовании рандомизированы 323 больных, которым назначали плацебо или венлафаксин в дозах 75, 225 или 375 мг/сут; в двух последних группах дозу титровали в течение 7 дней. Эффективность оценивали с помощью шкал HDRS, MADRS и CGI. Улучшение во всех группах венлафаксина значимо превосходило эффект плацебо; при этом эффективность 375 мг препарата оказалась выше, чем в более низких доз.
Следует также отметить, что дозозависимый эффект венлафаксина проявляется и при воздействии на болевые синдромы. Первоначально такой эффект был выявлен N.Kunz и соавт. при диабетической нейропатии; оказалось, что если в дозе 75 мг/сут антиноцицептивное действие не проявлялось (по этому признаку венлафаксин не отличался от СИОЗС и плацебо), то в дозах 150–225 мг/сут терапия сопровождалась значимой редукцией болей. Эти данные позволили J.Markowitz и K.Patrick предположить, что препарат окажется эффективным и при других алгопатиях. Высказанная гипотеза в дальнейшем подтвердилась в ряде исследований, показавших эффективность венлафаксина при терапии мигрени и головных болей напряжения, фибромиалгий, хронического болевого и других соматоформных расстройств, в том числе и коморбидных депрессии.
Не менее значимым клиническим эффектом венлафаксина является его способность купировать тревогу. Предваряя обсуждение результатов изучения венлафаксина в этом аспекте, подчеркнем следующее.
Вклад анксиозных расстройств в структуру аффективной патологии, по мнению некоторых исследователей, настолько важен, что требует построения новых таксономических единиц. В частности, в ходе дискуссии, связанной с подготовкой очередного пересмотра американской классификации психических расстройств – DSM-V, D.Watson предлагает рассматривать гипотимические состояния и генерализованную тревогу в пределах общей категории – "Эмоциональные расстройства с преобладанием дистресса". Эта позиция согласуется с представлениями H. van Praag, предположившего, что гордиев узел депрессия – тревога может быть распутан следующим образом: за такие проявления, как тревога, агрессия, склонность к суицидальному поведению, "ответственны" нарушения метаболизма серотонина, а "сбой" норадренергической трансмиссии влечет за собой иные проявления – собственно меланхолию, ангедонию, снижение побуждений.
Анксиолитический эффект венлафаксина продемонстрирован в представленном R.LRudolph метаанализе 6 исследований препарата, применявшегося у больных тревожной депрессией. При ретроспективной оценке оказалось, что наряду со статистически достоверным (p≤0,001) по сравнению с плацебо снижением выраженности собственно гипотимической составляющей депрессивного синдрома терапия венлафаксином сопровождается значимым улучшением по фактору "тревога" шкалы HDRS уже через 1 нед и по факторам "тревога"/"соматизация" – через 3 нед лечения. При этом достигнутый эффект достаточно стоек и сохранялся через 6 и 12 нед лечения. К сходным выводам приходят и авторы более поздних исследований, причем A. De Nayer и соавт. отметили, что во время последнего визита состояние 59,4% больных, получавших венлафаксин, и 40,3% пациентов, получавших терапию препаратом сравнения флуоксетином, квалифицировалось как ремиссия.
В этой работе выдвинут принципиально важный для клинической практики вопрос об оценке эффективности терапии в терминах "ответ" (степень улучшения в процентах от исходного базового уровня, позволяющая дифференцировать респондеров от нонреспондеров) и "ремиссия" (полная/частичная редукция симптоматики со снижением тяжести симптомов до нижних пороговых значений). Соответственно, ремиссия – более строгий стандарт, "поднимающий планку" оценки эффективности терапии в соответствии с критерием достижения длительной и стойкой стабилизации состояния.
Эту позицию отстаивает, в частности, S.Stahl в полемической статье "Причиняет ли депрессия боль?". Автор считает ошибочным ограничение целей терапии 50% редукцией депрессивных проявлений; такой целью может являться только достижение ремиссии. Вероятность становления ремиссии при использовании антидепрессантов двойного действия, включая венлафаксин, повышается. При этом S.Stahl опирается на данные, полученные в серии работ, выполненных пенсильванскими (Филадельфия) учеными M.Thase и соавт., которые основаны на результатах 8 сравнительных исследований венлафаксина и СИОЗС. Метаанализ показал, что положительный эффект к 8-й неделе терапии венлафаксином достигает 40–55% против 31–37% для СИОЗС соответственно (различия статистически достоверны – p≤0,05) и выявляется на более ранних сроках. A.Entsuah и соавт. при пересмотре тех же данных подтвердили, что эти различия статистически значимы и не зависят от гендерных и возрастных факторов.
Исходя из результатов 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, R.Golden и L.Nicholas представили анализ частоты рецидивов у амбулаторных больных большой депрессией (304 пациента: 184 получали венлафаксин и 119 – плацебо) – респондеров к венлафаксину. Положительный ответ на терапию был зарегистрирован после 4-недельного курса лечения, продолженного до 12 мес. Длительную терапию завершили 38% от общего числа больных, получавших венлафаксин, и 26% – из группы плацебо. Через 6 мес частота рецидивов составила 11 и 23% соответственно. По мнению авторов, эти результаты свидетельствуют об эффективности длительной противорецидивной терапии венлафаксином, снижающей риск рецидивов большой депрессии.
Не менее важным аспектом проблемы терапии депрессий, которым в последние годы уделяется особое внимание, являются вопросы, связанные с преодолением резистентности, обусловливающей высокую потребность в специализированной помощи (а следовательно, в использовании ресурсов здравоохранения) и снижение трудоспособности.
В обзоре M.Thase и соавт. обобщаются данные об эффективности венлафаксина при терапевтически резистентных депрессиях (отсутствие ответа на терапию тремя разными антидепрессантами двух разных классов или на электросудорожную терапию в сочетании с двумя антидепрессантами). Анализ публикаций позволил авторам прийти к выводу о том, что на 8-недельную терапию венлафаксином в дозах 150–375 мг/сут отвечают 40–55% больных депрессией, ранее резистентной к лечению, причем достигнутый результат остается устойчивым при продолжении лечения в течение 12 мес.
В исследовании C. de Montigny также оценивался ответ на терапию венлафаксином у рефрактерных к предшествующему тимоаналептическому лечению пациентов, получавших до включения в изученную выборку от 1 до 8 антидепрессантов (45% – не менее 3), назначавшихся в адекватных дозах. Было показано, что венлафаксин оптимизирует в подобных случаях ответ на терапию – доля пациентов с явлениями терапевтической резистентности сокращается в среднем на 1/3. К такому же выводу приходят и авторы других работ. Так, в двухэтапном открытом исследовании, проводившемся в 40 медицинских центрах Австралии, получены следующие результаты. Больным депрессией (312 пациентов) с признаками резистентности – "абсолютной" (отсутствие ответа на 4-недельную терапию стандартными антидепрессантами в максимальных терапевтических дозах) или "относительной" (без признаков улучшения при назначении минимальных доз тимоаналептиков) – проведен 8-недельный курс лечения венлафаксином в суточных дозах до 300 мг. Доля респондеров (улучшение по шкале MADRS на 50%) составила 52,6%, и только 15,7% пациентов были отнесены к числу "абсолютно" резистентных. При этом положительный ответ на терапию обнаруживал следующую зависимость: если в течение первых 2 нед лечения регистрировалось улучшение по крайней мере на 20%, то можно было прогнозировать вероятность преодоления резистентности. Этот прогноз подтвердился во второй фазе исследования, продолженного E.Schweitzer и соавт. Авторы приводят данные, позволяющие оценить результаты длительной (10 мес после завершения 8-недельной фазы) терапии венлафаксином (149 больных с резистентной депрессией). Частота положительного ответа через 8 нед от начала данной фазы, т.е. через 16 нед после фактического начала курса лечения, и на момент его окончания составила 69 и 73% соответственно. У больных, продолживших лечение венлафаксином в течение 10 мес, отмечено не только сохранение первоначального ответа на 8-недельную терапию, но и признаки дальнейшего улучшения состояния.
При внедрении в практику новых антидепрессантов в качестве важного фактора рассматривается скорость наступления клинического эффекта. Отсроченное действие большинства препаратов современных генераций принято относить к их отрицательным свойствам. Изучение венлафаксина в этом аспекте, начатое в середине 1990-х годов, показало, что клинический эффект препарата реализуется уже на 1-й неделе терапии.
Эти данные были подтверждены в ряде исследований, а P.Silverstone и соавт. сформулировали положение о том, что оценка эффективности, определение ремиссии и времени ответа на терапию должны проводиться дифференцированно. Необходимо учитывать динамику показателей по двум имеющим принципиальное значение параметрам шкалы HDRS-21 – "депрессивное настроение" и "психическая тревога". При такой оценке сопоставление эффективности венлафаксина и СИОЗС позволило установить, что время ответа на терапию обоими препаратами составляет 2 нед, хотя эффективность венлафаксина выше.
Переходя к обсуждению переносимости, безопасности и нежелательных эффектов венлафаксина, необходимо подчеркнуть следующее.
Согласно определению ВОЗ под нежелательным действием лекарственного препарата (НДЛП) понимается любая непредусмотренная патологическая реакция, возникающая при его применении в дозах, обычно используемых для профилактики или лечения. Аргументом, доказывающим "виновность" лекарственного препарата в нежелательном действии, может стать повторное развитие наблюдаемого ранее НДЛП при возобновлении его приема ("позитивная реэкспозиция", по G.Laux и соавт.). Усредненная частота побочных эффектов составляет для ТЦА 1,5%, для СИОЗС 1,7%5. По данным созданной в Германии Рабочей группы по контролю за лекарственными препаратами в психиатрии, при лечении этими антидепрессантами в течение 12 лет (1989–2001 гг.) НДЛП зарегистрированы у 52% пациентов, из них в 2% случаев они расценены как угрожающие жизни (делирий, судорожные припадки, паралитическая кишечная непроходимость, токсический гепатит, холестаз, угнетение дыхания), требующие изменения терапии – 21,5%, отмены препарата – 8%. При сопоставлении последнего показателя с адаптированными по материалам J.Rakesh данными P.Tran и соавт. – 21% для кломипрамина и 33% для имипрамина – становится очевидным, что доля пациентов, преждевременно прекращающих терапию (и среди них тех, кто совершает "выбор в пользу рецидива"), может оказаться намного выше. В то же время при лечении венлафаксином показатель преждевременной отмены терапии составляет 11–19%, а по данным C. de Montigny и соавт., только 8% больных отказываются от продолжения лечения в связи с побочными эффектами (головная боль, бессонница, тошнота, запоры, потливость, ксеростомия).
В обзорной публикации R.Rudolph и A.Derivan, посвященной анализу переносимости и безопасности венлафаксина у 3082 пациентов, из которых у 455 лечение продолжалось в течение 1 года, также отмечена низкая частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений6. Авторы подчеркивают, что нежелательные реакции, сопровождающие прием венлафаксина (тошнота, бессонница, головокружение, сонливость, запоры, потливость), хотя и встречаются чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, носят транзиторный характер, не требуют дополнительной коррекции и при продолжении терапии полностью редуцируются. В первую очередь это касается тошноты, наблюдавшейся в начале лечения, и оказавшейся полностью обратимой у подавляющего большинства пациентов. Этот вывод согласуется с данными метаанализа 19 исследований, включающих 2181 наблюдение, в котором среди побочных эффектов, незначительно превышающих 10%, наиболее распространенным является тошнота, приводящая в 6% случаев к отмене препарата. Вместе с тем этот нежелательный эффект снижается на 50% уже после 1-й недели терапии и минимизируется в течение дальнейшего курса лечения. При этом, как подчеркивается в обзоре R.Rudolph и A.Derivan, при изучении больших выборок было показано, что переносимость и безопасность венлафаксина у пожилых пациентов (65 лет и старше) достоверно не отличаются от соответствующих показателей, полученных для более молодых больных.
При оценке нежелательных явлений, сопряженных с приемом антидепрессантов современных поколений, большое значение придается сексуальным дисфункциям (нарушения либидо, эрекции, эякуляции, аноргазмия, импотенция), развитие которых может поддерживать негативную самооценку, а также идеи несостоятельности в содержании депрессии.
Анализ данных, представленных в посвященных этому аспекту действия венлафаксина публикациях, выполненных в последние 7 лет, позволяет утверждать следующее. При сопоставлении частоты и характера сексуальных дисфункций на 8–14-й неделе терапии обратимыми ингибиторами моноаминоксидазы – ОИМАО (моклобемид), СИОЗС (пароксетин, сертралин) и венлафаксином (107 пациентов с большой депрессией) с помощью специального опросника (Sexual Functioning Questionnaire) было установлено, что у мужчин, получавших указанные антидепрессанты, значимо больше, чем у женщин (p<0,05), нарушается сексуальное влечение (либидо, потенция), тогда как по признаку аноргазмии различий не выявляется. Сексуальные дисфункции у женщин встречались реже (26–32% против 38–50% у мужчин). Венлафаксин по показателю сексуальной дисфункции проявлял тенденцию к промежуточному рейтингу между СИОЗС и ОИМАО-А. При сравнении риска возникновения сексуальных дисфункций в ходе терапии бупропионом, нефазодоном7, СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам) и препаратами двойного действия (миртазапин, венлафаксин) у амбулаторных больных с депрессиями (4534 женщины и 1763 мужчины) оказалось, что эти расстройства выявляются при использовании первых двух препаратов с минимальной частотой (22–28%), а при применении всех остальных – в 36–43% случаев. В двойном слепом сравнительном мультицентровом исследовании сексуального функционирования, антидепрессивной эффективности и переносимости бупропиона (300–450 мг/сут) и венлафаксина (150–225 мг/сут) M.Thase и соавт. при курсовой (12 нед) терапии 348 пациентов репродуктивного возраста выявлены статистически значимые различия сексуального функционирования (по субъективной оценке). Если применение бупропиона у пациентов без признаков сексуальных дисфункций до начала лечения не оказывало нежелательного воздействия на эту сферу, то при приеме венлафаксина такие нарушения выявлялись со 2-й недели.
При этом подчеркивается необходимость проведения дальнейших исследований на основе единой методологии с использованием валидных оценочных инструментов.
Тяжелые НДЛП (синдром отмены, серотониновый синдром, кардиотоксический эффект8, включая влияние на сердечную проводимость и активность печеночных ферментов, судороги) у больных, получавших венлафаксин, встречались редко9. Так, показатели артериального давления (АД) даже при сочетании депрессии с коморбидной соматической патологией (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, состояние после инфаркта/инсульта, транзиторная ишемическая атака, атеросклеротическая энцефалопатия, черепно-мозговая травма, сахарный диабет), как это показано в сравнительном исследовании B.Zimmer и соавт. при применении венлафаксина, существенно не менялись. В 88% случаев терапия не сопровождалась ни развитием артериальной гипертензии, ни клинически значимыми различиями уровней систолического АД. Лишь у пациентов позднего возраста зарегистрировано статистически незначимое повышение диастолического АД на 4,7 мм рт. ст. Некоторые авторы устанавливают нижнюю границу частоты повышения АД в 2% и указывают, что этот показатель может достигать максимума – 13%. При этом отмечено, что повышение диастолического АД относится к числу дозозависимых эффектов венлафаксина, как и другие серотонинергические НДЛП (тошнота, инсомния, сексуальные дисфункции). В результате метаанализа исследований, обобщающих около 4 тыс. наблюдений, показано, что повышение диастолического АД в среднем на 2 мм рт. ст. в покое, сопоставимое с эффектом плацебо, регистрируется при применении суточных доз венлафаксина ниже 200 мг. В то же время при повышении дозы у 5% больных отмечено клинически значимое повышение диастолического АД.
Доля летальных исходов вследствие передозировки антидепрессантов с суицидальной целью составляет 4–7% от общего числа суицидов; причем в 1/3 случаев такие исходы регистрируются при комбинации тимоаналептиков с алкоголем и другими лекарствами. Благоприятный профиль переносимости и безопасности венлафаксина подтвержден в ходе ряда исследований. Обобщая результаты работ, выполненных до 1996 г., R.Rudolph и A.Derivan сообщают о 14 случаях преднамеренной передозировки венлафаксина в дозах, в 10 раз или более превышавших рекомендуемые (концентрация препарата в плазме в 30 раз превосходила терапевтическую). Ни в одном из этих случаев серьезных последствий не зарегистрировано.
Риск фатального исхода при передозировке венлафаксина и других лекарственных препаратов рассчитывают на основе современных критериев (отношение числа смертей к числу назначений препарата). По этому признаку проведено сравнение венлафаксина с другими тимоаналептиками – СИОЗС и ТЦА.
В качестве принципиального требования к новым психотропным средствам (в частности, к антидепрессантам) рассматривается минимальное влияние на поведенческие и психомоторные функции ("поведенческая токсичность"), а следовательно, и на качество жизни пациентов. В этом плане особую субъективную значимость имеет неотъемлемый атрибут современного общества – возможность водить автомобиль. Венлафаксин (хотя полученные данные не могут считаться окончательными) не обладает поведенческой токсичностью и не нарушает навыков вождения. В то же время ТЦА оказывают негативное влияние на способность водить автомобиль (при разборе 20 000 дорожно-транспортных происшествий выявлено, что при приеме ТЦА риск попадания в аварию возрастает в 2,2 и даже в 5,5 раза: доза амитриптилина 125 мг/сут), а в исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, было установлено, что результаты психомоторных тестов ухудшаются уже после однократного приема классических тимоаналептиков. Венлафаксин, по данным J.O’Hanlon и соавт., не влияет на реакцию при вождении. Этот вывод следует из результатов проведенного авторами двойного слепого плацебо-контролируемого сравнительного анализа венлафаксина (75–150 мг/сут) и миансерина (30–60 мг/сут). Выборку получавших венлафаксин составили 37 волонтеров, из которых 22 полностью завершили исследование.
В заключение необходимо подчеркнуть, что расширение арсенала антидепрессантов с внедрением в клиническую практику венлафаксина намечает перспективы дальнейших исследований не только в области патогенеза и клинических проявлений депрессий, но и изучения механизмов действия тимоаналептиков. Такие исследования, проводимые на основе доказательной медицины, позволят решить важные задачи современной клинической психофармакологии, направленные на создание оптимально действующих антидепрессантов.