Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2008

При изучении подходов к терапии депрессий следует отметить ряд проблем. В общей медицине актуальны проблемы, связанные с трудностями распознавания и лечения в условиях, когда отсутствуют возможности выбора лекарственных средств или мониторинг осуществляется врачами, не имеющими достаточного специального опыта, вследствие чего они выбирают ложные целевые симптомы, недооценивают последствия “недолечивания” и др. В психиатрической сети, помимо таких субъективных причин, затрудняющих терапию, как шаблонное использование “понравившихся” антидепрессантов, проблемы связаны и с объективными факторами, в первую очередь различиями в патогенезе депрессий и особенностях конституциональной “почвы”, а также трудностями прогнозирования резистентности с учетом современных представлений о фармакокинетике и фармакодинамике антидепрессанта.
Достоверно показано, что при отсутствии лечения риск неблагоприятного прогноза депрессии выше, чем при применении адекватных средств. Согласно катамнестическим данным, полученным G.Simon и соавт. через 9 мес после диагностики депрессии, при отсутствии лечения в 36% случаев сохранялась выраженная патология, а в 29% случаев регистрировалась неполная ремиссия (полная ремиссия наблюдалась только у 1/3 изученного контингента) [1].
При лечении в соответствии с современными рекомендациями удельный вес выраженной патологии и неполных ремиссий заметно уменьшается. В современных эпидемиологических исследованиях предпринимаются попытки подтверждения на больших выборках преимуществ назначенной терапии в рамках выбора конкретного антидепрессанта той или иной группы в сравнении с его отсутствием. В частности, B.Arroll и соавт. (2005 г.), используя параметр “число больных, которых надо лечить”, измеряющий преимущества антидепрессанта перед плацебо, показали, что коэффициенты трициклические антидепрессанты (ТЦА)/плацебо ниже, чем СИОЗС/плацебо (4 против 6 соответственно), что наряду с другими критериями предполагает большие возможности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [2]. Сравнительные данные о безопасности и улучшенной переносимости нового поколения тимолептиков являются важным дополнением приоритета последних.
Клинические исследования, проведенные в период “эры СИОЗС”, подтвердили важность коррекции для большинства депрессивных больных дисфункций серотонинергической системы в лобной и височной коре, лимбической системе и базальных ганглиях, приводящей к редукции как собственно аффективных, так и тревожных и обсессивных симптомов депрессии. Хотя по потенциальным возможностям каждый медикамент из группы СИОЗС может быть препаратом выбора, следует отметить предпочтительность высокоэффективных средств, оцениваемых по основным параметрам терапевтической активности. Наиболее часто на практике требуется сбалансированность собственно антидепрессивного, анксиолитического (противотревожного) и реструктурирующего цикл сон/бодрствование действия. Большое значение имеет также выраженность дополнительных вегетостабилизирующего, седативного, антифобического и других свойств. Дифференциация между СИОЗС, определяемая по особенностям блокады обратного захвата серотонина и индивидуальному профилю вторичных фармакологических свойств, отчасти подтверждается результатами отдельных исследований, изучающих диапазон клинических эффектов. Помимо уже известных механизмов антидепрессивного действия флувоксамина (Феварина), в исследованиях изучалось его влияние на метаболизм мелатонина (препарат является сильнодействующим ингибитором деградации мелатонина) [2]. В сравнительных клинических исследованиях было показано, что применение Феварина связано с достоверно лучшими результатами при оценке анксиолитического действия. Умеренная выраженность антифобического и седативного эффектов расширяет возможности лечения этим препаратом при эндоформных тревожных депрессиях, а также депрессиях с навязчивостями [4–8]. Кроме того, в широкой практике имеет значение эффективность монотерапии при наличии коморбидных депрессии тревожных расстройств (панического, обсессивно-компульсивного, социофобического, генерализованного), а также соматоформных и посттравматического стрессорного расстройств, что также делает Феварин препаратом выбора: он одновременно рекомендован для лечения большинства расстройств из этого перечня [9–17].
Помимо спектра действия, важное значения для выбора препарата имеют следующие свойства: высокая биодоступность, безопасность и хорошая переносимость, легкость подбора дозы и перевода на другое средство при частичном эффекте, а также отсутствие неблагоприятного лекарственного взаимодействия. Одним из важных критериев безопасности и хорошей переносимости антидепрессанта считается отсутствие увеличения массы тела и метаболических нарушений. По этим аспектам Феварин имеет преимущества по сравнению с большинством других тимолептиков новых поколений.
Титрация суточной дозы Феварина одобрена при лечении более чем 20 млн пациентов в разных странах и может считаться рекомендацией, не требующей дальнейшего уточнения. Стандартная схема позволяет быстро перейти от начальной дозы к оптимальной суточной для минимизации побочных эффектов (в частности, тошноты) исходного этапа лечения. Начальная доза 50–100 мг/сут повышается через 1 нед до 100–150 мг и принимается 1 раз в день, желательно вечером. При необходимости увеличения суточной дозы свыше 150 мг (например, при атипичных вариантах типа депрессии с навязчивостями, тревожной с элементами ажитации или анестетической) ее следует разделить на 2–3 приема (например, 150 мг вечером и 50 мг днем).
С целью получения данных об адекватности использования Феварина (флувоксамина малеата) в психиатрической практике в свете обобщенных результатов о действии препарата, было проведено многоцентровое наблюдательное открытое неконтролируемое исследование MODuS (Multicentral Multinational Observation Depression flUvoxamin Study) (2006–2007 гг.) в нескольких центрах г. Москвы (I этап) и 8 крупных регионах Российской Федерации (II этап). Основной целью являлась оценка эффективности использования препарата в стандартных гибких дозах при 6-недельной терапии. Как правило, такого рода работы максимально приближены к условиям обыденной практики, что представляет их особую ценность для интеграции данных научных исследований с реальной потребностью. Среди задач исследования программы MODuS наряду с изучением эффективности при включении широкого контингента депрессивных больных было обращено внимание на влияние Феварина на качество сна, риск прекращения лечения в связи с побочными эффектами, анализировалось совпадение мнений пациента о результативности лечения с выводами врача. Эти данные рассматривались в свете необходимых условий комплаентности. Исследование предусматривало включение психопатологически завершенных депрессий разной этиологии и степени выраженности, если исходный общий балл по шкале депрессии Гамильтона (HAMD, версия 17) был равен 17 и более. В соответствии с задачами I этапа проводилась оценка результатов, полученных в регионе Москвы, 23 врачами-экспертами. В 1-м центре – ГУ Научный центр психического здоровья РАМН – были включены 60 пациентов, во 2-м – ПБ №1 им. Н.А.Алексеева – 65 пациентов, в 3-м – ПНД №13, 20, 22 – 33 пациента. В связи с большинством амбулаторного контингента в 1-м и 3-м центрах в этих выборках преобладали умеренные депрессии, среди больных стационара (2-й центр) – умеренные и выраженные депрессии распределялись поровну. Было проанализировано 158 наблюдений, в общей выборке пациенты-женщины преобладали над мужчинами (102 против 56). Средний возраст по выборке составил 42,2±11,0 года. В 1-м центре показатель среднего возраста был наименьший – 34,5±12,1 года, что отражает большую частоту обращаемости первичных пациентов или первые годы заболевания наличия патологии. Напротив, в 3-м центре (контингент диспансеров) средний возраст был максимальным – 48,6±11,3 года, чаще были включены больные с известным терапевтическим ответом на лечение предыдущих эпизодов, значительно меньшей была доля первичных больных. В большинстве наблюдений лечение было проведено по стандартно рекомендуемым схемам, в небольшом числе наблюдений доза была увеличена до 200 мг/сут при наличии выраженной тревожно-ипохондрической симптоматики или тяжелой бессоннице, в редких случаях начальная доза не была увеличена из-за побочных явлений (тошноты) и составляла 50 мг на протяжении всего исследования.
Результаты анализировали по показателям общей выборки, а также в сравнительном аспекте между тремя центрами с учетом различий выборок, формирующихся на базе академических клиник (где отмечается наиболее случайная выборка) или в специализированных стационарах и амбулаторных службах психиатрической сети (где к исследованиям привлекается закрепленный контингент). Предусматривалась оценка динамики с помощью стандартных шкал HAMD-17 и CGI (общего клинического впечатления: выраженность и улучшение), что позволяло оценить ответ на терапию с поправкой на разницу между формализованными данными HAMD и показателями состояния по CGI, ориентированными на более полную оценку состояния и динамики. Среди параметров HAMD анализировались, помимо общего балла, также и самостоятельные значимые факторы: суммарные индексы депрессии, тревоги (психической и соматической) и расстройств сна (ранней, средней и поздней инсомнии).
Переносимость Феварина определялась по спектру и степени тяжести нежелательных явлений в связи с преждевременным завершением участия в исследовании.
Полностью завершили исследование 144 (91%) пациента. Преждевременно выбыли 14 пациентов, из них из-за недостаточной эффективности – 4 пациента. Среди побочных эффектов, ставших причиной прекращения участия в 4 наблюдениях, был отказ от продолжения лечения из-за тошноты, в 2 – из-за диареи, в 2 – из-за повышенной потребности во cне в дневное время, в 2 – из-за повышения артериального давления (АД) в первые дни терапии (при этом эксперты затруднялись утверждать достоверность связи этого побочного эффекта с приемом Феварина). Эти же побочные эффекты в других наблюдениях не привели к прекращению терапии на ранних этапах, полностью купировались или значительно редуцировались в процессе лечения. Кроме указанных нежелательных явлений, у 5 больных отмечена слабость, а у 1 – легкий тремор рук (эти побочные эффекты наряду с описанными позволили продолжить прием Феварина).
С учетом задач натуралистического исследования оценка результатов ответа на терапию (по общей выборке) проводилась с применением как одного стандартного критерия, так и с помощью введения дополнительного, который позволял лучше оценить реальную ситуацию. При использовании одного критерия терапевтический ответ у респондеров отмечался при редукции исходного балла HAMD-17 на 50% и выше, а ремиссия при редукции общего исходного балла HAMD-17≤7. При применении более строгого подхода проводилось сопоставление двух критериев: 1) уже выделенного критерия по HAMD, 2) дополнительного критерия по CGI-S (терапевтический ответ отмечался при CGI-S≤2, т.е. не более чем пограничное состояние, а при оценке ремиссии рассматривался только балл CGI-S=1, или полное выздоровление).
Следует подчеркнуть, что использование двух критериев изменило соотношение результатов в сторону увеличения удельного веса больных, которым было необходимо рекомендовать продолжение терапии в связи с отсутствием полной ремиссии или недостаточной редукцией симптоматики. При этом доля респондеров, демонстрирующих хороший терапевтический ответ, существенно не изменилась при использовании дополнительного критерия (1 критерий – 38,5%, 2 критерия – 36,7%). Вместе с тем доля зарегистрированной ремиссии с 50% (1 критерий) уменьшилась до 19,3% (2 критерия, р≤0,05), а доля пациентов, которым следовало оптимизировать терапию, увеличилась с 11,5 до 44% (р≤0,05).
Следует подчеркнуть, что даже строгие критерии оценки результата подтвердили возможность эффективно лечить посредством 6-недельной монотерапии Феварином широкий круг депрессий как амбулаторно, так и в стационарах. Суммарная оценка респондеров и полных ремиттеров составила 56%, а в 1-м центре (НЦПЗ РАМН) превысила 66%, что можно объяснить более высокой долей первичного обращения, а также большим опытом работы экспертов с Феварином в рамках постмаркетинговых клинических исследований. Вместе с тем ясно, что для ряда больных адекватно полученному результату должна быть продолжена терапия или изменена тактика лечения (суточная доза, длительность, необходимость комбинированной терапии или даже выбор другого антидепрессанта).
Динамика исходного среднего общего балла по HAMD-17, оцениваемая с учетом данных всех 158 пациентов, позволяет говорить о последовательно значимом улучшении (р≤0,01) с 22,1 балла (максимально 37, минимально 17) до 5,9 (максимально 16, минимально 0) на заключительном этапе. Усредненный балл во время последнего визита наглядно демонстрирует отсутствие симптомов депрессии у большинства пациентов (максимальные значения свидетельствуют о частичной динамике и относительно легких нарушениях даже у нонреспондеров).
Сравнительная динамика депрессивного индекса показала наиболее быстрый ответ на лечение Феварином в 1-м и 3-м центре – уже на 1-й неделе, – в то время как во 2-м центре отчетливое улучшение было зарегистрировано на 2–3-й неделе. Отчасти этот результат можно объяснить разным типологическим спектром депрессий. Так, в 1-м центре значительную долю составили больные с тоскливыми, тревожными и истерическими депрессиями, у которых наблюдался быстрый ответ на терапию. Во 2-м центре в большей степени были включены больные, в структуре депрессий которых преобладали атипичные проявления: соматизированные нарушения или признаки негативной аффективности (апатия, ангедония). У этих пациентов заметное улучшение начиналось на 2–3-й неделе лечения. Это находит подтверждение и при сравнительном анализе динамики индекса тревоги по параметрам HAMD-17 (в частности, низкое исходное значение суммарной тревоги при минимальных значениях ажитации и психической тревоги). При этом сравнительная динамика средних значений психической и соматической тревоги по общей выборке указывает на некоторые особенности анксиолитического действия Феварина: когнитивная составляющая подвергается более быстрой редукции, чем соматические проявления.
При оценке результатов терапии депрессии в свете поиска новых механизмов аффективных нарушений все большее значение придается эффективности антидепрессантов в отношении расстройств сна, возможности нормализации цикла сон/бодрствование. Исследование этого вопроса в ходе I этапа программы MODuS показало, что применение Феварина способствует заметному улучшению на 1-й неделе, быстрой коррекции нарушений засыпания и патологического пробуждения в течение ночи. В дневное время у пациентов отмечалось постепенное восстановление активности в отношении привычных сфер деятельности, что было особенно актуально для амбулаторного контингента, продолжавшего работать по специальности. На момент окончания лечения все три составляющие инсомнии подверглись значительной динамике и в большинстве наблюдений редуцировались полностью. Утренняя и дневная сонливость как побочный эффект наблюдались лишь в 6 из 158 наблюдений (при этом не явились причиной прекращения участия в исследовании).
Важным результатом при проведении натуралистических исследований является адекватность выбора метода лечения с учетом ряда параметров (эффективность, безопасность, переносимость, приверженность рекомендуемому лечению), что находит отражение в согласованности экспертных оценок с мнением самого пациента. Можно сказать, что экспертами в основном был правильно выбран контингент больных. В большинстве наблюдений программы MODuS отмечалась позитивная оценка пациентов и не отмечалось достоверно значимого расхождения между мнениями врачей и пациентов по оценке “хорошо” (64,3 и 71,5% соответственно) и “отлично” (25 и 17,8% соответственно). Эти данные, с учетом высокой степени удовлетворенности результатами терапии, низкого процента больных, выбывших из-за неэффективности лечения, отсутствием данных по нонкомплаентности, а также экспертных оценок показаний для купирующей и длительной терапии Феварином, подтверждают широкие возможности его применения в психиатрической практике.