Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2008

После открытия в конце XX века опиоидной системы была установлена роль опиоидных рецепторов в патогенезе не только наркомании, но и алкоголизма. В экспериментах на животных и при изучении больных алкоголизмом было установлено, что активность опиоидных рецепторов существенно влияет на потребление этанола. Известно, что вещества, способные с высокой степенью сродства связываться с опиоидными рецепторами, – лиганды опиоидных рецепторов – модулируют функционирование последних. Существуют эндогенные (образующиеся в организме) и экзогенные лиганды опиоидных рецепторов. Описано несколько десятков эндогенных лигандов, являющихся пентапептидами. К ним относятся энкефалины, эндорфин. Экзогенные лиганды имеют растительное происхождение или являются синтетическими заменителями морфина. Наиболее известны морфин, диацетилморфин (героин), ацетилморфин, а также метадон, фентанил и другие препараты.
Опиоидная система в организме человека функционирует таким образом, что эндогенные лиганды, связываясь с опиоидными рецепторами, изменяют содержание внутриклеточных посредников. Эффекты опиоидных рецепторов модулируются через g-белки. Известно 5 типов опиоидных рецепторов. Наиболее изучены функции m-, k- и d-рецепторов. Они расположены в разных отделах мозга, а также в двенадцатиперстной кишке, желудке, спинном мозге, плаценте, иммунных клетках. Эти рецепторы вызывают аналгезию, регулируют настроение, влияют на когнитивные функции, память, обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, артериальное давление. Они угнетают деятельность дыхательного и сердечно-сосудистого центров, регулируют пищевое поведение, терморегуляцию, синтез ряда гормонов, угнетают высвобождение антидиуретического гормона, дофамина.
Особое значение имеет то, что лиганды опиоидных рецепторов обладают сильной противоболевой активностью и изменяют эмоциональное восприятие боли. Одновременно они угнетают дыхание, подавляют деятельность кашлевого центра, оказывают выраженное снотворное действие, повышают тонус мочевого пузыря и кишечника. Наибольшим анальгетическим эффектом обладают m-агонисты – лиганды, воздействующие преимущественно на m-рецепторы. Известно, что чем сильнее выражены m-агонистические свойства, тем быстрее формируется патологическое пристрастие к лекарственному средству или наркотику.
При формировании опийной наркомании изменяется количество рецепторов, сродство рецепторов с лигандами и свойства систем передачи сигнала. Свойства опиоидных рецепторов изменяются в зависимости от вида наркотика.
В развитии алкоголизма придается значение генетическим дефектам опиоидных рецепторов [1–8].
В патогенезе развития алкогольной зависимости большую роль играет нарушение взаимодействия эндогенных опиатов и катехоламиновой системы, прежде всего дофаминовой системы [3–5].
Поскольку опиатной системе придавалось особое значение в регуляции эмоций, влечений, были предприняты усилия по созданию препаратов, блокирующих действие наркотиков, влияющих на опиатные рецепторы. Исходили из того, что блокада опиоидных рецепторов препаратом, не вызывающим зависимость, приведет к исчезновению эйфории, появляющейся после приема наркотиков опийной группы. Таким способом предполагалось устранить последствия приема опиатов и сделать их потребление больными бессмысленным.
Вначале был синтезирован налоксон, с помощью которого удавалось выводить больных из состояния глубокой морфийной интоксикации. Затем был синтезирован налтрексон, который является прямым антагонистом опиатов, обладает длительной антагонистической активностью, не вызывает патологического пристрастия и хорошо переносится.
Первоначально налтрексон начали использовать для лечения больных опийной наркоманией (при злоупотреблении опием, морфином, кодеином, героином, ацетилморфином). Препарат назначали больным после купирования абстинентного синдрома (не ранее 5–9 дней после последнего приема наркотика). Курс лечения мог продолжаться в течение многих месяцев. Это помогало удлинить ремиссии. Многие больные пытались проверить эффективность лечения налтрексоном и убеждались, что эйфория после приема средней дозы наркотика не возникает, а в случае приема очень больших дозировок опия или героина развивается наркотическое состояние с остановкой дыхания.
Поскольку алкоголизм и опийная наркомания имеют некоторые общие патогенетические механизмы, начались попытки использовать налтрексон для лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью.
Результаты выполненных в разных странах исследований [9–12] показали, что налтрексон при лечении больных алкоголизмом является достаточно эффективным препаратом. В процессе ежедневного приема налтрексона снижалась дозировка потребляемого алкоголя, уменьшалась интенсивность патологического влечения к опьянению, некоторые больные в дальнейшем полностью прекращали потребление спиртного. Отмечено также, что эффект противоалкогольной терапии возрастал, если ежедневный прием Антаксона сочетался с психотерапевтическим воздействием.
Аналогичные результаты зарегистрировали и отечественные исследователи [2, 13–22].
К настоящему времени, судя по информации, накопившейся в Интернете, выполнено примерно 1000 исследований, посвященных лечению больных алкоголизмом с помощью налтрексона. Опубликовано много исследований, в которых сопоставляли эффективность применения налтрексона и других препаратов. Интерес к применению налтрексона в качестве средства лечения больных алкоголизмом не угасает до последнего времени [23–36].
Так, R.Leeman и соавт. отметили, что налтрексон снижает потребление алкоголя при тяжелом пьянстве в молодом возрасте. K.Richardson и соавт. установили, что налтрексон оказывает наибольший эффект при особо интенсивном влечении к алкогольному опьянению; он более эффективен, чем акампрозат.
Примерно одинаковую эффективность налтрексона и топирамата при лечении тяжелого пьянства установили G.Florez и соавт.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании H.Pettinati и соавт. нашли, что комбинации дисульфирама с налтрексоном намного эффективнее, чем назначение плацебо.
В рандомизированном многоцентровом исследовании сравнивали эффективность дисульфирама, налтрексона и акампрозата (E.Laaksonen и соавт.). Авторы пришли к выводу, что все три препарата, если используется кратковременная когнитивно-поведенческая терапия, заметно редуцируют потребление алкоголя.
S.Rosner и соавт. провели метаанализ сравнительного изучения эффективности антагониста глутаматных рецепторов акампрозата и налтрексона. Оказалось, что налтрексон наиболее эффективен в предотвращении тяжелого пьянства.
Аналогичный метаанализ работ, посвященных сравнительной эффективности налтрексона и акампрозата, осуществили H.Kranzler и J. Van Kirk. Оба препарата эффективны в уменьшении тяжести злоупотребления алкоголем.
Систематическое изучение литературы, посвященной эффективности и опасности применения налтрексона и акампрозата за 1990–2002 гг., провели C.Bouza и соавт. Они пришли к выводу, что оба препарата эффективны в лечении алкоголизма у взрослых. Налтрексон более показан в целях контроля потребления алкоголя.
Изучение эффективности применения налтрексона, вводимого в инъекционной форме, осуществили P.Manelli и соавт. Введение инъекционного препарата обеспечивает более постоянный уровень его концентрации в организме. Эффективность методики позволила авторам высказать предположение о целесообразности использовать инъекционный налтрексон для лечения больных, страдающих и другими видами зависимости.
S.D`Malleey и соавт. установили, что инъекционно вводимый налтрексон увеличивает длительность периода воздержания при тяжелом пьянстве.
Из систематического обзора литературы Кохрановской библиотеки можно сделать вывод, что налтрексон уменьшает интенсивность влечения к опьянению. Он более эффективен, чем налмефен, также являющийся блокатором опиоидных рецепторов, и намного более эффективен, чем плацебо. Однако не известно, как долго должно продолжаться лечение налтрексоном.
B.Johnson изучал действие трех инъекционных форм налтрексона и установил преимущества инъекционно вводимого препарата по сравнению с его пероральной формой.
По мнению D.Davidson и соавт., при лечении налтрексоном очень важно достижение комплаенса между врачом и пациентом, особенно во второй фазе лечения.
E.Barrios de Tomasi, J.Jnares-Gonzares отводят весьма существенную роль опиатной системе в патогенезе алкоголизма. Они считают несомненной эффективность налтрексона в лечении больных алкоголизмом и полагают, что d- и m-рецепторы в наибольшей мере модулируют потребление алкоголя.
С целью установления эффективности лечения больных алкоголизмом блокатором опиатных рецепторов было проведено открытое стандартизированное клиническое исследование препарата Антаксон на рандомизированной по возрастным и основным анамнестическим показателям выборке из 20 больных (18 мужчин и 2 женщины), у которых диагностирована алкогольная зависимость II и III стадии.
Антаксон (генерическое название “налтрексон”) производит итальянская фирма “Замбон”, в 1998 г. препарат зарегистрирован в России. Антаксон является чистым, конкурентным антагонистом опиоидных рецепторов, не обладает свойствами агониста, он оказывает более интенсивное действие на опиоидные рецепторы, чем налоксон, и действует более длительно. Антаксон связывается с опиоидными рецепторами всех типов и предупреждает или устраняет на одни сутки действие эндогенных и экзогенных лигандов опиоидных рецепторов. Препарат метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов. Средняя продолжительность периода полувыведения Антаксона из организма составляет 4 ч, а его основного метаболита – 6-b-налтрексона – 13 ч. Этим объясняется способность препарата к кумуляции.
Антаксон нашел широкое применение при лечении больных опийной наркоманией, героиноманией. Поддерживающая терапия Антаксоном показала, что при ежедневном приеме препарата не возникают эйфория и аналгезия, вызываемые наркотиками опийной группы. Было также установлено, что при длительном приеме Антаксона редуцируется влечение к наркотику и удается продлить ремиссию и минимизировать количество срывов и рецидивов. Препарат обладает хорошей переносимостью, не вызывает привыкания и патологического пристрастия.
Задачами исследования являлось установление эффективности применения Антаксона при лечении больных алкоголизмом в период становления терапевтической ремиссии. Учитывали такие показатели, как редукция аффективных, неврозо- и психопатоподобных расстройств, проявлений первичного патологического влечения к алкогольному опьянению. Для стандартизации исследования использовали индивидуальные регистрационные карты, отражающие динамику аффективных и иных психопатологических расстройств, карты общего клинического впечатления, карты терапевтической эффективности препарата. Состояние больных оценивали на 1–3 и 7-й дни, затем через 2, 4, 6 и 8 нед терапии. Исследование прекращали при отказе больного от лечения, отсутствии терапевтического эффекта или ухудшении состояния больного.
Антаксон назначали в виде монотерапии в дозе 50 мг/сут ежедневно в течение всего периода исследования. Все больные дали добровольное согласие на лечение препаратом. Специальных видов психотерапии не применяли. Все больные находились на амбулаторном лечении, т.е. в условиях свободного доступа к спиртным напиткам.
Характеристика обследованных больных
Средний возраст больных составил 41,3 года. В 18 наблюдениях диагностирована алкогольная зависимость II стадии, в 1 наблюдении – II–III стадии, в 1 наблюдении – III стадии. Среднее или специальное среднее образование имели 47% больных, 53% – высшее. К моменту обследования 13% больных не работали. Умственным трудом были заняты 27% больных, 60% – физическим трудом. У 53% больных были собственные семьи.
Средняя продолжительность заболевания составила 8,7±0,3 года (от 4 до 10 лет). Прогредиентность течения алкоголизма (быстрота формирования абстинентного синдрома и патологического влечения к опьянению от начала злоупотребления алкоголем) у 40% больных была низкой (более 8 лет), у 33% – средней (от 5 до 8 лет), у 27% – высокой (до 5 лет). Постоянная непрерывная форма потребления алкоголя отмечена у 13% больных, псевдозапойная – у 74%, дипсоманическая (в виде запоев, которым предшествуют нарушения настроения) – у 13%.
У 53% больных установлена патология печени (в основном в результате злоупотребления алкоголем), у 40% – артериальная гипертензия (в основном гипертоническая болезнь), у 1 больного диагностирована алкогольная энцефалопатия и полинейропатия.
У большинства (80%) больных отношения в семье были конфликтными, у 73% отмечены профессиональные и административные нарушения, у 60% возникали серьезные экономические проблемы, вызванные пьянством и увольнением с работы.
В большинстве случаев течение алкоголизма было ремиссионным. Полные терапевтические ремиссии возникали у 67% больных, у 60% из них продолжительность ремиссий (терапевтических и спонтанных) превышала 12 мес, средняя продолжительность ремиссий составила 1,47±0,56 года.

Результаты
В постабстинентном периоде на протяжении нескольких дней в 90% наблюдений сохранялись субдепрессивные тоскливые или тревожно-тоскливые расстройства, в 2 наблюдениях отмечены проявления дисфории.
Критериями эффективности терапии Антаксоном считали показатели положительной динамики психопатологических нарушений и проявлений патологического влечения к опьянению.
Наблюдали однонаправленную положительную динамику всех показателей. К 3-й неделе лечения у 90% больных редуцировались астенические и аффективные расстройства, нормализовался ночной сон. Дольше сохранялись раздражительность, вспыльчивость, гневливость. Ведущие проявления первичного патологического влечения к алкоголю в период становления ремиссии ослабевали и полностью исчезали неравномерно. Достаточно быстро исчезали аффективные и вегетативные расстройства, которые принято рассматривать как эквиваленты патологического влечения к опьянению. Быстро исчезали и расстройства сна с «алкогольным» содержанием сновидений. Идеаторные компоненты влечения к опьянению исчезали постепенно, на протяжении 3–4 нед. К началу 2-го месяца лечения Антаксоном состояние практически у всех больных существенно улучшилось. Только 2 больных выбыли из исследования. Один больной прервал лечение в связи с командировкой, еще 1 больной – из-за отсутствия терапевтического эффекта. Каких-либо побочных эффектов не установлено. Терапевтический эффект был признан значительным (полная или почти полная ремиссия) у 85% больных, умеренный эффект отмечен у 2 больных.
В части наблюдений больные сразу же после начала лечения прекращали потребление алкоголя. В других случаях наблюдали постепенное уменьшение дозировки потребляемого алкоголя. В одном из наблюдений больной, отказывавшийся от лечения и постоянно находившийся в состоянии более или менее глубокого опьянения, постепенно начал употреблять все меньшие дозировки алкоголя и затем полностью прекратил пить.
После окончания исследования была предпринята попытка лечения Антаксоном больных с шизотипическим расстройством (малопрогредиентной шизофренией), сочетающимся с алкоголизмом. Больные обращались за помощью в связи с пьянством и лечились в основном в наркологических учреждениях. Из 10 больных с сочетанным течением двух заболеваний у 8 отмечен положительный эффект в виде прекращения потребления алкоголя или существенного уменьшения его суточной дозировки. Возможно, что результативность лечения могла бы быть большей, если бы назначение Антаксона этим больным сочеталось с назначением антидепрессантов и антипсихотиков.
Таким образом, клиническое изучение эффективности Антаксона показало, что он может быть рекомендован в качестве противорецидивного средства в комплексной терапии больных с алкогольной зависимостью. Антаксон является одним из немногих средств, уменьшающих интенсивность влечения к опьянению. Препарат совместим с другими медикаментами, что потенциально повышает эффективность терапии.
Антаксон можно назначать всем больным алкоголизмом вне зависимости от тяжести состояния и длительности злоупотребления спиртными напитками. Особыми показаниями для лечения Антаксоном являются следующие: 1) непрерывное потребление алкоголя, мешающее обращению за врачебной помощью; 2) очень интенсивное влечение к опьянению, не устраняемое иными способами; 3) периодическое, возникающее регулярно обострение влечения к опьянению, предупредить появление которого не удается никаким из известных способов.