Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2009

В июле 2008 г. в Мюнхене в рамках XXVI конгресса CINP (Collegium Interationale Psycho pharmacologicum) состоялся интересный симпозиум на тему «Новые возможности в терапии депрессивных расстройств: влияние антидепрессантов на s1-рецепторы», организованный при поддержке компании «Солвей-Фарма».
Заседание открыл проф. Марсель Валдинджер (Нидерланды), заявивший, что он многое ожидает от докладов, в частности, в освещении новых данных о роли s1-рецепторов в механизме действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также клинического применения этих открытий.
Затем слово взял проф. Кенжи Хашимото (Фукуока, Япония). Его доклад был посвящен основным клиническим данным о s1-рецепторах. s1-Рецепторы представляют собой специфические центры связывания, локализованные в центральной нервной системе (ЦНС). Через их посредство оказывается мощное модулирующее воздействие на ряд нейромедиаторных систем, главным образом на глутаматергическую, норадренергическую и холинергическую. Существуют данные, свидетельствующие о значении s1-рецепторов в патофизиологии психических заболеваний, а также об их роли в механизме действия некоторых СИОЗС. Ранее уже сообщалось, что некоторые препараты из группы СИОЗС обладают умеренным или высоким сродством к s1-рецепторам головного мозга. Если выстроить эти препараты по выраженности способности связываться с s1-рецепторами, то получим следующий ряд: флувоксамин–сертралин–флуоксетин–циталопрам–пароксетин. Согласно последним данным флувоксамин в отличие от сертралина и пароксетина потенцирует индуцированный фактором роста нервов (NGF) рост аксонов клеток линии PCI2, и данный эффект флувоксамина угнетается при введении селективного антагониста s1-рецепторов NE-100.


Кроме того, как было отмечено в более ранних публикациях автора доклада, вызванный фенилциклидином когнитивный дефицит в значительной мере продуцировался при последующем субхроническом приеме флувоксамина, но не сертралина или пароксетина, и в этом случае также отмечалось антагонистическое действие фенилциклидина NE-100. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что флувоксамин является агонистом s1-рецепторов, в то время как сертралин проявляет антагонистическое действие в отношении данного типа рецепторов.
В последних исследованиях специфического лиганда s1-рецепторов [11C] SA4503 с применением позитронной эмиссионной томографии показано, что после перорального введения флувоксамин дозозависимо связывался с s1-рецепторами головного мозга здоровых добровольцев (рис. 1). Таким образом, на основе этих фактов можно сделать вывод о вероятной вовлеченности s1-рецепторов в механизм действия флувоксамина. В настоящее время, как отметил К.Хашимото, продолжается обсуждение значимости s1-рецепторов при лечении психических заболеваний флувоксамином.



Затем с докладом «Загадка s-рецепторов: их потенциальная роль при лечении больших депрессий психотического уровня» выступил Стефан Стил (США).


Докладчик сообщил, что s1-рецепторы – специфические центры связывания в ЦНС, которые, по-видимому, модулируют другие нейромедиаторные системы, в первую очередь дофамин- и глутаматергические. Обнаружено, что некоторые лекарственные препараты обладают сродством к s1-рецепторам (рис. 2), и в их числе СИОЗС: флувоксамин (вероятно, агонист) и сертралин (его аффинитет ниже, и он, возможно, выступает в качестве антагониста). Лиганды к s1-рецепторам могут обладать антипсихотическим действием (например, галоперидол является высокоаффинным лигандом s1-рецепторов).
Монотерапия флувоксамином, как было продемонстрировано не в одном исследовании, оказалась эффективной при больших депрессиях с психотическими проявлениями. Наряду с этим при подобных состояниях не была доказана эффективность СИОЗС пароксетина и ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина венлафаксина, которые не связываются с s1-рецепторами. В других исследованиях также показано, что являющийся лигандом s1-рецепторов препарат сертралин оказался эффективным при психотических депрессиях в отличие от пароксетина, не связывающегося с рецепторами данного типа.
Поскольку на нескольких моделях показано, что сертралин, вероятно, является антагонистом, а флувоксамин – агонистом s1-рецепторов, остается неясным, какой тип связывания с s1-рецепторами отвечает за антипсихотическое действие при условии, что оно связано с s1-рецепторами. Имеются данные, что флувоксамин может усиливать антидефицитарное действие антипсихотиков при лечении шизофрении, что соотносится с вероятным положительным модулирующим влиянием лигандов s1-рецепторов на когнитивные функции. Наконец, аминоадамантовые производные амантадин и мемантин, что наиболее клинически значимо в случае амантадина, обладают низкоаффинным сродством к s1-рецепторам, проявляя свойства агонистов. Оба этих препарата в некоторых малых исследованиях оказались эффективными при лечении биполярной депрессии и резистентных депрессивных расстройств. Таким образом, полученные по результатам доклинических и клинических исследований интересные, но провокационные данные свидетельствуют о том, что s1-рецепторы могут играть значимую роль в развитии аффективных расстройств (рис. 3).


Воздействие на них различными препаратами-лигандами, в особенности флувоксамином и амантадином, в рамках крупномасштабных клинических исследований может помочь выяснить роль этих рецепторов в патогенезе расстройств настроения и, соответственно, решить «загадку s-рецепторов», заключил С.Стил.
В завершение симпозиума с интересным сообщением «Значимость агонистов s1-рецепторов для познавательных процессов и депрессии: пересмотр проблемы поведенческой токсичности антидепрессантов» выступил Ян Хиндмарк (Великобритания).



Познавательную способность, по мнению Я.Хиндмарка, на 40% обусловленную генетической предрасположенностью и на 60% жизненным опытом, привычками, мотивами и ожиданиями, можно рассматривать в качестве передаточного звена между происходящими из физического и психосоциального окружения информационными сигналами и внешней (психомоторной) или внутренней (мыслительной и эмоциональной) поведенческой реакцией человека на полученную информацию.
Уникальность поведенческой реакции человека на любую ситуацию обусловлена не только тем, как субъект реагирует на нее при определенном стечении обстоятельств, но и используемыми при этом предшествующим опытом и полученной ранее информацией, хранение которых осуществляется при посредстве познавательной (когнитивной) системы.
Одна из основных задач когнитивной системы – поддержание пластичности и защита нервных структур от атрофии, являющейся следствием хронического воздействия физиологического или психологического стресса.
Основными этиологическими факторами «расстройств, обусловленных дистрессом», т.е. депрессии и тревоги, являются прежде всего нарушения когнитивных и психомоторных функций. В этих случаях заболевание проявляется в виде психической и двигательной заторможенности, к которым можно отнести пессимистическое или параноидное мышление, ухудшение памяти, суицидальные мысли, постоянные тревожные размышления (руминации), сужение полноты осознания событий, ухудшение внимания, обучаемости, способности принимать решения, синтезировать информацию (в плане ее обобщения, концептуализации) и т.д.
Очевидно, что применение любого антидепрессанта, спектральные характеристики которого предусматривают возможность возникновения явлений когнитивной токсичности, непременно будут оказывать действие, противоположное терапевтическому, повышая вероятность постепенного или резкого (катастрофического) когнитивного снижения (cognitive failure and accident).
Докладчик подчеркнул, что когнитивная токсичность лекарственных средств, обусловленная их антихолинергическим, антигистаминным, дофаминергическим, серотонинергическим и другими механизмами, может проявляться в виде седации (трициклические антидепрессанты, миансерин, миртазапин, тразодон и т.д.) или возбуждения (сертралин, пароксетин, флувоксетин и т.д.).
Агонисты s1-рецепторов, например флувоксамин, не оказывают, по мнению Хиндмарка, ни прямого возбуждающего, ни седативного действия на когнитивную сферу, что связывается со свойственной этим препаратам фармакологической активностью.
В этой связи докладчик счел необходимым отметить, что увеличивается массив данных, полученных по результатам исследований на животных и людях (как здоровых, так и пациентах), свидетельствующих об активизации под воздействием агонистов s1-рецепторов когнитивных функций. Агонисты, повышая активность обработки информации в поврежденных дистрессом нейронных сетях, облегчают депрессию в намного большей степени, чем агонисты с меньшей степенью сродства либо антагонисты s1-рецепторов.
Интересный симпозиум, безусловно, предоставил новую ценную информацию по данной проблеме и приблизил всех нас к разгадке энигмы s1-рецепторов.