Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2009
Клиническая и социальная эффективность Рисполепта Конста при лечении шизофрении в отечественной психиатрической практике (данные девяти месяцев наблюдения пациентов российской когорты международного исследования e-STAR) №04 2009
Номера страниц в выпуске:17-20
e-STAR (Electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry) – продолжающееся международное проспективное наблюдательное исследование клинико-социальных и экономических исходов лечения у пациентов с шизофренией. Основной целью исследования является изучение применения и эффективности антипсихотических препаратов при использовании в ежедневной клинической практике. Электронная база данных исследования содержит сведения о почти 10 тыс. пациентов из 16 стран на четырех континентах с разными организацией и финансированием психиатрической помощи и подходами к ведению больных. Среди исследователей 468 отечественных психиатров. В данной статье представлены предварительные результаты 9 месяцев исследования e-STAR в России.
e-STAR (Electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry) – продолжающееся международное проспективное наблюдательное исследование клинико-социальных и экономических исходов лечения у пациентов с шизофренией. Основной целью исследования является изучение применения и эффективности антипсихотических препаратов при использовании в ежедневной клинической практике. Электронная база данных исследования содержит сведения о почти 10 тыс. пациентов из 16 стран на четырех континентах с разными организацией и финансированием психиатрической помощи и подходами к ведению больных. Среди исследователей 468 отечественных психиатров. В данной статье представлены предварительные результаты 9 месяцев исследования e-STAR в России.
Материалы и методы
Натуралистическое исследование в отличие от рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), нацеленных на изучение эффективности и безопасности лекарственного препарата, не предполагает строгих критериев включения и формализованных критериев выбора терапии. Любой амбулаторный или госпитализированный пациент, которому был назначен Рисполепт Конста (РК) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, мог быть включен в e-STAR. Врач-исследователь включал пациента в исследование после начала лечения РК (впервые или при переключении с другого антипсихотического препарата), при этом в проспективном периоде исследования разрешалось переключение на другой антипсихотический препарат. Для получения данных реальной ежедневной клинической практики и во избежание влияния включения в исследование на ведение пациента выбор лечения РК осуществлялся психиатрами по клиническим показаниям, а также по согласованию с пациентами и их близкими. Пациенты подписывали информированное согласие на участие в наблюдении. Не включались беременные и кормящие женщины, а также планирующие детей в ближайшие 2 года.
Данные каждого включенного пациента регистрировались во время исходного визита (начало терапии РК) и далее во время визитов каждые 3 месяца в течение 24 месяцев периода проспективного наблюдения после начала терапии РК. Во время первого визита регистрировались следующие сведения: демографические данные, основной диагноз и длительность заболевания, данные о начатом лечении РК и причины для начала нового лечения, оценки по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) и общего функционирования (GAF), данные о сопутствующей терапии (антидепрессанты, антихолинергические препараты, бензодиазепины, анксиолитики и стабилизаторы настроения). Сведения о госпитализациях по психиатрическим показаниям (число и продолжительность госпитализаций) и терапии антипсихотическими препаратами за 12-месячный период до начала лечения РК регистрировались ретроспективно по медицинской документации. Данные проспективного наблюдения, регистрируемые каждые 3 месяца, включали оценки по шкалам CGI-S и GAF, сведения о госпитализациях, антипсихотической и сопутствующей терапии.
Прерывание назначенного лечения и выбывание пациента из-под наблюдения также регистрировалось на протяжении всего исследования (рис. 1).
Результаты
Исходные характеристики пациентов. В когорте из 3670 российских пациентов (таким образом, каждый третий пациент, включенный в международное исследование e-STAR, россиянин) 1018 человек имеют результаты наблюдения в течение 9 месяцев, среди них половина (50,7%) – женщины. Средний возраст при включении в исследование 39,1±12,3 года. Шизофрения отмечена у 91,1% пациентов, шизоаффективное расстройство – у 3,6% (возможна гиподиагностика расстройства, обычная в повседневной практике). Стаж верифицированного расстройства 10,1±8,9 года. Полностью были заняты на обычном предприятии 7,1% человек, неполный рабочий день – 5,7%, учились 1,8% пациентов, тогда как большая часть (85%) не работали. Итак, социодемографическая характеристика когорты репрезентативна для популяции больных шизофренией, охваченной психофармакотерапией в отечественных психиатрических учреждениях [1, 2].
Дозы РК. Средняя начальная доза РК составила 31,6 мг внутримышечно 1 раз в течение 2 нед, при этом большинство (58%) пациентов начали лечение с дозы 25 мг, 31 и 11% – с доз 37,5 и 50 мг соответственно. Средняя доза незначительно повысилась до 34,1 мг (каждые 2 нед за период 9 месяцев наблюдения).
Удержание на терапии РК было существенно выше, чем при применении пероральных форм типичных и атипичных антипсихотиков в условиях РКИ за то же время [3]. Среди пациентов с результатами 9-месячного наблюдения 80,5% продолжали назначенное лечение РК, что может косвенно отражать высокий уровень терапевтической связи врач–больной–его близкие, хорошие переносимость и эффективность лечения. По оценке Kaplan–Meyer выбывание пациентов достаточно равномерно, что указывает на грамотный перевод больных на новое лечение, большей частью в амбулаторных условиях, особенно в «критические» первые 3 месяца лечения РК [4]. Время до отмены терапии РК составило 153±60,5 дня, примерно как в «идеальных» условиях РКИ [3] и иностранных когортах e-STAR [5] за то же время.
Причины прерывания лечения РК. Из 19,5% пациентов (n=199), которые прервали лечение РК, большинство (61,8%) сделали это по организационным причинам, т.е. в связи с ограничениями получения препарата по льготному обеспечению в некоторых регионах России. В 15,6% случаев прерывание лечения было обусловлено выбором самого пациента или его семьи. Этот факт требует дополнительного анализа. Только 8 пациентов прервали лечение в связи с недостаточным ответом на терапию. Нарушения режима лечения привели к прерыванию лечения у 5% пациентов, и только 3% пациентов прервали лечение в связи с нежелательными явлениями.
Анализ психофармакотерапии. За 3 месяца до назначения РК почти половина (50,7%) пациентов получали пероральные атипичные препараты или в качестве монотерапии (20,8%), или в составе комбинированной терапии; 39% получали пероральные традиционные препараты (9% – в качестве монотерапии) и 34,9% – традиционные депо-препараты (12,7% – в качестве монотерапии).
Во время 1-го визита большинство (30,8%) пациентов получали РК одновременно с пероральным атипичным антипсихотиком, 5,8% – с пероральным традиционным препаратом и 6,8% – с традиционным депо. РК с двумя другими антипсихотическими препаратами и более получали 37,7% пациентов, при этом 4,5% пациентов получали так называемые нейролептические коктейли (РК + депо-форма традиционного препарата + пероральный атипичный + пероральный традиционный).
Через 9 месяцев монотерапию РК получала большая часть (54,2%) пациентов, тогда как 23,2% пациентов требовали сочетания с атипичными антипсихотиками, 5,2% – с типичными пероральными нейролептиками и 0,5% – с депо-формой традиционного нейролептика. В 6,6% случаев пациенты получали РК в комбинации с более чем одним дополнительным антипсихотиком. Основания полифармации следует изучить: в части случаев она, видимо, связана с заниженными дозами РК.
Значительные изменения сопутствующей психофармакотерапии обнаружены после 9 месяцев наблюдения (рис. 2). Отмечено значительное снижение потребления антидепрессантов, бензодиазепинов и антихолинергических препаратов (p<0,001), а доля пациентов, не получающих сопутствующего психотропного лечения, значимо возросла: с 22,5 до 39,3% (p<0,001).
Снижение потребности в бензодиазепинах и корректорах косвенно указывает на снижение риска и выраженности экстрапирамидных расстройств. Уменьшение потребления этих препаратов важно при учете их потенциала зависимости и усугубления когнитивных расстройств пациента. Снижение доли антидепрессантов, возможно, указывает на непрямой антидепрессивный эффект РК при «очищении ремиссии» от подострых (субпсихотических) расстройств, с которыми часто тесно связаны аффективные нарушения, или на гиподиагностику атипичных депрессивных расстройств, распространенную в повседневной практике [2]. Доля нормотимиков неизменна и соответствует представленности шизоаффективного расстройства в популяции больных шизофренией и расстройств шизофренического спектра. Возможно, врачи соответственно алгоритму лечения назначают нормотимики при шизоаффективных состояниях (синдромах), не соотнося их с соответствующим таксоном Международной классификации болезней (в разделе F.20).
Средний общий показатель CGI-S снизился с 3,97±1,0 до 3,36±0,98, улучшение составило 0,61 балла. Наблюдались изменения распределения пациентов по категориям шкалы CGI-S. После 9 месяцев лечения доля пациентов, соответствующих категориям «тяжелое расстройство» и «очень тяжелое расстройство», снизилась с 30,4 до 14,7%, тогда как доля пациентов, соответствующих категориям «не болен» и «легкое расстройство», увеличилась с 34,7 до 65,1%.
Улучшение показателей функционирования также наблюдалось через 9 месяцев лечения. Средний показатель шкалы GAF увеличился на 6,7 балла (с 48,9±11,8 до 55,6±12,4, p<0,001), что означает переход из категории выраженных симптомов и расстройств в умеренные.
Суицидальные и агрессивные тенденции. После 9 месяцев терапии РК существенно снижается количество эпизодов суицидальности, насилия и нанесения вреда себе (рис. 3), что важно для профилактики повторных общественно опасных действий (например, при амбулаторном принудительном лечении и после его завершения). Полученные результаты особенно важны при учете высокого риска суицидов у лиц с шизофренией [1].
Госпитализации.
Обнаружено значительное снижение интенсивности госпитализаций в течение проспективного периода наблюдения после начала терапии РК по сравнению с ретроспективным периодом. Так, значительно снизились доля госпитализированных пациентов, по крайней мере 1 раз за период (11,6% против 40,6%, p<0,001), число госпитализаций (0,14 против 0,5 для всей когорты пациентов; n=1018, p<0,001) и средняя продолжительность пребывания в стационаре (46,1 дня против 71,3 дня, p<0,001).
Заключение
Представленные предварительные результаты демонстрируют, что лечение РК ассоциировано с ранним уменьшением тяжести заболевания и улучшением функционирования пациентов, что сопровождается значительным снижением параметров госпитализации. Полученные результаты соответствуют данным других популяций e-STAR [5] и ряда РКИ [3]. Предстоит сопоставить эффективность лечения РК в разных когортах и подгруппах пациентов, для которых назначение РК наиболее клинически и экономически выгодно (например, для часто госпитализируемых при первом эпизоде лечения, злоупотребляющих психоактивными веществами, для пациентов из группы риска агрессии и суицида, а также некомплаентных).
Даже при систематическом, но обычном лечении больные шизофренией выявляют остаточные симптомы и функциональные проблемы, отражающиеся на низком уровне занятости. Показательно выделение группы «выздоровевших» вопреки продолжающейся болезни, но благодаря систематической, «дружественной пациенту» терапии РК: ресоциализированных пациентов на фоне симптоматической ремиссии [6]. Необходим учет достижений пациента в сферах занятости и выздоровления (стратегических целей психиатрии) при выборе лекарственного препарата [2, 7, 8]. Возможна большая ориентация на выздоровление [9] участников e-STAR по сравнению с общей популяцией больных шизофренией, что повышает клиническую эффективность лечения. Той же цели служит целевая психосоциальная работа с пациентами, проводимая в ряде регионов. Усиление социального эффекта лечения РК прогнозировано и при подключении научно доказательного реабилитационного подхода – поддерживаемого трудоустройства [10]. Следовательно, результаты e-STAR важны для обоснования развития ориентированной на выздоровление психиатрической помощи. С учетом ряда нежелательных последствий шизофрении: насилия, суицидов и самоповреждений, злоупотребления психоактивными веществами, незанятости пациентов [11] – РК может стать инновационной лекарственной технологией с научно доказанным ресурсосберегающим эффектом.
Материалы и методы
Натуралистическое исследование в отличие от рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), нацеленных на изучение эффективности и безопасности лекарственного препарата, не предполагает строгих критериев включения и формализованных критериев выбора терапии. Любой амбулаторный или госпитализированный пациент, которому был назначен Рисполепт Конста (РК) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, мог быть включен в e-STAR. Врач-исследователь включал пациента в исследование после начала лечения РК (впервые или при переключении с другого антипсихотического препарата), при этом в проспективном периоде исследования разрешалось переключение на другой антипсихотический препарат. Для получения данных реальной ежедневной клинической практики и во избежание влияния включения в исследование на ведение пациента выбор лечения РК осуществлялся психиатрами по клиническим показаниям, а также по согласованию с пациентами и их близкими. Пациенты подписывали информированное согласие на участие в наблюдении. Не включались беременные и кормящие женщины, а также планирующие детей в ближайшие 2 года.
Данные каждого включенного пациента регистрировались во время исходного визита (начало терапии РК) и далее во время визитов каждые 3 месяца в течение 24 месяцев периода проспективного наблюдения после начала терапии РК. Во время первого визита регистрировались следующие сведения: демографические данные, основной диагноз и длительность заболевания, данные о начатом лечении РК и причины для начала нового лечения, оценки по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) и общего функционирования (GAF), данные о сопутствующей терапии (антидепрессанты, антихолинергические препараты, бензодиазепины, анксиолитики и стабилизаторы настроения). Сведения о госпитализациях по психиатрическим показаниям (число и продолжительность госпитализаций) и терапии антипсихотическими препаратами за 12-месячный период до начала лечения РК регистрировались ретроспективно по медицинской документации. Данные проспективного наблюдения, регистрируемые каждые 3 месяца, включали оценки по шкалам CGI-S и GAF, сведения о госпитализациях, антипсихотической и сопутствующей терапии.
Прерывание назначенного лечения и выбывание пациента из-под наблюдения также регистрировалось на протяжении всего исследования (рис. 1).
Результаты
Исходные характеристики пациентов. В когорте из 3670 российских пациентов (таким образом, каждый третий пациент, включенный в международное исследование e-STAR, россиянин) 1018 человек имеют результаты наблюдения в течение 9 месяцев, среди них половина (50,7%) – женщины. Средний возраст при включении в исследование 39,1±12,3 года. Шизофрения отмечена у 91,1% пациентов, шизоаффективное расстройство – у 3,6% (возможна гиподиагностика расстройства, обычная в повседневной практике). Стаж верифицированного расстройства 10,1±8,9 года. Полностью были заняты на обычном предприятии 7,1% человек, неполный рабочий день – 5,7%, учились 1,8% пациентов, тогда как большая часть (85%) не работали. Итак, социодемографическая характеристика когорты репрезентативна для популяции больных шизофренией, охваченной психофармакотерапией в отечественных психиатрических учреждениях [1, 2].
Дозы РК. Средняя начальная доза РК составила 31,6 мг внутримышечно 1 раз в течение 2 нед, при этом большинство (58%) пациентов начали лечение с дозы 25 мг, 31 и 11% – с доз 37,5 и 50 мг соответственно. Средняя доза незначительно повысилась до 34,1 мг (каждые 2 нед за период 9 месяцев наблюдения).
Удержание на терапии РК было существенно выше, чем при применении пероральных форм типичных и атипичных антипсихотиков в условиях РКИ за то же время [3]. Среди пациентов с результатами 9-месячного наблюдения 80,5% продолжали назначенное лечение РК, что может косвенно отражать высокий уровень терапевтической связи врач–больной–его близкие, хорошие переносимость и эффективность лечения. По оценке Kaplan–Meyer выбывание пациентов достаточно равномерно, что указывает на грамотный перевод больных на новое лечение, большей частью в амбулаторных условиях, особенно в «критические» первые 3 месяца лечения РК [4]. Время до отмены терапии РК составило 153±60,5 дня, примерно как в «идеальных» условиях РКИ [3] и иностранных когортах e-STAR [5] за то же время.
Причины прерывания лечения РК. Из 19,5% пациентов (n=199), которые прервали лечение РК, большинство (61,8%) сделали это по организационным причинам, т.е. в связи с ограничениями получения препарата по льготному обеспечению в некоторых регионах России. В 15,6% случаев прерывание лечения было обусловлено выбором самого пациента или его семьи. Этот факт требует дополнительного анализа. Только 8 пациентов прервали лечение в связи с недостаточным ответом на терапию. Нарушения режима лечения привели к прерыванию лечения у 5% пациентов, и только 3% пациентов прервали лечение в связи с нежелательными явлениями.
Анализ психофармакотерапии. За 3 месяца до назначения РК почти половина (50,7%) пациентов получали пероральные атипичные препараты или в качестве монотерапии (20,8%), или в составе комбинированной терапии; 39% получали пероральные традиционные препараты (9% – в качестве монотерапии) и 34,9% – традиционные депо-препараты (12,7% – в качестве монотерапии).
Во время 1-го визита большинство (30,8%) пациентов получали РК одновременно с пероральным атипичным антипсихотиком, 5,8% – с пероральным традиционным препаратом и 6,8% – с традиционным депо. РК с двумя другими антипсихотическими препаратами и более получали 37,7% пациентов, при этом 4,5% пациентов получали так называемые нейролептические коктейли (РК + депо-форма традиционного препарата + пероральный атипичный + пероральный традиционный).
Через 9 месяцев монотерапию РК получала большая часть (54,2%) пациентов, тогда как 23,2% пациентов требовали сочетания с атипичными антипсихотиками, 5,2% – с типичными пероральными нейролептиками и 0,5% – с депо-формой традиционного нейролептика. В 6,6% случаев пациенты получали РК в комбинации с более чем одним дополнительным антипсихотиком. Основания полифармации следует изучить: в части случаев она, видимо, связана с заниженными дозами РК.
Значительные изменения сопутствующей психофармакотерапии обнаружены после 9 месяцев наблюдения (рис. 2). Отмечено значительное снижение потребления антидепрессантов, бензодиазепинов и антихолинергических препаратов (p<0,001), а доля пациентов, не получающих сопутствующего психотропного лечения, значимо возросла: с 22,5 до 39,3% (p<0,001).
Снижение потребности в бензодиазепинах и корректорах косвенно указывает на снижение риска и выраженности экстрапирамидных расстройств. Уменьшение потребления этих препаратов важно при учете их потенциала зависимости и усугубления когнитивных расстройств пациента. Снижение доли антидепрессантов, возможно, указывает на непрямой антидепрессивный эффект РК при «очищении ремиссии» от подострых (субпсихотических) расстройств, с которыми часто тесно связаны аффективные нарушения, или на гиподиагностику атипичных депрессивных расстройств, распространенную в повседневной практике [2]. Доля нормотимиков неизменна и соответствует представленности шизоаффективного расстройства в популяции больных шизофренией и расстройств шизофренического спектра. Возможно, врачи соответственно алгоритму лечения назначают нормотимики при шизоаффективных состояниях (синдромах), не соотнося их с соответствующим таксоном Международной классификации болезней (в разделе F.20).
Средний общий показатель CGI-S снизился с 3,97±1,0 до 3,36±0,98, улучшение составило 0,61 балла. Наблюдались изменения распределения пациентов по категориям шкалы CGI-S. После 9 месяцев лечения доля пациентов, соответствующих категориям «тяжелое расстройство» и «очень тяжелое расстройство», снизилась с 30,4 до 14,7%, тогда как доля пациентов, соответствующих категориям «не болен» и «легкое расстройство», увеличилась с 34,7 до 65,1%.
Улучшение показателей функционирования также наблюдалось через 9 месяцев лечения. Средний показатель шкалы GAF увеличился на 6,7 балла (с 48,9±11,8 до 55,6±12,4, p<0,001), что означает переход из категории выраженных симптомов и расстройств в умеренные.
Суицидальные и агрессивные тенденции. После 9 месяцев терапии РК существенно снижается количество эпизодов суицидальности, насилия и нанесения вреда себе (рис. 3), что важно для профилактики повторных общественно опасных действий (например, при амбулаторном принудительном лечении и после его завершения). Полученные результаты особенно важны при учете высокого риска суицидов у лиц с шизофренией [1].
Госпитализации.
Обнаружено значительное снижение интенсивности госпитализаций в течение проспективного периода наблюдения после начала терапии РК по сравнению с ретроспективным периодом. Так, значительно снизились доля госпитализированных пациентов, по крайней мере 1 раз за период (11,6% против 40,6%, p<0,001), число госпитализаций (0,14 против 0,5 для всей когорты пациентов; n=1018, p<0,001) и средняя продолжительность пребывания в стационаре (46,1 дня против 71,3 дня, p<0,001).
Заключение
Представленные предварительные результаты демонстрируют, что лечение РК ассоциировано с ранним уменьшением тяжести заболевания и улучшением функционирования пациентов, что сопровождается значительным снижением параметров госпитализации. Полученные результаты соответствуют данным других популяций e-STAR [5] и ряда РКИ [3]. Предстоит сопоставить эффективность лечения РК в разных когортах и подгруппах пациентов, для которых назначение РК наиболее клинически и экономически выгодно (например, для часто госпитализируемых при первом эпизоде лечения, злоупотребляющих психоактивными веществами, для пациентов из группы риска агрессии и суицида, а также некомплаентных).
Даже при систематическом, но обычном лечении больные шизофренией выявляют остаточные симптомы и функциональные проблемы, отражающиеся на низком уровне занятости. Показательно выделение группы «выздоровевших» вопреки продолжающейся болезни, но благодаря систематической, «дружественной пациенту» терапии РК: ресоциализированных пациентов на фоне симптоматической ремиссии [6]. Необходим учет достижений пациента в сферах занятости и выздоровления (стратегических целей психиатрии) при выборе лекарственного препарата [2, 7, 8]. Возможна большая ориентация на выздоровление [9] участников e-STAR по сравнению с общей популяцией больных шизофренией, что повышает клиническую эффективность лечения. Той же цели служит целевая психосоциальная работа с пациентами, проводимая в ряде регионов. Усиление социального эффекта лечения РК прогнозировано и при подключении научно доказательного реабилитационного подхода – поддерживаемого трудоустройства [10]. Следовательно, результаты e-STAR важны для обоснования развития ориентированной на выздоровление психиатрической помощи. С учетом ряда нежелательных последствий шизофрении: насилия, суицидов и самоповреждений, злоупотребления психоактивными веществами, незанятости пациентов [11] – РК может стать инновационной лекарственной технологией с научно доказанным ресурсосберегающим эффектом.
Список исп. литературыСкрыть список1. Гаврилова Е.К., Шевченко В.А., Загиев В.В. и др. Клинико-социальные характеристики больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра и задачи по их психосоциальной терапии и реабилитации. Соц. и клин. психиат. 2006; 16 (4): 10–4.
2. Гурович И.Я., Любов Е.Б. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в психиатрии. М.: Медпрактика, 2003.
3. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209–23.
4. Любов Е.Б. Рациональный выбор пролонгированной формы рисполепта: клиническое и фармакоэкономическое обоснование. Психиатр. и психофармакотер. 2008; 10 (2): 43–9.
5. Любов Е.Б. Клиническая и экономическая эффективность Рисполепт® Конста™ (предварительные и промежуточные итоги международного исследования e-STAR). Психиатр. и психофармакотер. 2008; 10 (6): 29–35.
6. Andreasen N, Carpenter W, Kane J et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiat 2005; 162: 441–9.
7. Percudani M, Barbui C, Tansella M. Effect of second-generation antipsychotics on employment and productivity in individuals with schizophrenia: an economic perspective. PharmacoEconomics 2004; 22: 701–18.
8. Salkever D, Slade EP, Karakus MC. Differential effects of atypical vs typical antipsychotic medication on earnings of schizophrenia patients: estimates from a prospective naturalistic study. PharmacoEconomics 2006; 24: 123–39.
9. Rosenheck RA, Stroup S, Keefe R et al. Measuring outcome priorities and incorporating preferences in mental health status assessment of people with schizophrenia. Br J Psychiat 2005; 187: 529–36.
10. van Erp NHJ, Giesen FBM, van Weeghel J et al. A Multisite Study of Implementing Supported Employment in the Netherlands. Psychiatr Serv 2007; 58: 1421–6.
11. Kooyman I, Dean K. Outcomes of public concern in schizophrenia. Br J Psychiat 2007; 191: s29–s36.
27 августа 2009
Количество просмотров: 1551