Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2009

Существующие медико-социальные проблемы, связанные с биполярным аффективным расстройством (БАР), определяются высокой распространенностью в популяции и в этой связи являются пятым по значимости заболеванием по числу лет нетрудоспособности у взрослых молодого возраста [11, 25]. Наблюдения J.Angst [3] свидетельствуют о том, что у стационарных больных риск изменения в сторону биполярного аффективного расстройства составляет 1,25% за 1 год наблюдения. По данным последних эпидемиологических исследований, частота встречаемости наиболее неблагоприятного (злокачественного) быстроциклического течения БАР, отличающегося резистентностью к проводимой терапии, составляет до 40% от всех больных БАР [13, 21]. Одной из причин роста быстроциклического течения БАР стал лекарственный патоморфоз психических заболеваний [2]. Широкое, диагностически неправомерное применение антидепрессантов является одной из причин озлокачествления течения БАР [7].
Данные преклинических исследований свидетельствуют о том, что Вальдоксан (агомелатин), являясь специфическим агонистом мелатонинергических MT1- и MT2-рецепторов и селективным антагонистом серотониновых
5-HT2С-рецепторов, ресинхронизирует нарушенные циркадианные ритмы [9, 19]. Выраженный антидепрессивный профиль и хорошая переносимость Вальдоксана продемонстрированы в нескольких клинических исследованиях в сравнении с такими признанными антидепрессантами, как пароксетин и венлафаксин, а также с плацебо [12, 14, 16]. В ряде работ представлены обнадеживающие данные в отношении длительности и качества ремиссий у пациентов с БАР, достигнутых при применении Вальдоксана в период депрессивного эпизода [15, 17, 23].
Цель терапии пациента с быстроциклическим течением БАР сводилась к достижению ремиссии симптомов с полным восстановлением психосоциального функционирования и предотвращению рецидивов и обострений на основе современных диагностических критериев данного расстройства. В основе лечения использовались разработанные терапевтические алгоритмы с учетом доказательных данных по эффективности, переносимости и безопасности препаратов. Терапия быстроциклического течения БАР предполагает комбинированное лечение нормотимическим препаратом, атипичным нейролептиком и антидепрессантом в случае тяжелой депрессии с умеренно высоким суицидальным риском.

Пациент В., 1990 года рождения, поступил на лечение в клинику НИИПЗ СО РАМН в начале сентября 2008 г. с жалобами на сниженное настроение, не зависящее от внешних обстоятельств, потерю интереса и удовлетворения от обычно приятной активности, утрату смысла жизни, снижение энергетики, потерю уверенности в себе, чувство вины, повторяющиеся мысли о самоубийстве, снижение сосредоточения внимания, памяти и отсутствие аппетита. Наследственность психопатологически отягощена аддиктивной и аффективной патологией по линии матери и отца, которая будет рассмотрена далее более подробно. Беременность матери пациента протекала в позднем возрасте (42 года) с угрозой прерывания, роды осложнились длительным безводным периодом, при рождении был выставлен диагноз: перинатальное поражение центральной нервной системы (ЦНС). До 3,5 лет пациент находился на грудном вскармливании. Рос и развивался нормально, со слов матери, опережая в умственном и физическом развитии сверстников. Из детских инфекций перенес ветряную оспу. Посещал детский сад, адаптировался легко, был общительным, любил подвижные игры. В школу пошел с 7 лет, был принят сразу во 2-й класс. Учился все годы на «отлично», особенно нравились точные науки. В возрасте 6–7 лет получил черепно-мозговую травму (ЧМТ), упав с велосипеда. В течение 8 лет занимался бальными танцами, затем увлекся легкой атлетикой. Всегда был активным, общительным ребенком, мать характеризует пациента как дисциплинированного, организованного, целеустремленного человека. Никогда не курил, не употреблял спиртные напитки. С 15 лет дружит с одноклассницей, проводит с ней много времени. Около 3 лет назад (15 лет) стал замечать за собой снижение активности, круг общения его сузился, пациент стал много времени проводить дома, потерял интерес к имевшимся увлечениям.
Школу окончил с золотой медалью, поступил в Политехнический университет на геологический факультет. В возрасте 16 лет повторно получил ЧМТ без потери сознания («напали хулиганы»). Несмотря на интерес к получаемой специальности, стал периодически пропускать занятия, однако проблем с учебой не возникало. В последний год стал чувствовать себя уставшим, потерял интерес к какой-либо деятельности, смысл жизни. Появились проблемы со сном и аппетитом («стал есть все без разбора»). В мае 2008 г. состояние резко ухудшилось: настроение было сниженным, чувство подавленности усиливалось по утрам, периодически оставался дома, проводя в постели весь день. Изменение настроения связывал с прививкой от туляремии. Стал жаловаться на то, что «что-то болит внутри», появились запоры, стало трудно сосредотачиваться, начали посещать суицидальные мысли (суицидальных попыток не было). Потерял смысл жизни, его «ничего не радовало», «не приносило удовольствия». В июне–июле 2008 г. без видимых причин состояние подавленности впервые сменилось периодом подъема настроения. Резко возросла активность, снизилась потребность во сне. Настроение было приподнятым, жизнерадостным. В состоянии подъема строил множество планов, много общался, легко справлялся с задолженностями по учебе. В этот период начал писать стихи, сексуальная активность повысилась, с оптимизмом смотрел в будущее. Со слов матери, наблюдалась повышенная говорливость, речь становилась быстрой. Данное состояние длилось около 7–10 дней, после чего вновь снизилось настроение, пропал аппетит, утратился интерес и смысл жизни, возникло чувство никчемности, целыми днями находился в кровати. В последующем заметил регулярное повторение эпизодов подавленного и повышенного настроения, длящихся 7–10 дней. В августе 2008 г., когда пациент отдыхал на море с семьей, на фоне подавленного настроения у него впервые возникла конкретная цель и способ покончить жизнь самоубийством – неоднократно пытался заплыть далеко в море, «чтобы больше не вернуться на берег». Последний эпизод повышенного настроения и активности закончился 25 августа 2008 г. В сопровождении родителей самостоятельно обратился в клинику НИИПЗ СО РАМН для лечения.
Психический статус при поступлении: выражение лица угрюмое, печальное. Поза монотонна, сидит, опустив голову. Движения замедленные. Взгляд направлен вниз, визуальный контакт не поддерживает. Речь тихая. Настроение снижено. Отмечает потерю смысла жизни, отсутствие интереса к чему-либо, с пессимизмом смотрит в будущее. Высказывает пассивные суицидальные мысли. Предъявляет жалобы на подавленность, особенно выраженную в утренние часы, отсутствие аппетита. Самооценка снижена. Отмечает ухудшение памяти, трудности сосредоточения.
Проведенные инструментальные методы обследования выраженной соматической патологии не выявили. На электроэнцефалограмме отмечаются косвенные признаки вегетативной лабильности, на ЭхоЭГ смещения срединных структур головного мозга не выявлено. Магнитно-резонансная томография головного мозга: данных за объемную и очаговую патологию головного мозга не выявлено. Косвенные признаки перенесенного конвекситально-базального арахноидита, возможно, травматического генеза с расширением наружных и внутренних ликворных пространств. Минимальные признаки повышенного внутричерепного ликворного давления.
Проведено генетическое исследование. Родословная пробанда составлена со слов пробанда и его матери. Среди родственников пробанда стационарных форм психических расстройств нет. Однако определены родственники (I и II степеней родства) с определенными особенностями личности, настроения, поведения, жизненного пути. По линии матери: брат матери пробанда (дядя) страдал запоями с наличием в их структуре суицидальных мыслей; мать матери (бабушка) была «привычна не спать, много работать», высказывала суицидальные мысли; отец матери пробанда (дед) был очень активным, «суперработник»; мать пробанда – активная, с повышенным фоном настроения, в возрасте 35 лет перенесла умеренный депрессивный эпизод. По линии отца: брат отца пробанда (дядя) злоупотребляет алкоголем; отец пробанда – активный, целеустремленный. Соматические заболевания среди родственников – сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт, венозная недостаточность), онкопатология, цефалгии.
Проведены следующие генетико-психологические исследования у пробанда, его матери и отца: исследование мотивационной сферы; проективная методика – социограмма; исследование семейной адаптации, сплоченности; нутригенетическое тестирование; МТК-анкетирование (пробанд). Определены средние и высокие значения мотивации достижения и одобрения у родителей пробанда с наибольшими значениями по шкалам отношения к успеху, смысловой значимости деятельности и положительного отношения к себе; с жесткими рамками и контролем семейной адаптации и сплоченности (среднесбалансированный уровень). Пробанд – средние баллы мотивации достижения, низкие – с уменьшением положительного отношения к себе (мотивации одобрения).
Генетико-биологические исследования включали: исследование апоптоза; молекулярно-генетическое исследование генетических полиморфизмов гена транспортера серотонина (5-HTTLPR) и триптофангидроксилазы-2,G-703T (rs4570625) (пробанд, мать, отец). Уровень лимфоцитов и нейтрофилов у пробанда (лимфоциты – 2,3%, нейтрофилы – 2,13%), у матери (2,6 и 0% соответственно) и отца (5,9 и 0% соответственно) говорит о повышении клеточных процессов в момент исследования. Генотипы: пробанда – SS GT, матери – LS GT, отца – LS GG. Пробанд – гомозиготный носитель S-аллеля, который увеличивает длительность серотонинергической активности.
Заключение: аффективное психическое расстройство пробанда определяется многими факторами: наследуемыми особенностями нейрохимических процессов (SS GT-генотип; клинико-генеалогические закономерности), органическим фоном (возраст матери при родах; патология беременности и родов – пренатальная патология ЦНС; ЧМТ, арахноидит, прививка), особенностями мотивационной сферы личности, специфическими семейными взаимоотношениями.
Согласно опроснику MINI и в соответствии с диагностичеcкими критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра был установлен диагноз: быстроциклическое течение БАР, текущий эпизод тяжелой депрессии без психотических симптомов (F31.8). Проведена оценка психического состояния по шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберга – 34 балла, шкале оценки мании Янга – 0 баллов и показателю шкалы глобального клинического впечатления, версии для биполярного расстройства (CGI-BP): показатель мании – 1, показатель депрессии – 5, показатель общей тяжести заболевания – 5. При дальнейшей оценке первичным критерием эффективности служило изменение суммарного показателя шкалы оценки депрессии Монтгомери–Асберга и шкалы оценки мании Янга с исходной величиной, основным вторичным показателем – изменение показателя шкалы глобального клинического впечатления также к исходной величине.
В качестве 1-й линии терапии пациенту был назначен нормотимический препарат леветирацетам 1000 мг/сут, учитывая его эффективный и безопасный терапевтический профиль. Препарат характеризуется фазозависимой эффективностью и безопасностью, что увеличивает количество возможных вариантов при составлении схемы лечения и способствует повышению приверженности пациента назначенной терапии [6]. На следующий день после госпитализации (9-й день текущего эпизода депрессии) настроение пациента резко улучшилось, он стал активным, подвижным, в беседе многословным. Отметил, что чувствует себя хорошо, ночь не спал, много думал и понял, в чем его проблема. Сообщил, что начал писать стихи, строит много планов на будущее. Высказал отрицательное отношение к лечению, так как считает, что в нем не нуждается – утреннюю таблетку выкинул. От дальнейшей госпитализации отказался: намерен вернуться домой и приступить к учебе.
Проведена оценка психического состояния по шкале оценки мании Янга (20 баллов) и показателю шкалы глобального клинического впечатления (показатель мании – 4, показатель депрессии – 1, показатель общей тяжести заболевания – 4). В качестве антиманиакального препарата был назначен атипичный нейролептик арипипразол 10 мг/сут. Имеющиеся клинические наблюдения и предварительные результаты исследований показывают, что арипипразол является инновационным стабилизатором доп-
амин-серотониновой системы с невыраженными побочными эффектами в виде седации, увеличения массы тела, экстрапирамидной симптоматики [4].
В течение 1 мес доза леветирацетама была увеличена до 2000 мг/сут, арипипразола – снижена до 5 мг/сут, каких-либо побочных эффектов пациент не отмечал. В этот период наблюдались 11–12-дневные периоды повышенного настроения с повышением активности, желанием послушать музыку, писать стихи. Проведена психометрическая оценка психического состояния, которая показала снижение выраженности текущего эпизода мании до гипоманиакального уровня: по шкале оценки мании Янга – 11 баллов и по показателю шкалы глобального клинического впечатления: показатель мании – 2, показатель депрессии – 1, показатель общей тяжести заболевания – 2. В периоды длительностью 8 дней настроение было подавленным, отсутствовала мотивация к деятельности, пациент ощущал безвыходность, обреченность, апатичность, нежелание чем-либо заниматься. Стал замечать замедленность мышечных реакций и мышления в разных ситуациях («теряюсь при общении», «не знаю, что сказать»). Практически перестал смеяться и шутить, появилось нежелание вступать в разговор, отвечать на вопросы («стал отвечать как-то односложно – «да», «нет»). Испытывал желание меньше двигаться из-за ощущения постоянной усталости, стал испытывать боли в области шейного отдела позвоночника, появились проблемы со зрением («усилилась близорукость из-за спазма аккомодации»).
Оценка психического состояния показала положительную динамику, выраженность депрессии снизилась до субдепрессивного уровня: по шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберга – 18 баллов и по показателю шкалы глобального клинического впечатления: показатель мании – 1, показатель депрессии – 2, показатель общей тяжести заболевания – 2.
После выписки из клиники НИИПЗ СО РАМН в ноябре 2008 г. вновь приступил к учебе, однако полностью сдать сессию не смог – оформил академический отпуск из-за укорочения периодов гипомании до 1–2 дней и увеличения продолжительности эпизодов субдепрессии до 15 дней. Свое состояние описывает следующими симптомами: сильная тянущая боль под глазами, общая слабость, мышечная слабость («вялость, ленивость, тяжесть мышц, уменьшение размеров мышц, их эластичности»), затуманенность сознания. Испытывает угнетенность творческого (конструктивно-креативного) и позитивного начал, быстро утомляется (плохая умственная и физическая выносливость). Подсознательно стремится к менее энергозатратной деятельности – перестал заниматься физическими упражнениями, тяготится замедленностью реакций, рассеянностью внимания, склонность ко сну в дневное время («частые и труднопреодолимые позывы ко сну»), с увеличением продолжительности ночного сна. Ухудшилась память, зрение потеряло четкость. Беспокоит длительное время отсутствие чувства голода, вздутие живота, тяжесть в желудке, газообразование, отрыжка, ложное чувство голода с уменьшение массы тела до 3 кг. Желудочно-кишечные нарушения связывает с ухудшением обмена веществ (редкий стул, частые запоры до 3–5 сут). Беспокоит сухость кожи, ухудшение регенерации тканей, бледность кожи (особенно на лице), замедление роста волос и ногтей, иногда – появление обесцвеченных волос (на голове, на бровях, на лице, на ногах, на руках с чередованием обесцвеченных волос с нормальными – темно-русыми). Изменился внешний облик (появились «мешки» под глазами), появилось обильное количество слизи («сильная заложенность носа и слизистая «склеенность» в гортани, частое першение в горле и как следствие нечеткая дикция, сложность в управлении собственными голосовыми связками и невозможность четко сформулировать мысль). Из-за снижения общей активности и общительности стал раздражительным, повысилась конфликтность и агрессивность с окружающими, в то же время необоснованно занимался самокритикой, «был склонен к ипохондрии» – фиксировал уменьшение потовыделения, участились ночные позывы («по-маленькому») в туалет (1–2 раза за ночь), иногда – утренние отеки, ухудшение свертываемости крови. В один из таких периодов подавленного настроения, наиболее выраженных в утренние часы, пытался совершить суицидальную попытку, со слов матери, «надолго закрывшись в туалетной комнате, набрал полную ванну воды, чего раньше никогда не было, так как мылся всегда под душем».
Как известно, расширенное применение антидепрессантов и электросудорожной терапии привело к увеличению пациентов с быстроциклическим течением БАР [8, 7]. Также существуют данные о том, что полиморфизм транспортера серотонина типа вставка/делеция, локализованного в гене, кодирующем транспортер серотонина (SLC6A4, расположенный на 17-й хромосоме в области q11.1–q12), связан с ответом на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [22]. Наиболее распространенными аллелями являются Long (16 повторов) и Short (14 повторов) [18]. Исследования in vitro показали взаимосвязь повышения активности транскрипции и обратного захвата серотонина с длинной (Long) аллелью [10, 5]. Дальнейшее изучение корреляции между генетическими особенностями и терапевтическим ответом на
СИОЗС у депрессивных больных показало более благоприятное реагирование пациентов с двумя копиями Long-аллели на лечение данными препаратами [20, 24, 26, 27].
Современные стандарты терапии БАР позволяют осуществлять кратковременное назначение антидепрессантов, особенно в случае тяжелой депрессии, сопряженной с умеренно высоким суицидальным риском. Имеющиеся данные о применении антидепрессантов, механизм действия которых основан на моноаминовой, включая катехоламины (допамин и норэпинефрин) и индоламин (серотонин), гипотезе депрессии, при купировании депрессивного эпизода связаны с высоким риском инверсии аффекта в гипоманиакальное/маниакальное состояние, что ухудшает дальнейший прогноз. Учитывая эти данные, а также генетические факторы пациента (генотип – SS GT), определяющие сниженную экспрессию генов транспортера серотонина и триптофангидроксилазы-2, что снижает активность серотонина и триптофангидроксилазы в головном мозге, пациенту был назначен препарат Вальдоксан 25 мг/сут с антидепрессивной активностью, основанной на принципиально новых подходах [1]. В течение первых 3 дней приема Вальдоксана восстановился сон, уменьшились внутреннее напряжение и агрессивность в отношении окружающих. На 12-й день доза Вальдоксана была повышена до 50 мг/сут из-за сохраняющихся гипотимических, ипохондрических и когнитивных расстройств. Через 1 нед приема максимально разрешенной дозы Вальдоксана активность восстановилась до нормального уровня, пациент начал посещать гимнастический зал, появился интерес к фотографированию, много времени проводил в компании друзей. Со слов пациента, «пищеварение стало нормальным, нормальные память и концентрация», оставшееся до летнего отдыха время планирует посвятить изучению английского языка и продолжить учебу в вузе. Проведенная оценка психического состояния (по шкале оценки мании Янга – 0 баллов, шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберга – 3 балла и показателю шкалы глобального клинического впечатления: показатель мании – 1, показатель депрессии – 1, показатель общей тяжести заболевания – 1) свидетельствует о достижении лекарственной ремиссии симптомов заболевания с практически полным восстановлением психосоциального функционирования. Дальнейшее клинико-динамическое наблюдение за пациентом в течение 7 мес позволило констатировать длительный эутимный период с качественной ремиссией и восстановлением социальной адаптации.
Таким образом, особенностью данного клинического случая является относительно раннее начало заболевания (15 лет), проявлявшееся субдепрессивной симптоматикой с анергическим компонентом и после развития первого эпизода мании формированием быстроциклического течения БАР (18 лет). Представленные данные свидетельствуют о возможности длительного использования в комплексной терапии БАР антидепрессанта Вальдоксана без риска инверсии аффекта в гипоманиакальное/маниакальное состояние, что улучшает дальнейший прогноз. Одним из важных моментов психофармакотерапии БАР, как показано в нашем клиническом случае, является высокая комплаентность пациента при длительном использовании Вальдоксана.