Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2009

В настоящее время гипотеза о ведущей роли дизрегуляции циркадианных ритмов в патогенезе депрессии подтверждена большим числом исследований [1–3]. Действительно, биологические ритмы, представляющие собой фундаментальное свойство органического мира, наблюдаются почти у всех животных и растений, как одноклеточных, так и многоклеточных, у некоторых изолированных органов и отдельных клеток и, конечно, у человека. Эта в норме наблюдающаяся ритмическая последовательность функционирования систем организма определяет в случае ее дизрегуляции время появления и клинические особенности разнообразных патологических состояний, как соматических (психосоматических), так и психических [4]. Внешний десинхроноз наблюдается при рассогласовании временной структуры организма под влиянием внешних датчиков времени – стимулов, запускающих биологические ритмы – света (сменная работа, Jet Lag) и некоторых других факторов, например прием пищи, звуки, физическая нагрузка, температура. Внутренний десинхроноз – рассогласование биоритмов внутри организма, водителем которых является супрахиазматические ядра гипоталамуса, служит индикатором развития многих патологических процессов [5]. Так, ультрадианные ритмы с периодичностью менее 1 дня (от 1 мин до 10–12 ч) в норме опосредуют функционирование секреторной активности желудка, выделение в кровь лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, циклические колебания интенсивности когнитивной деятельности (90–100 мин), периодичность смены стадийсна (около 90 мин) и многие другие функции. В свою очередь дизрегуляция этого ритма определяет время появления разнообразных патологических состояний: в первой фазе сна – гипногагических галлюцинаций, во второй –генерализованных судорожных припадков, в третьей-четвертой – эпилептических и неэпилептических пароксизмальных расстройств, снохождения, энуреза, бронхиальной астмы. ≪Вегетативная буря во время REM-фазы сна, сопровождающаяся появлением стенокардии, вегетативных кризов, приступов паники, инфаркта миокарда, апноэ, кошмаров, ужасов, особенно опасна. Именно в этот период для людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушениями мозгового кровоснабжения, вероятность развития инсультов и инфарктов миокарда очень высока.

Инфрадианные ритмы (с периодичностью более суток) опосредуют в норме повышение и снижение активности работы многих органов, например ежегодный ритм секреции тестостерона у мужчин с его повышением по мере увеличения продолжительности светового дня, весеннеосеннее повышение секреторной активности желудка при снижении защитных свойств слизи, предрасполагающее к сезонным обострениям ряда так называемых кислотозависимых заболеваний (гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь). Инфрадианные ритмы находят отражение в сезонных обострениях многих соматических заболеваний – вирусной диарейной инфекции, саркоидного артрита, экссудативной эритемы, мигрени и т.д. Их связь с психическими расстройствами/явлениями не вызывает сомнения (биполярное расстройство, суицидальность, пре- и постменструальная депрессия), а в ряде случаев отражена в самих терминах, обозначающих эти нарушения – сезонное депрессивное расстройство, сезонная булимия. Однако наибольшей значимостью отличаются циркадианные (суточные) ритмы, которых у человека насчитывают около 300, и большинство из них подчинено первостепенному ритму – сон–бодрствование [6]. Так, в ранние утренние часы активируется деятельность нейрогуморальных систем: в крови повышается концентрация кортизона, адреналина и норадреналина, а также активность ренина. В ночное время снижается активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление и минутный объем кровообращения. В популяции наибольшее снижение уровня артериального давления (АД) peгистрируется около 3 ч ночи, а постепенное повышение АД происходит в 5–6 ч утра. Внутренний десинхроноз циркадианных ритмов, в первую очередь ритма сон–бодрствование сопровождает течение такого множества соматических и психических болезней, что выделено самостоятельное направление медицины – ноктуральная медицина, а эти состояния представляют предмет особого исследовательского интереса (ноктуральная астма, пароксизмальная ноктуральная гемоглобинурия, ноктуральный синдром повышения кислотности желудка при гастроэзофагеальном рефлюксе, ноктуральный миоклонус, ноктуральная гипотония, синдром внезапной ноктуральной смерти, ноктуральная полиурия, ноктуральная фронтально-лобная эпилепсия, ноктуральный энурез, апноэ во сне, кошмары и ужасы во сне и др.). Наиболее адекватной моделью для изучения дезинтеграции биологических ритмов в патогенезе психических состояний являются депрессивные расстройства, многие психопатологические симптомы которых, как бы отражая ≪поломку биологических  часов, определяют их клиническую типологию. К таким аффективным нарушениям относятся типичная и атипичная депрессии, характеризующиеся хронозависимыми альтернативными вегетативными симптомами. Это и инициировало проведение данного носящего информационный характер исследования (являющегося продолжением программы Циркадиан-1 [7]), целью которого являлась сравнительная оценка степени субъективной значимости для участников терапевтического процесса (врач и его пациент) проблемы биологических ритмов и их роли в формировании типичных и атипичных депрессивных расстройств.

Материалы и методы

Исследование Циркадиан-II проводили методом анкетного опроса психиатров и их пациентов, страдающих депрессией. Участникам исследования предлагалось заполнить небольшие вопросники, различные для пациентов и врачей. С целью сопоставления субъективного мнения пациентов с представлениями специалистов целый ряд пунктов, касающихся преимущественно нарушений биологических ритмов, совпадал в обеих анкетах, включая вопросы об особенностях биоритмов самих психиатров. Анкетирование пациентов проводили в тех же учреждениях, в которых работали участвовавшие в исследовании доктора.Исследование Циркадиан-II проходило в 40 городах Российской Федерации. В нем приняли участие 421 врач-психиатр и 1291 пациент с депрессивным расстройством. Врачи были из разных медицинских учреждений, преимущественно в системе оказания специализированной помощи (кафедры психиатрии медицинских вузов, психиатрические больницы, психоневрологические диспансеры, НИИ психиатрического профиля и другие медицинские учреждения). Средняя продолжительность лечебного стажа врачей-респондентов составила 15,5Ѓ}10,3 года. В исследовании участвовали пациенты  в возрасте от 16 до 90 лет. Средний возраст составил 45,4Ѓ}13,8 года. Среди пациентов преобладали женщины (71,1%). Средний рост пациентов соответствовал 168,5Ѓ}39,2 см, а средняя масса тела – 71,0Ѓ}14,1 кг. Чуть более половины больных состояли в браке (51,6%), меньше четверти были разведены (20,3%) или никогда не были в браке (18,3%), остальные овдовели (9,8%). Дети имелись у 71,9% пациентов. У большинства из них (53,4%) был один ребенок, двоих детей имели 42,4% опрошенных, троих – 3,1%, четырех и более – лишь единичные пациенты (1%); 45,5% респондентов-больных имели высшее образование и 35% – среднее специальное. Незаконченное высшее, среднее и неполное среднее образование было у гораздо меньшего числа опрошенных (7,2, 10,2 и 2,2% соответственно). Что касается социального статуса пациентов, то 33% из них были служащими, 14,6% –пенсионерами, 14,3% не работали по инвалидности, 12,3% были рабочими, 8,8% – безработными, 5,3% – руководящими работниками, 5,0% – творческими деятелями, 3,7% – предпринимателями и 3,1% – учащимися.

Результаты

Первые шесть вопросов были одинаковыми в анкетах пациентов и врачей и касались выяснения осведомленности обеих групп респондентов о биологических ритмах и связанных с ними особенностями их собственного функционирования. В табл. 1 представлен список биоритмов, которые известны пациентам и врачам.

Как видно из табл. 1, несмотря на то что список биоритмов, названный пациентами, был более  пациенты и врачи совпали в большинстве формулировок известных им биоритмов, что свидетельствует о достаточной информированности пациентов и наличияу них представления о биологических ритмах. Врачам были больше известны такие широким и  включал такие курьезные термины, как человеческие или земные, специальные термины, как сон – бодрствование (соотношение: 33 врача к 1 пациенту) или циркадианный (14:1), или ультрадианный – термин, который был вообще не известен пациентам. Тем не менее 62,4% пациентов и 74,8% врачей в той или иной формулировке указали суточный биоритм. Доля врачей, упомянувших сезонные биоритмы, была в 2 раза больше (36,8%), чем пациентов (14,5%). Годичные биоритмы назвали 13,8% врачей и 4,8% пациентов. Врачи также значительно чаще (14,0%) называли эндокринные биоритмы, чем больные (2,4%). При оценке наиболее важных биоритмов сохранилась примерно та же картина, что и при их перечислении. Суточные биоритмы посчитали наиболее важными 67,9% врачей и 54,0% пациентов. Сезонным и годичным биоритмам примерно одинаково часто отдавалось предпочтение как врачами (4,8% – сезонные, 0,5% – годичные), так и пациентами (4,3% – сезонные, 0,6% – годичные). Приоритет эндокринным циклам гораздо чаще отдавали врачи (3,1%) по сравнению с пациентами (0,6%). При ответе на вопрос о собственном суточном биоритме пациенты и врачи были схожи в своих оценках, примерно поровну разделившись на три категории. К жаворонкам себя отнесли 31,2% пациентов и 30,3% врачей, к совам –41,2% пациентов и 37,9% врачей, к голубям – 27,7% пациентов и 31,4% врачей. Оценка суточного биоритма по шкале Осберга показала, что от 0 до 7 баллов (соответствует жаворонку) набрали практически все пациенты (30,2%) и врачи (37,8%), которые перед этим отнесли себя к жаворонкам. В то же время сов (14–0 баллов) как среди пациентов (12,7%), так и среди врачей (5,7%) оказалось значительно меньше, чем они сами себя считали.

Большинство их перешли вгруппу аритмиков, набрав 8–13 баллов, которая стала наиболее многочисленной как среди пациентов (57,1%), так и среди врачей (56,7%). Таким образом, не было выявлено существенных различий между пациентами и врачами в распределении по типам суточного биоритма. Анализ частоты и выраженности сезонных изменений, отмечаемых у себя как пациентами, так и врачами, показал, что изменения сна отсутствуют у 17,3% пациентов и 25,5%  врачей, социальная активность не изменяется у 20,6% пациентов и 30,3% врачей, настроение остается без изменений у 11,6% больных и 25,1% докторов, масса тела не меняется у 27,5% пациентов и 41,3% врачей, аппетит – у 28,4% пациентов и 51,6% врачей, а активность и энергия – лишь у 11,8% пациентов и 20,5% врачей. Таким образом, у большинства пациентов и врачей имеются одни и те же сезонные функциональные изменения. Отличие между ними заключается  в степени выраженности этих изменений. Если у большинства докторов изменения возникали в легкой степени, а чрезвычайно выраженные либо не отмечались вовсе, либо встречались в единичных случаях, то у большинства пациентов имелись изменения преимущественно средней выраженности, а число больных с отчетливыми и чрезвычайно выраженными изменениями в разы превосходило аналогичные показатели среди докторов (рис. 1). Средняя продолжительность сна была максимальна в зимний период и у врачей (7,9Ѓ}1,2 ч/сут) и у пациентов (8,4Ѓ}1,8 ч/сут), и минимальна летом – 7,0Ѓ}1,1 ч/сут у врачей, 7,4Ѓ}1,5 ч/сут у пациентов. В среднем у пациентов в течение всего года продолжительность сна несколько больше, чем у врачей. Следующая группа вопросов касалась преимущественно влияния суточных и сезонных биоритмов на соматичекое и психическое состояние больных с депрессивными расстройствами. Наличие хронического соматического заболевания отметили 803 (62,6%) пациента, однако 6 из них не уточнили, какими именно болезнями они страдают. Среди групп заболеваний наиболее распространенными были болезни желудочно-кишечной системы и печени (у 31,4% пациентов), а также сердечно-сосудистые заболевания (23,8%). Частота встречаемости соматических расстройств в изучаемой популяции представлена в табл. 2.

Сезонность ухудшения соматоневрологического состояния отметили 612 (72,7%) пациентов из общего числа респондентов. Большинство из них (589 пациентов –96,2%) страдали установленными хроническими соматическими заболеваниями, и лишь 23 (3,8%) не отмечали наличие соматической патологии. Наиболее часто ухудшение состояния пациенты отмечали весной (69,4%) и осенью (65,2%), реже зимой (31,9%) и совсем редко летом (10,3%). Полученные данные о пациентах во многом согласуются с мнением психиатров, которые среди соматоневрологических заболеваний с сезонными обострениями наиболее часто называли желудочно-кишечные (67,%), затем респираторные, воспалительные (32,3% врачей), органическое заболевание головного мозга (29,2%), гипертоническую болезнь (25,7%) и далее другие расстройства, представленные в табл. 3.

Трудности в адаптации к переходу на зимнее или летнее время испытывали 55,6% респондентов. При этом 27,6% из них беспокоит сонливость, 22,7% – слабость, вялость, усталость или утомляемость, 16,6% – нарушение сна. Распространенность других симптомов, возникающих при переходе на летнее или зимнее время, представлена в табл. 4.

Проблемы с адаптацией при смене часовых поясов возникали у 65,4% опрошенных пациентов. У 43,2% больных они были легкой степени выраженности, 20,4% – средней тяжести и 1,8% – тяжелые. При этом работать со сменным графиком могли бы только 34,1% из них. Отвечая на вопрос о психических расстройствах с сезонными обострениями, 71,3% психиатров отнесли к ним шизофрению, депрессию отметили 68,4% опрошенных, биполярное расстройство – 67%. Значительно реже были упомянуты неврозы (14,5%), эпилепсия (10,2%), психосоматические заболевания (5,2%) и расстройства личности (3,1%). Нарушения суточного ритма сон–бодрствование у пациентов с депрессией проявляются, по мнению большинства врачей (87,9%), инсомнией, диссомнией – 59,1%, снижением активности, общей слабостью – 14,3%, снижением настроения, апатией – 6,9%, тревогой – 6,7%, снижением внимания – 4,3%, раздражительностью – 2,9%, соматовегетативными нарушениями – 2,4%, колебаниями суточного самочувствия – 2,4%, снижением аппетита или извращением суточного ритма приема пищи – 1,9%. Анализ нарушений суточного ритма у пациентов с депрессией, по их собственной оценке, показал, что 37,2% больных отметили расстройство ночного сна, 22,7% – сонливость в дневное время, но большинство (40,1%) отмечали и то и другое. Таким образом, эти показатели соответствовали мнению врачей, но были почти вдвое ниже.

В зависимости от сезона ухудшение психического состояния происходило у большинства пациентов осенью (52,2%) и весной (47,3%), а также достаточно часто зимой (30,0%). Это соотношение согласуется с данными о сезонности обращения больных, предоставленными врачами. По мнению психиатров, пик обращаемости наблюдается осенью (83,8%) и весной (76,0%), в меньшей степени зимой (24,9%) и совсем редко летом (1,9%). Процентное соотношение типичной и атипичной депрессий, наблюдаемых врачами в стационаре, психоневрологическом диспансере (ПНД) и поликлинике, распределилось таким образом, что типичная депрессия встречалась, по мнению респондентов, наиболее часто в стационаре (63,9Ѓ}20,1%), в ПНД различие в частоте встречаемости между разными типами депрессий сокращалось, однако также преобладали типичные формы (57,9Ѓ}18,2%), а в поликлинике преимущественно выявлялись атипичные формы депрессии (52,8Ѓ}22,4%). Анализ структуры депрессивных симптомов показал, что атипичные симптомы достаточно часто встречаются у больных и сочетаются с типичными симптомами (табл. 5).

Так, 76,6% больных отмечали наличие у себя тревоги и беспокойства, 58,0% – бессилия и раздражительности, 56,9% – повышенной чувствительности и обидчивости, 49,2% – снижения аппетита, 42,4% – безразличия.

В то же время врачи были склонны недооценивать распространенность всех симптомов депрессии, в том числе и атипичных, не выделив в итоге каких-либо преобладающих симптомов у своих пациентов. Что же касается оценки значимости отдельных симптомов по тяжести их переносимости, то, по мнению пациентов, самым труднопереносимым симптомом в структуре депрессии являлась тревога (40,7%), а не сниженное настроение, как считали врачи. В целом пациенты оказались более толерантны к симптомам депрессии, чем об этом предполагали доктора. Переносимыми различные симптомы считали от трети до половины больных, в то время как врачи считали, что более половины пациентов трудно или совсем не переносят депрессивные симптомы (рис. 2). Последняя группа вопросов касалась фармакотерапии нарушений биоритмов при депрессии. Интересен ответ на вопрос: Какое число пациентов с депрессией необходимо Вам пролечить новым антидепрессантом, чтобы составить о нем свое мнение?. Ответ врачей на оказался очень вариабельным – от 1 до более чем 40 больных, составив в среднем 22,7 пациента. Единодушие проявили врачи и пациенты, отвечая на вопрос о необходимости восстановления ночного сна и уровня бодрствования в соответствующее время суток при лечении депрессии. Утвердительно ответили 95,6% больных и 99,5% докторов. При этом 95,5% врачей учитывают нарушения суточного ритма сон–бодрствование при выборе терапии. При этом 86,9% докторов делают это путем подбора нового препарата, 64,1% – изменением режима приема существующих препаратов, 53,7% – подбором дозы и 7,8% – другим способом. С этой целью 51,3% врачей назначают депрессивным больным препараты, улучшающие сон: 45,6% делают это часто и только 3,1% – изредка. Мелатонин в качестве гипнотика назначали 17,1% врачей, а принимали его только 2,9% больных. Наиболее часто врачи назначали мелатонин при депрессии (47,4%), диссомнии (35,5%) и тревожных расстройствах (10,5%), режепри органическом заболевании головного мозга (3,9%), астении (2,6%), биполярном расстройстве (2,6%) и головных болях (1,3%). Около 70,7% психиатров считают, что существуют антидепрессанты, механизм действия которых направлен как на улучшение настроения, так и на восстановление суточного ритма сон–бодрствование. Наиболее часто к ним относят Вальдоксан (25,2%), миртазапин (10,7%) и миансерин (10,0%).

Другие препараты, упоминаемые врачами, представлены в табл. 6.

Как врачи (93,1%), так и пациенты (80,1%) наиболее значимым при выборе препарата считают его эффективность. На втором месте по значимости стоит переносимость антидепрессанта – существенной ее считают 55,8% больных и 81,2% докторов. Быстрота действия занимает третье место по значимости как по мнению пациентов (48,9%), так и по мнению врачей (59,1%). Важность сочетаемости с другими препаратами отмечают 26,1% больных и 39,0% психиатров, а трудности отмены существенны для 10,2% пациентов и 15,0% врачей. Анализ значимости отдельных побочных эффектов при терапии антидепрессантами показал, что, несмотря на более широкий спектр нежелательных явлений, называемый пациентами, они значительно легче переносятся больными, чем это предполагают врачи, показатели которых превышают данные пациентов в 2 раза и более. Примечателен тот факт, что врачи и пациенты едины во мнении по поводу трех самых труднопереносимых побочных эффектов, указывая сонливость, сухость во рту и тошноту. Дальнейшее позиционирование побочных эффектов в иерархии их значимости выявляет незначительные расхождения, представленные в табл. 7.

Так, например, 20,4% врачей считают задержку мочи наименее переносимым побочным эффектом, в то время как с этим согласны лишь 2,9% больных. Такое семикратное расхождение объясняется, скорее всего, информированностью врачей о последствиях этого серьезного осложнения, в то время как пациенты более толерантны к нему.

Заключение

Проведенное исследование, несмотря на известные ограничения анкетного опроса, позволяет сделать несколько выводов. Прежде всего следует отметить, что психиатры и их пациенты проявили осведомленность в отношении проблемы биологических ритмов, пользуясь практически одной и той же терминологией, что свидетельствует о познавательном интересе к этой области. Причем и те и другие оценивали циркадианный ритм как наиболее важный. Соотношение биоритмологических типов пациентов и психиатров было примерно равным, что позволяет рассматривать это соотношение как устойчивый конституционально-биологических фактор. Сезонные колебания самочувствия отмечали большинство врачей (от 50 до 80%) и еще большее число пациентов (от 70 до 90%). Причем они касались снижения/нарушения одних и тех же функциональных признаков – чаще всего нарушения сна, снижения социальной активности, энергии и настроения, изменения массы тела и аппетита, с различиями только в их степени выраженности. Более 70% пациентов, страдающих соматическими заболеваниями (62,6%), на собственном опыте констатировали сезонность их обострения (чаще весной и осенью, в основном желудочно-кишечных), что полностью совпадало с мнением об этом врачей. Интересно, что около 50% пациентов, описывая симптоматику своего состояния, приводили характеристики, позволяющие квалифицировать их депрессию как атипичную, особенно если взять за основной критерий такой депрессии сенситивность к неприятию [8], и почти 20% лиц – при более новом критерии –инверсия вегетативных симптомов [9]. По мнению врачей, такие больные чаще всего наблюдаются в условиях амбулатории. Различные данные были получены в отношении степени переносимости симптомов депрессии и нежелательных эффектов антидепрессантов по оценке врачей и пациентов. Последние были более толерантны как к симптомам депрессии, так и нежелательным явлениям терапии, чем это представлялось врачам. Однако если при оценкеосновного дезадаптирующего симптома депрессии мнения респондеров расходились (для больных – тревога, для врачей – пониженное настроение), то к ведущим нежелательным явлениям фармакотерапии и те и другие относили 3 симптома – сонливость, тошноту и сухость во рту. Важность нарушения ритма сон–бодрствование во время депрессии психиатры косвенно подтвердили и ответами на вопросы, касающиеся практического терапевтического аспекта своей деятельности, – выбора препарата, изменения режима дозировок, подбора дозы. По мнению врачей, 6 препаратов в большей степени помогают им решить эту проблему – Вальдоксан, миртазапин, миансерин, флувоксамин, тианептин, амитриптилин. Завершая настоящую статью, следует отметить, что введение на терапевтический рынок нового антидепрессанта Вальдоксана с оригинальным механизмом действия (агонист мелатониновых рецепторов МТ1, МТ2 и антагонист серотонинергических рецепторов 5-НТ2С) и с уникальными свойствами нормализации ритма сон–бодрствование, поволило поставить на научную основу уже существующие и широко распространенные представления о роли биологических ритмов в жизнедеятельности человека. Учитывая универсальность и фундаментальность этих процессов, судьба этого препарата может выходить далеко за рамки лечения депрессивных состояний. Однако проблема терапии Вальдоксаном типичной и атипичной депрессии, основные симптомы которой тесно связаны с нарушением циркадианного ритма, является первостепенной задачей.