Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2009

Введение

Несмотря на то что связь депрессии с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью давно считается общепризнанной, лишь немногим более 15 лет были начаты систематические исследования по этой проблеме. Начиная с 1990-х годов постепенно нарастает количество эпидемиологических данных о повышении риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) и смертности в отдаленном катамнезе соматически здоровых лиц с депрессией на момент инициальной оценки. В середине 1990-х годов были получены первые достоверные подтверждения того, что депрессия после инфаркта миокарда (ИМ) связана с повышенным уровнем сердечно-сосудистой смертности в постинфарктном периоде. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что депрессия соотносится с неблагоприятным течением ССЗ. С другой стороны, установлено, что сердечно-сосудистая патология способствует манифестации, экзацербации и хронификации депрессии при участии целого ряда факторов, включая психогенные (соматические заболевания – так называемые нозогенные депрессии) и соматогенные (цереброваскулярная патология, последствия хирургического лечения и побочные эффекты соматотропной фармакотерапии ССЗ). В связи с этим очевидно, что соотношения между депрессией и ССЗ являются очень сложными и, по всей видимости, двунаправленными, а решение вопроса о механизмах такой связи не может иметь простого ответа, а требует учета большого количества разнообразных факторов.

Депрессия как фактор риска ССЗ

Значимое влияние депрессии на риск сердечно-сосудистой смертности впервые было показано в середине 1970-х годов в исследовании датских эпидемиологов, обнаруживших повышение уровня кардиальной смертности у пациентов, страдающих маниакально-депрессивным заболеванием, в сравнении с общей популяцией (A.Weeke, 1979). В последующем эти данные были воспроизведены во многих исследованиях. Причем, как было со временем установлено, повышение риска сердечно-сосудистой смертности у лиц с депрессивными расстройствами нельзя объяснить только поведенческими факторами, обусловленными депрессией, такими как, например, курение, погрешности в диете, дефицит физической активности и пр.

Об этом свидетельствуют результаты выполненного L.Wulsin и B.Singal метаанализа данных 10 масштабных исследований с введением поправки на сердечно-сосудистые факторы риска (L.Wulsin, B.Singal, 2003) (рис. 1). Во всех 10 исследованиях подтверждено повышение частоты ИБС у пациентов с депрессией, причем в 7 работах различия были статистически достоверными. Кроме того, следует отметить, что повышение риска ИБС отмечается как при большой депрессии, так при малой депрессии и не зависит от пола (см. рис. 1). Дополнительные доказательства негативного влияния депрессии на прогноз сердечно-сосудистой патологии, в первую очередь ИБС, были получены в серии исследований выживаемости после ИМ в зависимости от развитиядепрессии в постинфарктном периоде, начавшиеся с работы R.Carney и соавт. (R.Carney и соавт., 1988). В результате подробного анализа 17 исследований, предусматривающих оценку связи между депрессией, развившейся в постинфарктном периоде, и смертностью после ИМ (длительность проспективного катамнестического наблюдения от 4 мес до 10 лет), опубликованного D.Bush (2005 г.), установлена высокая согласованность результатов этих работ, свидетельствующих о примерно 3-кратном повышении уровня смертности у больных депрессией. В последующих работах были получены дополнительные подтверждения повышенной смертности после ИМ в случае развития депрессии в постинфарктном периоде (S.Grace и соавт., 2005; C.Marzari и соавт., 2005), включая повышенную частоту летальных исходов вследствие застойной сердечной недостаточности (W.Jiang и соавт., 2002) и ишемического инсульта (T.Ohira и соавт., 2001; R.Robinson, 2003).

Интерпретируя приведенные данные, можно было бы предположить, что установленная в эпидемиологических исследованиях связь между депрессией и неблагоприятным течением ИБС объясняется в первую очередь кардиальными факторами. Действительно, как было показано в многочисленных клинических исследованиях, сердечнососудистая патология является значимым фактором повышенного риска развития депрессий. В этой связи следует отметить серию исследований, выполненных под руководством акад. РАМН А.Б.Смулевича (А.Б.Смулевич и соавт., 2005), в которых показана высокая частота нозогенных депрессивных состояний, развивающихся в связи с обстоятельствами сердечно-сосудистой патологии (семантика диагноза, субъективно тяжелые соматические симптомы, ограничения в активности и пр.), преимущественно характеризующихся кратковременностью (хотя возможно и хроническое течение в рамках, например, дистимического расстройства) и тенденцией к значительной редукции по мере улучшения соматического состояния. В этих работах наряду с детальной клинической характеристикой психических расстройств, включая депрессивные состояния, коморбидных сердечно-сосудистой патологии (ИБС, гипертоническая болезнь, сердечные аритмии и др.), показано, что наряду с конституциональным предрасположением к аффективной патологии выраженность сердечно-сосудистой патологии непосредственно связана как с вероятностью развития, так и с тяжестью депрессивной симптоматики. Иными словами, как, например, в случае ИБС, более тяжелое течение ССЗ может одновременно быть причиной как повышенной смертности, так и увеличения частоты и выраженностидепрессии в постинфарктном периоде. Однако данное предположение не позволяет полностью объяснить установленные корреляции между депрессией и неблагоприятным исходом заболеваний сердца и сосудов. Так, в эпидемиологических исследованиях, отобранных для цитированного выше метаанализ L.Wulsin и B.Singal (2003 г.), включались изначально соматически здоровые лица молодого возраста, страдающие депрессией, и предусматривались преимущественно длительные сроки катамнестического наблюдения, что позволяет исключить вероятность того, что выявленная связь между депрессией и заболеваниями сердца объясняется всего лишь депрессивной реакцией пациента на симптомы кардиальной патологии. Соответственно, представляется полностью обоснованным поиск иных, более сложных этиопатогенетических факторов, соучаствующих в развитии и динамике ССЗ и депрессивных расстройств.

Механизмы взаимосвязи депрессии и ССЗ

Сегодня предполагается целый ряд прямых и опосредованных механизмов взаимодействия депрессии и ССЗ (рис. 2). В числе таких потенциальных механизмов рассматривается гиперактивность норадренергической и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) систем, редукция вариабельности сердечного ритма, ишемия миокарда и желудочковая нестабильность в ответ на психологический стресс, а также связанная с депрессией повышенная активность тромбоцитов и усиление обусловленного воспалением атерогенеза (D.Musselman и соавт., 1998; R.Carney и соавт., 1999). Связь между иммунными, вегетативными, нейроэндокринными и нейротрансмиттерными процессами является многонаправленной; психологические факторы действуют на нейроэндокринные, нейротрансмиттерные и иммунную системы и наоборот, в результате оказывая влияние на предрасположенность к аффективной и сердечно-сосудистой патологии (B.Bondy, 2007). Дополнительное влияние может быть обусловлено общими для обоих расстройств факторами риска, такими как курение, снижение физической активности, метаболические нарушения или кардиотоксические эффекты антидепрессантов (H.Lett и соавт., 2004).

Поскольку все эти пути и даже реакции на стимулы окружающей среды регулируются генетически, то предполагается наличие общей генетической предрасположенности, лежащей в основе наблюдаемой ассоциации между депрессией и ССЗ (J.McCaffery и соавт., 2006). Такое предположение подкрепляется предварительными данными, полученными в единственном из опубликованных на сегодня исследований, в котором изучалась связь между депрессивными симптомами, артериальной гипертензией и заболеваниями сердца в мужских моно- и дизиготных близнецовых парах с целью уточнения генетических и/или средовых эффектов (J.Scherrer и соавт., 2003). В этом исследовании показано, что заболевания сердца и артериальная гипертензия достоверно связаны с симптомами депрессии, на основании чего авторы приходят к выводу, что сочетание заболеваний сердца и депрессии на протяжении жизни наиболее адекватно объясняется значительным генетическим вкладом, а не общими средовыми факторами.

Серотонинергические пути

На современном этапе в качестве наиболее перспективного предмета исследований взаимодействия депрессии и сердечно-сосудистой патологии рассматриваются изменения в серотонинергических системах. Хорошо известно, что нейротрансмиттер серотонин (5-НТ,  5-гидрокси-триптамин) играет ключевую роль в патогенезе депрессии (именно серотонину отводится центральное место в так называемой моноаминергической теории депрессии), а влияние на активность серотонина является значимым компонентом механизма действия большинства используемых в современной клинической практике антидепрессантов. Наряду с этим серотонин (5-HT) играет ключевую роль во многих психологических и физиологических процессах, включая регуляцию аппетита, настроения, тревоги, когнитивных функций и состояние бодрствования, а также сократительной способности гладкой мускулатуры сосудов и агрегации тромбоцитов (W.Kroeze и соавт., 2002). В исследованиях депрессии выявлено множество аномальных изменений в функции обратного захвата 5-HT и переносчика 5-HT, связывания 5-HT с центральными (головной мозг) и периферическими рецепторами (P.Hrdina и соавт., 1995; C.Stockmeier, 2003), а также нарушения активации тромбоцитов (C.Nemeroff, D.Musselman, 2000). Более того, снижение серотонинергической функции в центральной нервной системе (ЦНС) сопряжено с нарушениями реакции ГГН-системы на стресс, которые приводят к повышению риска ИБС и смертности (R.Williams и соавт.,2001). Учитывая ключевую роль 5-HT в физиологических и психологических процессах, в последние годы предпринимается все больше исследований генов, кодирующих серотонинергические пути. Предметом большинства исследований в этом направлении является один участок полиморфизма в гене 5-HTT, расположенный в промотерном регионе и обнаруживающий вариации удаления/вставки 44 bp с образованием короткого (S) и длинного (L) аллелей – 5-HTT-связанный промотерный регион – 5-HTTLPR (K.Lesch и соавт., 1994). Хотя до настоящего времени не было выполнено ни одного специального исследования генетической ассоциации между ССЗ и депрессией, тем не менее убедительные свидетельства роли 5-HTTLPR как локуса предрасположенности к депрессии и сердечно-сосудистой патологии можно воспринимать в качестве доказательства общего механизма развития этих расстройств и, следовательно, обоснования теоретического интереса к роли 5-HT-переносчика. Данные о том, что разные аллели в рамках данного полиморфизма связаны с разными  расстройствами (а именно сопряженность аллеля S с депрессией и тревожными личностнымичертами и связь аллеля L с сосудистой патологией и атеросклерозом) хотя и представляются противоречивыми, но могут объясняться сложностью этиологии обоих расстройств. Сложные формы клинической патологии имеют полифакторное происхождение, включая участие нескольких генов с малыми эффектами в сочетании с факторами внешней среды. Соответственно, взаимодействие нескольких генов, особенно тех, которые вносят вклад в риск развития одного расстройства, может повышать предрасположенность к обоим расстройствам. Одним из примеров такой закономерности может служить аллель S, который способен повышать риск кардиальных явлений через влияние на эмоции, индуцируя тем самым каскад последовательных реакций на стресс, которые в свою очередь оказывают негативное влияние на функции сосудов и сердца.

Наряду с 5-HTTLPR в ряду других серотонинергических генных кандидатов взаимодействия депрессии и ССЗ рассматривается полиморфизм серотониновых 5-HT2A- и 5HT2C-рецепторов в контексте предполагаемой связи с повышенным риском тромбоэмболических явлений у пациентов с депрессией и сердечно-сосудистой патологией – 5-HT2A, а также связи депрессии с факторами риска ИБС, такими как ожирение и/или диабет типа 2 – 5-HT2C (I.Massat и соавт., 2000; X.Yuan и соавт., 2000; C.Minov и соавт., 2001; B.Lerer и соавт., 2001; A.Schins и соавт., 2003).

Иммунная система

В контексте предполагаемой связи аффективных расстройств с воспалительными процессами наибольшее внимание уделяется повышению уровней провоспалительных цитокинов (интерлейкины – IL-1 и IL-6, фактор некроза опухоли – TNF-) при депрессии. IL-1 и IL-6 стимулируют секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), что приводит к повышению выброса адренокортикотропного гормона (АКТГ) и глюкокортикоидов, а также наряду с TNF-вызывают глубокие изменения в периферических и центральных (головной мозг) серотонинергических системах, поскольку повышают внеклеточные концентрации 5-HT в разных регионах головного мозга и регулируют активность переносчика серотонина – 5-HTT (B.Bondy, 2007). В контексте сердечно-сосудистой патологии считается, что воспаление играет важную роль в большинстве стадий атеросклероза – от инициального накопления лейкоцитов до формирования атеросклеротических бляшек (P.Libby, P.Ridker, 2004). В результате воздействия проатеросклеротических факторов на эндотелий развивается хроническое воспаление с последующим повышением Cреактивного белка, адгезивных молекул и провоспалительных цитокинов TNF-и IL-6 (R.Ross, 1999; D.Fishman и соавт., 2000). Известно, что экспрессия и функция цитокинов в значительной степени генетически детерминированы, однако пока выполнены лишь единичные генетические исследования их связи с ССЗ у пациентов, страдающих депрессией. В соответствии с опубликованными данными о замещении IL-1BC на T в позиции -511 (C-511T) предполагается, что -511C-аллель чаще встречается среди пациентов с дистимией (S.Fertuzinhos, 2004) и может быть связан с тяжестью депрессивных симптомов (Y.Yu и соавт., 2003; M.McCulley и соавт., 2004). В аспекте полиморфизма гена TNF-показано, что -308A-аллель, который связан с повышенной воспалительной реакцией после кардиохирургического вмешательства (H.Tomasdottir и соавт., 2003), предположительно оказывает влияние и на депрессивные симптомы (T.Jun и соавт., 2003). Исследований генов других маркеров воспаления при депрессии пока не проводилось (B.Bondy, 2007).

Ангиотензинпревращающий фермент

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) представляет собой связанную с мембраной эндопептидазу. АПФ участвует в метаболизме множества малых пептидов, таких как генерация ангиотензина II или брадикинина, которые играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса и кардиальной функции. Кроме того, ангиотензин II оказывает провоспалительное действие на сосудистую стенку, индуцируя выработку IL-6 и адгезивных молекул, тем самым усиливая сосудистое воспаление, а также усугубляя дисфункцию эндотелия и способствуя процессу атерогенеза (A.Brasier и соавт., 2002). Однако эффекты этого фермента не ограничиваются сосудами, поскольку ренин-ангиотензиновая система (РАС), представленная в ЦНС, оказывает множественные эффекты на разные системы (M.Kramer и соавт., 1998). В соответствии с данными современных исследований установлено умеренное повышение риска ИМ в связи с генотипом АПФ DD в большинстве популяций, особенно у населения Японии (D.Moskowitz, 2002). Получены предварительные данные о том, что одна и та же аллельная комбинация двух генов – генотип АПФ ID/DD и генотип G-протеина (G3 TT) – одновременно связана и с повышением риска ИМ, и с предрасположенностью к депрессии, что может служить одним из объяснений коморбидности депрессии с ССЗ (C.Naber и соавт., 2000; B.Bondy, 2007). Также получены данные, позволяющие предположить, что единично-нуклеотидный полиморфизм (SNP) в промотерном регионе АПФ-гена (rs4291) может быть общим патофизиологическии звеном депрессии и сердечно-сосудистой патологии (B.Bondy, 2007).

Влияние терапии депрессии на риск смертности от ССЗ

В контексте подтвержденной тесной связи между депрессией и кардиальной смертностью возникает закономерный вопрос о возможности редукции уровня сердечно-сосудистой смертности за счет успешной терапии депрессии. Исследования по данной проблеме ограничены. Одним из наиболее крупных исследований в этом направлении было исследование ENRICHD (Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease), в котором оценивали способность когнитивно-поведенческой терапии (КПТ) обеспечить снижение смертности у пациентов после ИМ в сравнении со стандартными методами помощи таким больным. Показано, что КПТ обеспечивает умеренную редукцию депрессии, но не оказывает влияния на смертность. Однако по результатам отдельного анализа подгруппы пациентов с депрессией, получавших терапию антидепрессантами (20% от общей выборки из 1853 пациентов) выявлена статистически достоверная (42%) редукция комбинированного показателя смертности или повторного ИМ (L.Berkman и соавт., 2003). Дополнительные доказательства такой возможности были получены в масштабном рандомизированном с плацебо-контролем исследовании антидепрессанта сертралина в терапии большого депрессивного расстройства (БДР) у пациентов, госпитализированных по поводу ИМ или нестабильной стенокардии – Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial; SADHART (A.Glassman и соавт., 2002). Наряду с достижением главной цели – подтверждение клинической эффективности и безопасности – в исследовании SADHART было обнаружено снижение риска смертности и повторного ИМ, что согласуется с данными цитированного выше исследования ENRICHD. По аналогии с результатами исследования SADHART предположение о способности антидепрессантов класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) оказывать благоприятное влияние на течение ССЗ, в другом исследовании быловыявлено снижение угрожающих жизни явлений при терапии СИОЗС пациентов, перенесших инсульт (A.Rasmussen и соавт., 2003). В совокупности данные трех приведенных масштабных исследований, несмотря на определенные методологические недостатки, содержат убедительные доказательства того, что СИОЗС могут редуцировать заболеваемость и смертность после ИМ. В то же время применение трициклических антидепрессантов (ТЦА) сопряжено с противоположными эффектами. Так, в исследовании H.Cohen и соавт. (2000 г.) показано, что лица, получающие ТЦА, в 2 раза чаще госпитализируются с диагнозом ИМ в сравнении с лицами, которым не назначались антидепрессанты. В свою очередь у субъектов, получавших СИОЗС, повышения риска ИМ не отмечено. В последующем эти данные, свидетельствующие о благоприятном эффекте СИОЗС, были воспроизведены в 4 из 5 эпидемиологических исследований, в которых проводилась оценка таких показателей (W.Sauer и соавт., 2001; W.Sauer и соавт., 2003; R.Schlienger и соавт., 2004; T.Monster и соавт., 2004; L.Tata и соавт., 2005). Наряду с СИОЗС в числе современных антидепрессантов, эффективных и безопасных в терапии депрессивных расстройств при ССЗ, отдельного внимания заслуживает серотонинергический антидепрессант тианептин (Коаксил). По результатам целого ряда исследований тианептин обеспечивает эффективную терапию депрессивных и тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с ССЗ как в условиях кардиологического стационара, так и в амбулаторной практике (J.Guelfi и соавт., 1992; М.Ю.Дробижев, А.Л.Сыркин, М.Г.Полтавская и соавт., 2000; А.Б.Смулевич и соавт., 2005; Е.А.Григорьева и соавт., 2006, и др.). При этом установлен очень благоприятный профиль переносимости и безопасности Коаксила, включая нейтральность в отношении функций сердечно-сосудистой системы. Применение Коаксила у пациентов с ССЗ не сопровождается изменениями в параметрах электрокардиограммы, результатах нагрузочных проб, частоте и ритме сердечных сокращений, показателях артериального давления. К дополнительным преимуществам Коаксила следует отнести минимальный риск взаимодействия с другими лекарственными средствами, включая практически все кардиотропные препараты и другие медикаменты, использующиеся в кардиологической практике.

Заключение

Таким образом, получены убедительные доказательства того, что депрессия связана с повышением риска ССЗ и кардиальной смерти. В исследованиях, выполненных на больших выборках соматически здоровых субъектов с контролем всех известных сердечно-сосудистых факторов риска, показано, что ССЗ чаще развиваются у субъектов с депрессией, выявленной при инициальной оценке. Кроме того, после развития ИБС субъекты с депрессией характеризуются более высоким риском кардиальной заболеваемости и смертности. Причем повышение такого риска отмечается при депрессивных состояниях любой степени тяжести, но обнаруживает прямую зависимость от выраженности депрессивных состояний. Наряду с повышением риска ССЗ у пациентов с депрессией также выявляется повышенный риск ишемического инсульта, а после перенесенного инсульта депрессия обнаруживает связь с повышенным риском соматических осложнений и смерти. В то же время установлено, что связь между депрессией и заболеваниями сердца может быть двунаправленной. Большинство депрессий, наблюдаемых после ИМ, начинается задолго до коронарного явления. Однако у значительного числа пациентов первая депрессия развивается после коронарного явления. У большинства таких пациентов депрессия спонтанно редуцируется, однако у одной трети наблюдается низкий эффект стандартной терапии, даже несмотря на то, что эта депрессия – первая в жизни и обычно легкой степени. В связи с этим представляются актуальными дальнейшие исследования в этом направлении, включая уточнение связи резистентных депрессий с сосудистыми и возрастными факторами. Механизмы взаимодействий депрессии и сердечно-сосудистой патологии пока окончательно не установлены. Накопленные на сегодня данные свидетельствуют о возможном соучастии аномальных изменений в нейротрансмиттерных системах, процессов воспаления, гормональных дисфункций и других факторов в этиопатогенезе рассматриваемых форм психической и соматической патологии на разных уровнях, вплоть до генетических и молекулярных. Также требует уточнения вопрос о возможности улучшения клинического прогноза у больных с ССЗ, страдающих депрессией, за счет терапии антидепрессантами. Полученные на сегодня данные, подтверждающие такое предположение, пока ограничены и недостаточны для вынесения окончательного суждения, что определяет необходимость специальных исследований.