Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2014

Резюме.Изучение эффективности и безопасности применения препарата Аксамон в терапии пациентов, страдающих легкой и умеренной стадиями деменций альцгеймеровского типа либо легкой деменции сосудистой этиологии, проводилось как простое открытое исследование на невыборочной группе из 59 пациентов старше 50 лет, наблюдавшихся в НИПНИ
им. В.М.Бехтерева, средний возраст которых составил 70,3±8,3 года. Все пациенты получали препарат Аксамон в течение 6 мес, начиная с 10 мг/сут, с постепенным увеличением до среднетерапевтической дозы 40–60 мг/сут. Из 59 пациентов, включенных в исследование, 68% полностью завершили весь курс, у 70% из выборки побочных эффектов и нежелательных явлений не наблюдалось.
Оценка клинической эффективности терапии Аксамоном на основании анализа данных шкал ADAS-Cog, ADCS-ADL, MMSE, NPI показала, что Аксамон достоверно улучшает или стабилизирует когнитивно-мнестические функции больных, страдающих легкими или умеренными стадиями деменций альцгеймеровского типа и сосудистой деменции,  статистически достоверно улучшает или стабилизирует повседневное функционирование больных с легкими или умеренными стадиями деменций альцгеймеровского типа и сосудистой деменции. Аксамон достоверно снижает или стабилизирует степень выраженности психопатологической симптоматики у пациентов с легкими или умеренными стадиями деменций альцгеймеровского типа и сосудистой деменции. Препарат обладает удовлетворительной переносимостью.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, ингибиторы холинэстеразы, Аксамон, ипидакрин.

Clinical aspects of the Axamon therapy in dementia

N.G.Neznanov, N.M.Zalutskaya, V.A.Mikhailov, D.V.Zakharchenko, Yu.V.Shubina
St.-Petersburg V.M. Bekhterev Psychoneurological Research Institute

Summary. Study of the efficacy and safety of Axamon (ipidacrine) treatment in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease (AD) or mild vascular dementia (VD) was performed in St.-Petersburg V.M.Bekhterev Psychoneurological Research Institute. This was a simple open study in an unselected group of 59 patients at the age over 50. The mean age of patients was 70,3±8,3 years. All patients received Axamon for 6 months starting from the dose of 10 mg/day, and the dosage was gradually increased to the medium-therapeutic dose of 40–60 mg/day. Out of 59 patients included in the study, 68% completed the entire course, 70% of patients showed no side effects and adverse events.
Evaluation of the clinical efficacy based on ADAS-Cog, ADCS-ADL, MMSE, and NPI scores showed that Axamon reliably improved or stabilized cognitive functions in mild-to-moderate AD or mild VD. After 6 months of treatment Axamon significantly improved or stabilized the daily functioning, significantly reduced or stabilized the severity of psychiatric symptoms in patients with mild to moderate stages of dementia of Alzheimer's type and vascular dementia. Axamon demonstrated a satisfactory tolerability.
Key words: Alzheimer's disease, vascular dementia, cholinesterase inhibitors, Axamon, ipidacrine.

Холинергическая гипотеза развития болезни Альцгеймера (БА) основывается на достоверных доказательствах важной роли центральной холинергической нейротрансмиссии в протекании когнитивных процессов [1]. Продукция ацетилхолинтрансферазы, ключевого фермента синтеза ацетилхолина, снижена у пациентов с БА, результатом чего становится уменьшение синтеза ацетилхолина и, как следствие, нарушение кортикальных холинергических функций [2].
Холинергическая гипотеза привела к разработке препаратов класса ингибиторов холинэстераз, основным механизмом действия которых считается снижение скорости или подавление процессов разрушения ацетилхолина холинэстеразными ферментами, и, как следствие, повышение его концентрации и длительности эффектов [3].
В большом количестве рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований получены доказательства эффективности такрина, галантамина, ривастигмина и донепезила [4–7], препаратов, рекомендованных регуляторными органами многих стран для терапии БА в стадиях легкой и умеренной деменции. Длительное лечение ингибиторами холинэстераз замедляет прогрессирование БА и уменьшает вероятность помещения пациентов в психоневрологические интернаты [8, 9].
Синтезированный в России обратимый ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы ипидакрин, выпускавшийся ранее под названием «Амиридин», в 1990 г. был рекомендован Минздравом СССР для терапии БА [10]. В 2006 г. российская компания «ПИК-Фарма» возобновила производство ипидакрина под торговым названием Аксамон® [11].
Основной целью данного исследования явилось изучение эффективности и безопасности применения препарата Аксамон в терапии пациентов, страдающих легкой и умеренной стадиями деменций альцгеймеровского типа (БА) либо легкой деменцией сосудистой этиологии (СД), а также проверки гипотезы, что Аксамон замедляет прогрессирование БА и СД. Дополнительной целью исследования являлось изучение режима наращивания доз препарата ввиду отсутствия точных рекомендаций со стороны компании-производителя. Согласно досье препарата  рекомендованная его доза при БА составляет 10–20 мг 2–3 раза (20–60 мг) в сутки.

Материалы и методы исследования
Изучение эффективности и безопасности применения Аксамона в терапии пациентов, страдающих легкой и умеренной стадиями деменций альцгеймеровского типа (БА) либо слабоумием сосудистой этиологии (сосудистая деменция), проводилось как простое открытое исследование на невыборочной группе из 59 пациентов старше 50 лет, наблюдавшихся на базе отделения гериатрической психиатрии (39 пациентов; 66%) и отделения реабилитации психоневрологических больных ФГБУ СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева (20 пациентов; 34%). Для включения в группу участников эксперимента было необходимо, чтобы состояние пациента соответствовало клиническим и нейровизуализационным критериям NINCDS/ADRDA для диагноза «вероятной» БА [12] или критериям NINCDS/AIREN [13] для васкулярной деменции соответственно, а уровень выраженности когнитивных нарушений – легкой и умеренной степени деменции (MMSE от 25 до 10 баллов).
Набор пациентов осуществлялся сплошным методом, в исследование включались лица, обратившиеся за консультацией в ФГБУ СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева. Для уточнения диагноза всем пациентам была выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга на аппарате Toshiba Excelart Vantage XGV, 1,5 T. Решение о необходимости назначения антидементивной терапии принималось на основании клинической оценки состояния и результатов МРТ. Основанием для отказа от назначения Аксамона служило наличие противопоказаний к применению препарата, указания на которые имеются в его медицинском досье.
Кроме того, критериями исключения служили следующие признаки: отсутствие надежного лица, осуществляющего уход, наличие серьезного или нестабильного общего заболевания, повторные черепно-мозговые травмы, инфекционные заболевания церебральной локализации в анамнезе, онкологическое заболевание в течение последних 5 лет, известный анамнез ВИЧ, клинически значимые множественные или тяжелые аллергические реакции на лекарственные препараты, хроническая алкогольная или наркотическая зависимость, серьезный риск самоубийства, клинически значимые отклонения лабораторных показателей и электрокардиограммы (ЭКГ), включая удлинение корректированного Q–T (Q–Tc): интервал Q–T, скорректированный по формуле Базетта (Q–TcB; у мужчин более 458 мсек и у женщин более 474 мсек), применение других ингибиторов холинэстераз или препаратов мемантина, применение препаратов, ухудшающих когнитивные функции, недостаточная для выполнения психометрических тестов грамотность больного.
Исследование клинических эффектов и переносимости препарата Аксамон выполнялось в соответствии с правилами GCP.
Критериями измерения эффективности исследуемого препарата послужили изменения показателей пациентов по следующим шкалам: ADAS-Cog, ADCS-ADL, MMSE, NPI.
В качестве основных психометрических инструментов были использованы шкалы MMSE и ADAS-Cog, уровень депрессивных симптомов определяли по Корнельской шкале депрессии при деменции, показатели повседневного функционирования оценивали посредством ADCS-ADL, а наличие и уровень выраженности психопатологической симптоматики определяли по шкале NPI. При распределении больных на нозологические группы учитывались показатели ишемической шкалы Хачинского и данные МРТ. Для оценки переносимости и безопасности проводили регистрацию возникающих в ходе терапии нежелательных явлений (НЯ), оценку их тяжести, изменения показателей жизненно важных функций, данных лабораторных исследований и ЭКГ. Оценка наличия и степени выраженности побочных эффектов проводилась с помощью опроса больного и его родственников, а также путем выполнения стандартных биохимических анализов крови и ЭКГ. Удлинение интервала Q–Т расценивалось как абсолютное показание для отмены препарата.
Статистический анализ данных проводился с применением пакета прикладных программ SPSS 19. Для описания выборочного распределения количественных признаков использовалось среднее (M) и стандартное квадратичное отклонение (SD). Для сопоставления 2 групп по количественным признакам использовались непараметрические методы статистического анализа – критерий Вилкоксона для связанных групп и критерий Манна–Уитни для несвязанных.

Результаты исследования
В состав исследуемой выборки вошли 15 (25,4%) мужчин и 44 (74,6%) женщины в возрасте от 52 до 87 лет, средний возраст участников эксперимента составил 70,3±8,3 года, из них 26 (44,1%) пациентов страдали подтвержденной на МРТ БА, 22 (37,3%) пациента обнаружили нейровизуализационные признаки смешанной БА (по Международной классификации болезней 10-го пересмотра), составив группу пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, у 11 (18,6%) больных нейровизуализационно была подтверждена сосудистая природа выраженного когнитивного снижения.
Анализ распределения больных по тяжести и нозологической принадлежности деменции на момент начала исследования показал следующее:
1. Легкой деменцией (20–25 баллов по MMSE) страдали
29 участников эксперимента (49,2%; среднее значение MMSE 23,4±1,5 балла). Следует отметить, что все обследованные пациенты с сосудистой деменцией находились на стадии легкой деменции.
2. Критерии умеренной стадии деменции по MMSE набрали 30 (51,8%; среднее значение MMSE 19,7±4,6) пациентов, при этом:
2.1. Умеренная деменция, близкая к тяжелой (10–15 баллов по MMSE), наблюдалась у 10 (16,9%; среднее значение MMSE 11,8±1,9 балла) пациентов, данную подгруппу составили больные, страдающие БА.



2.2. Критериям собственно умеренной деменции (16–20 баллов по MMSE) соответствовало состояние 20 (33,9%; среднее значение MMSE 18,3±1,5 балла) пациентов; все больные, составившие данную подгруппу, страдали БА.
Выделение из группы пациентов с умеренной деменцией подгруппы больных, показатели ММSE которых находились в диапазоне 10–15 баллов, обозначенной нами как «умеренная, близкая к тяжелой», было обусловлено обычно существующей практикой ограничения или исключения участия пациентов, имеющих столь выраженную степень когнитивных нарушений, в клинических исследованиях эффективности и переносимости антидементивных препаратов, что связано, очевидно, с низкой ожидаемой курабельностью подобного рода состояний.

Режим дозирования и побочные эффекты
Выбор темпа наращивания дозировок Аксамона был продиктован рядом факторов:
1) рекомендуемыми фирмой-производителем средними терапевтическими дозировками исследуемого препарата для терапии БА и сосудистой деменции (20–60 мг/сут);
2) указанием на достижение средних терапевтических доз при применении других ингибиторов холинэстераз (ривастигмина, галантамина) к концу 2-го месяца приема;
3) обычным шагом увеличения дозировок для этого класса препаратов – 2 нед/1 мес;
4) попыткой определить минимальную эффективную дозу, при применении которой возможно получение удовлетворительного терапевтического эффекта.
Все пациенты, включенные в исследование, начинали принимать Аксамон в стартовой дозе 10 мг/сут, с увеличением по единой схеме под контролем эффективности и переносимости по следующей схеме (табл. 1).



Препарат начинали принимать с 1/2 таблетки в день на ночь, с последующим увеличением дозы на 1/2 таблетки каждые 2 нед согласно представленной схеме, с преимущественным делением на 3 приема для более равномерного распределения дозы. Такое медленное наращивание дозы было связано с желанием отследить возможный дозозависимый эффект препарата. В соответствии с рекомендациями медицинского досье препарата Аксамон при появлении побочных эффектов доза не увеличивалась или уменьшалась. Если в течение 1 нед побочные эффекты не прекращались, пациента выводили из исследования. Удлинение интервала Q–T считалось абсолютным показанием для отмены препарата даже при удовлетворительном клиническом эффекте.



Из 59 пациентов, включенных в исследование, полностью завершили курс 40 (67,8%) участников эксперимента, 11 (18,6%) больным препарат был отменен по причине развития побочных эффектов, 8 (13,6%) участников исследования отказались от продолжения участия в исследовании по субъективным причинам (улучшение состояния, возникшие сложности с приездом на визиты, изменение семейной ситуации, переезд и т.п.).
Оценка переносимости и безопасности препарата Аксамон показала, что у 41 (69,5%) пациента из нашей выборки побочных эффектов и НЯ не наблюдалось. Распределение побочных эффектов по виду развившейся патологии, тяжести деменции и с учетом нозологической принадлежности деменции представлено в табл. 2.
Анализируя количество и характер побочных эффектов, следует отметить, что профиль и частота НЯ, наблюдавшихся у пациентов обследованной выборки, в целом сопоставимы с данными о переносимости других ингибиторов холинэстераз, полученных в клинических исследованиях
[14, 15]. Развитие НЯ (как приведших к исключению больных из исследования, так и не приведших) несколько чаще наблюдалось у пациентов с деменцией легкой и умеренной степени, а не у больных с близкими к тяжелой стадиями, как можно было бы ожидать. Побочные эффекты в 2 раза чаще возникали у больных с сосудистой деменцией по сравнению с пациентами с БА, что, очевидно, может объясняться более выраженной сердечно-сосудистой патологией, в частности ишемической болезнью сердца. Вместе с тем тяжелые побочные эффекты, послужившие причиной прекращения терапии, наблюдались в обеих указанных группах с равной частотой. Частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы (ССС) оказалась сопоставимой, у 1 (6%) больного были отмечены преходящие симптомы, которые можно было отнести к аллергической реакции.
В целом из 18 (30%) больных, имевших побочные эффекты в ходе терапии, были исключены из исследования
11 (19%). Серьезные осложнения (нарушения ритма или увеличение интервала Q–Tc более 450 мс, абдоминальные боли, тошнота или дискомфорт в ЖКТ, возникшие и сохраняющиеся на фоне терапии), приведшие к выбыванию из исследования, наблюдались преимущественно в начале терапии на относительно низких дозах, что, очевидно, можно трактовать как непосредственную реакцию на препарат.
В то же время переносимые и преходящие побочные эффекты возникали при применении относительно высоких дозировок Аксамона и имели, вероятно, дозозависимый характер. НЯ со стороны ССС чаще возникали у пациентов, страдавших ИБС, и в подавляющем большинстве случаев проявлялись бессимптомным ростом интервала Q–Tc. Побочные явления со стороны ЖКТ имели проявления преимущественно в виде ощущений дискомфорта в желудке, значительно реже отмечались боли в желудке или тошнота, у 1 пациента тошнота сопровождалась рвотой. По среднему возрасту и уровню когнитивного функционирования выбывшие пациенты не отличались от основной выборки.

Ответ на терапию
Сравнительный анализ данных ADAS-Cog, полученных в начале и в конце исследования (день 0 и 180-й день приема Аксамона), обнаружил наличие достоверного изменения когнитивного статуса пациентов, вошедших в исследуемую выборку (рис. 2). Как следует из представленных на рис. 2 данных, у 77,5% пациентов отмечалось улучшение мнестико-интеллектуальных функций, при этом у 65% больных – значительное (на 5 или более баллов по шкале ADAS-Cog) и у 12,5% – умеренное (на 4 и менее балла) улучшение. У 20% пациентов динамики состояния мнестико-интеллектуальных функций не наблюдалось, или наблюдалось умеренное ухудшение (на 4 и менее балла), а значительное ухудшение состояния (на 5 или более баллов) отмечалось у 2,5% больных, имевших умеренную, ближе к тяжелой, выраженность деменции. Следует отметить, что ни один больной не был выведен из исследования ввиду ухудшения состояния когнитивных функций.
При оценке ответа на терапию респондерами принято считать пациентов, у которых за время 6-месячного курса лечения улучшение составило 4 и более балла по шкале ADAS-Cog [16]. Анализ ответа на терапию (рис. 3) показал, что 70% из 40 пациентов, дошедших до конца исследования, вошли в состав респондеров, при этом наиболее высокие показатели ответа на терапию оказались в подгруппе пациентов, страдающих легкой стадией васкулярной деменции (3/4 респондеров). Процент ответивших на терапию был высоким и у пациентов с легкой и умеренной стадиями БА. Вместе с тем респонс пациентов с деменцией, близкой к тяжелой (50%), оказался ниже, чем в подгруппах больных с собственно умеренной или легкой стадиями (80 и 76% респондеров).

Эффективность терапии
В целом за 180-дневный период терапии в общей выборке больных наблюдалось достоверное улучшение когнитивных функций (MMSE на 2,1 балла, ADAS-Cog на 5,8 балла) и повседневного функционирования (на 6,9 балла), а также снижение (на 4,3 балла) уровня выраженности психопатологической симптоматики, измеренного по шкале NPI (рис. 4).
Как следует из данных, представленных на рис. 4, наибольшие изменения исследуемых шкал наблюдались в начале терапии, достигали максимальных значений в конце 3-го месяца терапии (при дозе 50 мг/сут). В последующем периоде наблюдения (3 мес) показатели шкал образовывали плато, без дальнейшего их изменения, что позволяет говорить о стабилизации достигнутого уровня улучшения.
Динамика показателей когнитивных функций, повседневного функционирования и степени выраженности психопатологической симптоматики пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и сосудистой деменцией представлена на рис. 5.



Как следует из данных, представленных на рис. 4, в результате 180 дней терапии Аксамоном у пациентов всех исследуемых групп наблюдалось достоверное улучшение показателей всех шкал, отражающих состояние мнестико-когнитивных функций. Уровень повседневного функционирования достоверно улучшился у больных с легкой степенью деменции при БА и сосудистой деменции и достоверно не изменился у пациентов с умеренными стадиями БА. Вместе с тем у пациентов с умеренными стадиями БА произошло достоверное снижение степени выраженности психопатологической симптоматики, измеренной посредством шкалы NPI. Показатели NPI пациентов с легкой деменцией альцгеймеровского типа и сосудистой деменцией достоверно не изменились. Необходимо отметить, что динамика изменений показателей состояния интеллектуально-мнестических функций у больных с легкими стадиями БА и у пациентов с легкими стадиями сосудистой деменции была подобной, что, очевидно, свидетельствует об эквивалентной эффективности Аксамона на начальных стадиях слабоумия дегенеративно-дистрофической и васкулярной природы и косвенно подтверждает идею общности патогенетических механизмов различных вариантов деменции.
Для определения эффективности применяемой терапии в зависимости от тяжести когнитивных нарушений (рис. 6) все больные были разделены по уровню деменции на легкую (20–25 баллов по MMSE), умеренную (16–20 баллов по MMSE) и умеренную, ближе к тяжелой (10–15 баллов по MMSE).
Как следует из приведенных данных (см. рис. 6), улучшение когнитивных навыков отмечалось у пациентов с легкой и умеренной деменцией, при этом последняя группа продемонстрировала наибольшие изменения показателей, что является, вероятно, отражением эффективности терапии. Достоверное повышение уровня повседневного функционирования (ADCS-ADL) наблюдалось во всех группах, при этом результат терапии был лучше при менее выраженной тяжести деменции. Снижение уровня психопатологической симптоматики было зафиксировано в группах с легкой и близкой к тяжелой деменцией, при этом имевшая место психопатологическая симптоматика качественно разнилась.
Так, у пациентов с легкой деменцией в клинической картине доминировали преимущественно тревожные и апатические расстройства, у больных с близкой к тяжелой деменцией наблюдались более тяжелые симптомы, а именно нарушения сна и аппетита, конфабуляции, обманы восприятия, раздражительность и нарушения поведения. При этом, несмотря на отсутствие у больных с близкой к тяжелой деменцией достоверного улучшения памяти и когнитивных функций, суммарное улучшение показателей повседневного функционирования и уменьшение уровня выраженности психопатологической симптоматики значительно снижало нагрузку на ухаживающих лиц, что, несомненно, свидетельствует о целесообразности назначения препарата Аксамон, в том числе пациентам с близкими к тяжелым стадиями деменции.
Таким образом, результаты данного исследования показали, что препарат Аксамон достоверно улучшает или стабилизирует когнитивно-мнестические функции больных, страдающих легкими или умеренными стадиями деменции альцгеймеровского типа и сосудистой деменции, а также статистически достоверно улучшает или стабилизирует повседневное функционирование больных с легкими или умеренными стадиями деменций альцгеймеровского типа и сосудистой деменции.
Аксамон (ипидакрин) достоверно снижает или стабилизирует степень выраженности психопатологической симптоматики у пациентов с легкими или умеренными стадиями деменций альцгеймеровского типа и сосудистой деменции, обладая сравнимыми с другими препаратами класса ингибиторов холинэстераз профилем побочных эффектов и переносимостью при назначении его с учетом рекомендуемых показаний и противопоказаний. Медленное наращивание дозировок препарата позволяет улучшить его переносимость.

Сведения об авторах
Незнанов Николай Григорьевич – д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния гериатрической психиатрии, дир. ФГБУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Минздрава России
Залуцкая Наталья Михайловна – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния гериатрической психиатрии ФГБУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Минздрава России
Михайлов Владимир Алексеевич – д-р мед. наук, зам. дир. по инновационно-научному развитию и международному сотрудничеству, гл. науч. сотр., рук. отд-ния реабилитации больных с психосоматическими нарушениями ФГБУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Минздрава России
Захарченко Денис Валерьевич – мл. науч. сотр. отд-ния гериатрической психиатрии ФГБУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Минздрава России
Шубина Юлия Владимировна – аспирант отд-ния реабилитации больных с психосоматическими нарушениями ФГБУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Минздрава России