Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2014

Резюме. Наблюдался больной с острым приступом шизофрении, развившимся в период проведения противовирусной терапии хронического гепатита С интерфероном a и рибавирином. Одновременное использование антипсихотических средств и противовирусных препаратов привело к формированию лекарственной ремиссии шизофрении и достижению стойкого вирусологического ответа. Эффективность терапии была подтверждена длительным катамнезом.
Ключевые слова: шизофрения, острый приступ, хронический гепатит С, антипсихотические средства, интерферон a, рибавирин.

The possibility of antiviral therapy for chronic hepatitis C for patient with schizophrenia during acute psychosis and a favorable outcome of both diseases

D.S.Danilov1,2, V.D.Morosova3, Y.G.Tulpin3, T.V.Lukianova1,3
1S.S.Korsakov Clinic of Psychiatry, the University Clinical Hospital №3, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia;
2Mental Health Research, Education and Clinical Center, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University,
Ministry of Health of Russia;
3Department of Psychiatry and Narcology, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health
of Russia

Summary. The patient was observed with an acute attack of schizophrenia developed in the period of antiviral therapy for chronic hepatitis C with interferon a and ribavirin. Simultaneous use of antipsychotics and antiviral drugs led to the formation of therapeutic remission of schizophrenia and achieving sustained virological response. Therapy efficiency was confirmed by long catamnesis.
Key words: schizophrenia, acute attack, chronic hepatitis C, antipsychotics, interferon a, ribavirin.

Введение

Внимание психиатров все чаще привлекают психические расстройства, развивающиеся при проведении этиотропной терапии хронических вирусных гепатитов препаратами интерферона a (ИНФ-a) [2, 4, 6, 7]. Среди них отдельную группу составляют психозы, структура которых определяется галлюцинаторно-бредовой симптоматикой. Хотя их распространенность сравнительно невелика [25], в последнее время она возрастает в связи с популяризацией лечения вирусных гепатитов. Галлюцинаторно-бредовые состояния, развивающиеся при проведении интерферонотерапии, рассматриваются как ее осложнение1. Однако тщательный сбор анамнеза у большей части таких больных позволяет выявить индивидуальную или семейную отягощенность эндогенными заболеваниями. Одновременно установлено, что лечение препаратами ИНФ-a часто приводит к усилению тяжести галлюцинаторно-бредовой симптоматики у больных шизофренией, поэтому этой группе пациентов оно противопоказано [8, 11].
В стандартах лечения вирусных гепатитов также указывается на необходимость прекращения интерферонотерапии, если во время ее проведения развивается психоз.
В этой связи интерес представляет клиническое наблюдение, которое свидетельствует о возможности лечения хронического гепатита С у больного шизофренией в период ее очередного приступа.

Клинический случай

Больной К. 1974 года рождения, лечился в Клинике психиатрии им. С.С.Корсакова в ноябре-декабре 2011 г.
Анамнез (со слов больного, его матери, сестры и из медицинских документов): Мать здорова. Отец злоупотреблял алкоголем. Есть младшие брат и 2 сестры – здоровы. Родился в срок. Проводилась родостимуляция (без осложнений). В детстве часто болел простудными заболеваниями. Ходил в детский сад. Среди сверстников адаптировался легко. В школу пошел в 7 лет. Учился хорошо, любил точные предметы. Рос активным, общительным, отзывчивым. Занимался дзюдо. Когда было 9 лет, родители развелись. Тяжело переживал их развод: плакал, пытался помирить. Стал подрабатывать, помогал матери деньгами. Окончил 11 классов. Поступил в Политехнический институт. Учиться не нравилось, отчислился с 1-го курса. Продолжил обучение в Высшей школе милиции. После ее окончания служил в МВД, дослужился до звания майора. В 21 год женился, есть двое детей.
Впервые психическое состояние изменилось в 2005 г. (30 лет). Стал тревожным, не спал. Говорил, что за ним «следят», «вся квартира прослушивается». Не подходил к телефону. Считал, что мать – «не мать», а «переодетый двойник». Отказывался от еды. Говорил, что она «отравлена». Был консультирован психиатром амбулаторно. Лечение дома принимать не стал. Был госпитализирован в психиатрический стационар по месту жительства с диагнозом «острое полиморфное психотическое расстройство». Лечился в течение 2 мес. Принимал галоперидол, корректоры. Был выписан с улучшением.
После выписки поддерживающую терапию принимал недолго. Вернулся к службе в МВД, однако вскоре был комиссован. Устроился в частное охранное предприятие.
В этот период стал выпивать с коллегами. Злоупотребление алкоголем было частым. В 2008–2009 гг. (34 и 35 лет) дважды лечился в наркологическом стационаре с диагнозом «Алкоголизм II стадии. Абстинентный синдром». Осматривался терапевтом и гепатологом: «хронический алкогольный стеатогепатит; хронический панкреатит».
В 2009 г. лечился в соматическом стационаре с диагнозом «хронический простатит, обострение; хронический гепатит токсического генеза». В это время маркеры вирусных гепатитов в крови не обнаруживались.
В конце 2009 г. (35 лет) психическое состояние вновь ухудшилось. Говорил, что «в зубной нерв вживили жучок», «прослушивают телефоны». Считал, что «пища отравлена», а в отчима «вселился злой дух». Рассказывал о голосах внутри головы. Считал, что «должен стать героем миссии». Перестал есть и спать. Пытался выброситься из окна. Был госпитализирован в психиатрический стационар с диагнозом «шизофрения параноидная; галлюцинаторно-бредовой синдром». Лечился 2,5 мес галоперидолом, зуклопентиксола ацетатом, кветиапином, хлорпротиксеном, амитриптилином, корректорами. При соматическом обследовании впервые были выявлены антитела к вирусу гепатита С. После выписки нерегулярно принимал поддерживающую терапию кветиапином.
Психоз повторился летом 2010 г. (36 лет). Стал напряженным, подозрительным. Случайным событиям придавал особое значение. Рассказывал о «голосах». Вновь был стационирован в районную психиатрическую больницу с диагнозом «шизофрения параноидная с эпизодическим течением; галлюцинаторно-бредовой синдром». Находился в стационаре 2 мес. Лечился галоперидолом, хлорпротиксеном и корректорами. Был выписан в состоянии устойчивой лекарственной ремиссии со сформированной критикой. Продолжил прием галоперидола, а затем кветиапина. Наблюдался психиатром амбулаторно.
После выписки захотел обследоваться в связи с выявлением в 2009 г. антител к вирусу гепатита С. Был консультирован инфекционистом. Методом полимеразной цепной реакции в крови обнаружена РНК вируса гепатита С (генотип 2). Установлен диагноз «хронический вирусный гепатит С». Психиатрический анамнез от инфекциониста скрыл. Было рекомендовано начать противовирусную терапию после нормализации показателя индекса массы тела2. Стал упорно достигать снижения массы тела: соблюдал строгую диету, много занимался спортом. За год похудел до рекомендованного веса. Алкоголь не употреблял.
В сентябре 2011 г. (37 лет) была начата противовирусная терапия ИНФ-a2b (3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю) и рибавирином3 1000 мг/сут. Лечение соблюдал аккуратно. Одновременно с противовирусной терапией принимал кветиапин однократно на ночь в дозе 100 мг.
В ноябре 2011 г. (37 лет) через 2 мес после начала лечения гепатита С психическое состояние вновь ухудшилось. Стал подозрительным. Говорил: «Могут подставить». Называл родных «переодетыми двойниками». Описывал, что «черти раздирают на части». Перестал спать. Подолгу сидел молча. Не ел. Противовирусную терапию и кветиапин принимал под контролем родных. Приехал с ними в Клинику психиатрии им. С.С.Корсакова. Лечился с диагнозом «шизофрения приступообразно-прогредиентная; очередной приступ после периода лекарственной ремиссии; острый параноид; психомоторное возбуждение; недоступность».
Психическое состояние: Стоит в коридоре, не меняя позу. Руки согнуты в локтях. Напряжен. Мычит. На вопросы не отвечает. В кабинет не проходит. Вошел только в сопровождении жены и матери. Держит их за руки, не отпускает. Узнать о переживаниях не удается. При попытках расспроса становится возбужденным, негативистичным. Пытается уйти. Лекарства принял после долгих уговоров.
Соматическое состояние: артериальное давление (АД) 140/100 мм рт. ст., пульс 100 уд/мин. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1 см. В остальном без патологии. Клинический анализ крови: лейкоциты – 8,9¥109 (нейтрофилы – 70%, лимфоциты – 21%, моноциты – 7%, эозинофилы – 1%, базофилы – 1%), эритроциты – 4,3¥1012, гемоглобин – 139,5 г/л, цветовой показатель – 0,98, тромбоциты – 213,7¥109, СОЭ – 6 мм/ч (все показатели в пределах нормальных значений). Биохимический анализ крови: общий белок – 75,1 г/л, глюкоза – 4,2 ммоль/л, общий билирубин 15,5 мкмоль/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 46 ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 25 ед/л, g-глутамилтрансфераза (ГГТ) – 21 ед/л (незначительное повышение уровня АСТ, остальные показатели в пределах нормальных значений). Общий анализ мочи: цвет – соломенно-желтый, рН – 5, прозрачность – полная, сахар – отрицательно, ацетон – отрицательно, желчные пигменты – отрицательно, лейкоциты – единичные в препарате, эритроциты – единичные в препарате (все показатели в пределах нормальных значений). Антитела к ВИЧ, вирусу гепатита В, комплекс серологических реакций на сифилис: отрицательно. Антитела к вирусу гепатита С: положительно. Электрокардиография: синусовая тахикардия.
Неврологическое состояние: очаговой неврологической симптоматики не выявлено. Электроэнцефалография: вариант нормы.
Терапия и динамика состояния: после поступления в стационар была начата терапия галоперидолом до
30 мг/сут (в том числе инъекционно), хлорпромазином до 250 мг/сут (в том числе инъекционно), клозапином до 250 мг/сут и диазепамом до 30 мг/сут. Противовирусная терапия гепатита С была прекращена. В первое время оставался крайне напряженным, возбужденным, недоступным. Отказывался от еды. Лекарства принимал после долгих уговоров. Нуждался в уходе. Через 2 нед на фоне лечения стал спокойнее, доступнее. Удавалось поговорить, но лишь о событиях, не связанных с болезнью.
Начал обслуживать себя. В этот период принимал мать за незнакомую женщину.
Через 3 нед после поступления по настоянию родственников и с согласия больного, с учетом улучшения его состояния, была возобновлена противовирусная терапия гепатита С ИНФ-a2b (3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю) и рибавирином 1000 мг/сут под контролем психического и соматического состояния. Одновременно была продолжена терапия галоперидолом с постепенным снижением дозы до 7,5 мг/сут и клозапином 250 мг/сут. Психическое состояние продолжало улучшаться. Психоз обошелся в течение 1,5 мес. Во время лечебных отпусков состояние оставалось стабильным.
Перед выпиской был доступен. Рассказывал, что в период психоза «казалось, что следили», «все были настроены против», «по телевизору специально передавали информацию», «как будто все было подстроено». Считал свои переживания «фантазиями», «воображение разыгралось».
За весь период наблюдения показатели клинического анализа крови оставались в пределах нормы.
В биохимическом анализе крови отмечалось повышение уровня ферментов печени (максимальное значение АСТ 46 ед./л – при поступлении и нормальное значение – при выписке, максимальное значение АЛТ 85 ед/л – в процессе лечения и нормальное значение – при выписке, максимальное значение ГГТ 107 ед/л – в процессе лечения и снижение до 81 ед/л – при выписке), остальные показатели (в том числе сывороточное железо, трансферрин, % насыщения трансферрина железом) – в пределах нормальных значений. Исследование крови на гормоны щитовидной железы: показатели в пределах нормальных значений4.
Был выписан в состоянии лекарственной ремиссии с рекомендациями приема поддерживающей терапии клозапином 250 мг/сут и продолжения противовирусной терапии хронического гепатита С интерфероном a2b (3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю) и рибавирином 1000 мг/сут.
Катамнез: после выписки вернулся домой. Проживал с женой и детьми. Принимал поддерживающую терапию клозапином 250 мг/сут. Продолжил лечение хронического гепатита С. Окончил его в апреле 2012 г. (38 лет). После его завершения и до настоящего времени (2014 г.) РНК вируса гепатита С в крови не обнаруживалась. Показатели клинического анализа крови оставались в пределах нормы (за исключением периодов банальных инфекций). В течение длительного времени (до момента возобновления злоупотребления спиртным) отмечалась нормализация уровня АСТ, АЛТ, ГГТ. Психическое состояние оставалось устойчивым до осени 2013 г. (39 лет), когда после отказа от приема нейролептиков и злоупотребления спиртным развился очередной психоз (подострое состояние). Он обошелся в течение месяца. Весной 2014 г. состояние больного квалифицировалось как терапевтическая ремиссия. Работал.

Обсуждение

Представленное клиническое наблюдение вызывает интерес с точки зрения возможности проведения противовирусной терапии хронического гепатита С у больного шизофренией в период острого психотического состояния. Лечение ИНФ-a (в сочетании с рибавирином) было начато в период устойчивой лекарственной ремиссии. Однако спустя 2 мес у больного развился очередной приступ психического заболевания. Хотя лечение вирусного гепатита после этого было прекращено, его быстрое возобновление (через 3 нед) не привело к ухудшению психического состояния. Напротив, терапия инцизивными нейролептиками (одновременно с проведением противовирусной терапии) позволила добиться дальнейшего ослабления психопатологических расстройств вплоть до формирования лекарственной ремиссии. Важно, что длительность текущего психоза не превышала среднюю длительность острых развернутых приступов шизофрении [9]. Противовирусная терапия хронического гепатита С была успешно завершена спустя чуть более полугода после ее начала (в соответствии со стандартами лечения при генотипе вируса – 2), даже несмотря на 3-недельный перерыв. Ремиссия эндогенного заболевания длилась в течение полутора лет. Очередной его приступ развился после периода систематических погрешностей в приеме антипсихотических средств. Одновременно данные катамнеза длительностью 2 года свидетельствуют о стойкости вирусологического ответа.
Отдельного обсуждения заслуживает вопрос риска некоторых соматических осложнений при сочетанной терапии хронического вирусного гепатита и шизофрении. Известно, что применение ИНФ-a часто сопровождается развитием нейтропении [10]. Использование антипсихотических средств (особенно клозапина [19]) также может приводить к развитию нейтропении и даже агранулоцитоза. Можно предположить, что сочетанная терапия противовирусными средствами и нейролептиками значительно повышает риск этих осложнений5. Описан случай развития агранулоцитоза у больного, который одновременно получал терапию клозапином (в течение 3 лет) и ИНФ-a [26]. В представленном нами наблюдении, несмотря на применение противовирусной терапии одновременно с клозапином, каких-либо изменений в показателях клинического анализа крови выявлено не было. Представленное наблюдение также свидетельствует об относительной безопасности антипсихотической терапии в период лечения хронического гепатита С для состояния печени. Применение комбинированной терапии галоперидолом, хлорпромазином и клозапином сопровождалось повышением уровня g-глутамилтрансферазы и печеночных трансаминаз, что могло свидетельствовать об остром токсическом поражении печеночной ткани. Однако в дальнейшем снижение дозы антипсихотических средств (одновременно с отменой хлорпромазина, который обладает выраженным гепатотоксическим эффектом [1]), привело к нормализации показателей ферментов печени без назначения гепатопротективной терапии.
Описанное наблюдение представляет интерес с точки зрения оценки причины развития очередного психотического состояния у больного шизофренией в период проведения противовирусной терапии хронического гепатита С. Поскольку широко распространено мнение о способности интерферонотерапии ухудшать состояние больных шизофренией, в представленном случае значение этого фактора исключить нельзя. Однако необходимо учитывать, что перед развитием психоза больной принимал кветиапин в дозе 100 мг/сут. Можно предположить, что антипсихотический эффект такой поддерживающей терапии был недостаточен для сохранения устойчивости лекарственной ремиссии, даже в случае если бы лечение гепатита С не проводилось. Это подтверждают данные анамнеза, которые свидетельствуют, что предыдущие обострения (не связанные с периодом лечения ИНФ-a) также развивались на фоне приема невысоких доз кветиапина.
Таким образом, несмотря на широко распространенную точку зрения о противопоказанности терапии ИНФ-a больным шизофренией [8, 11], описанный клинический случай демонстрирует возможность ее проведения для лечения хронического гепатита С даже в период острого психотического состояния. Безусловно, единичное наблюдение не может быть экстраполировано на всю группу больных шизофренией, инфицированных вирусом гепатита С. Однако оно может стать ориентиром для психиатров, инфекционистов и гепатологов при разработке индивидуальной терапевтической тактики и основой для проведения более масштабных клинических исследований. Дальнейшее изучение этой проблемы представляется важным в связи с популяризацией интерферонотерапии и данными о более высокой распространенности хронических вирусных гепатитов у больных шизофренией по сравнению с остальным населением6 [3, 12, 14, 15, 17, 20].

Сведения об авторах

Данилов Дмитрий Сергеевич – д-р мед. наук, зав. отд-нием Клиники психиатрии им. С.С.Корсакова УКБ №3, вед. науч. сотр. Научно-образовательного клинического центра Психическое здоровье ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России. E-mail: clinica2001@inbox.ru
Морозова Вера Дмитриевна – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России
Тюльпин Юрий Геннадьевич – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России
Лукьянова Татьяна Владимировна – канд. мед. наук, зам. глав. врача УКБ №3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, ассист. каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России

Примечания

1Психозы, развивающиеся при лечении препаратами ИНФ-a, часто обозначаются как «интерферониндуцированные» [27]. Однако эти состояния, вероятно, неоднородны по механизму развития, клинической картине и исходу. Обсуждается значение их лекарственного генеза (за счет активации дофаминергической системы коры головного мозга ИНФ-a [23]), эндогенного радикала [13, 22] и сопутствующих экзогенных вредностей (прежде всего злоупотребления психоактивными веществами [18, 28]). Описаны клинические картины делирия, острых параноидов, острого синдрома психического автоматизма. Отмечено их быстрое завершение после прекращения интерферонотерапии или затяжное течение. Их правильная нозологическая квалификация является важной для выбора тактики лечения обоих заболеваний. В мужском беспокойном отделении Клиники психиатрии им. С.С.Корсакова в период 2003–2013 гг. наблюдалось 5 случаев галлюцинаторно-бредовых психозов, которые развились впервые в жизни у больных, получавших терапию препаратами ИНФ-a. Их структура соответствовала картинам острых параноидов и острой парафрении, протекающих с выраженными нарушениями стройности мышления. Хотя некоторыми коллегами было высказано предположение о лекарственной природе этих состояний, они были квалифицированы как дебют шизофрении, что подтвердилось катамнестическим наблюдением.
2Избыточный вес снижает эффективность этиотропной терапии хронических вирусных гепатитов.
3Препараты ИНФ-a применяются в качестве монотерапии или в сочетании с синтетическими аналогами нуклеозидов: ламивудином
(при гепатите В) и рибавирином (при гепатите С).
4Стандарты лечения хронического гепатита С предполагают регулярное исследование показателей клинического и биохимического
(в том числе показателей обмена железа) анализов крови, определение в крови уровня гормонов щитовидной железы и др. Важность этих исследований определяется необходимостью контроля эффективности терапии и выявления ее побочных эффектов.
5Терапия ИНФ-a также может вызвать развитие тромбоцитопении, а рибавирином – анемии [10]. Одновременно эти осложнения описаны при лечении антипсихотическими средствами, но встречаются чрезвычайно редко, поэтому их связь с приемом нейролептиков не доказана.
6Эти данные были получены в США и в странах Западной Европы. Их пытаются объяснить частым употреблением наркотиков, беспорядочностью половых контактов и редким использованием средств предохранения больными шизофренией [5, 16]. Исследования, проведенные на Ближнем Востоке и в Азии, продемонстрировали отсутствие различия распространенности хронических вирусных гепатитов В и С между популяцией больных шизофренией и остальным населением [21, 24].