Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2015

В обзоре кратко представлены исторические сведения о транквилизаторах бензодиазепиновой структуры и современные вопросы применения препаратов этой группы в психиатрической практике. За более чем полувековой период применения бензодиазепины зарекомендовали себя как эффективные и достаточно безопасные средства для лечения некоторых типов тревожных расстройств. Хотя часто они позиционируются как препараты для кратковременной терапии остро протекающих состояний, в настоящее время приемлемым считается их применение и при продолжительной терапии наряду с антидепрессантами – ингибиторами обратного захвата моноаминов. Несмотря на значительные усилия по созданию новых транквилизаторов, в настоящее время в этой области не достигнуто значительных успехов. Создание более совершенных транквилизаторов требует применения новых подходов на их доклинической и клинической стадиях разработки.
Ключевые слова: бензодиазепины, транквилизаторы, история применения, тревожные расстройства, фармакотерапия.
nvkorobov@mail.ru
Для цитирования: Коробов Н.В. Историческое значение бензодиазепинов и некоторые аспекты их применения в настоящее время. Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 1: 38–43.

The historical significance of benzodiazepines and some aspects of their application today

N.V.Korobov
M.V.Lomonosov Moscow State University. 119991, Russian Federation, Moscow, Leninskie gory, d. 1

The review summarizes the historical information about the benzodiazepine tranquilizers and contemporary issues of using this group of medicines in psychiatric practice. For more than half a century, the use of benzodiazepines have proven to be effective and safe enough for the treatment of certain types of anxiety disorders. Although they are often positioned as preparations for short term treatment of acute conditions occurring currently considered acceptable their use together with continuous therapy with antidepressants – monoamine reuptake inhibitors. Despite considerable efforts to create new tranquilizers currently in this area is not achieved significant success. Creating a better tranquilizers requires new approaches in preclinical and clinical stages of new drugs development.
Key words: benzodiazepines, tranquilizers, history of use, anxiety disorders, pharmacotherapy.
nvkorobov@mail.ru
For citation: Korobov N.V. The historical significance of benzodiazepines and some aspects of their application today. Psychiatry and psichopharmacotherapy.
2015; 1: 38–43.

Введение

До середины прошлого века для лечения страха, депрессии и бессонницы врачи были вынуждены использовать достаточно несовершенные и даже опасные, с современных позиций, лекарственные препараты: хлоралгидрат, резерпин, барбитураты, бромиды. На фоне традиционно используемых значительной частью населения алкоголя и опиатов такой набор лекарственных препаратов был далек от совершенства. После появления в начале 1950-х годов нейролептика хлопромазина, центрального миорелаксанта с транквилизирующим действием мепробамата, позже – гидроксизина, триметозина и некоторых других препаратов, показавших возможность достаточно избирательного воздействия на нарушенные психические процессы, «социальный заказ» на создание эффективных и безопасных транквилизаторов приобрел высокую актуальность.

Исторические сведения

В 1955 г. Leo Sternbach (компания Hoffmann-La Roche), работая в этом направлении, синтезировал первый бензодиазепин, который был фармакологически очень быстро изучен и уже в 1960 г. разрешен к применению под международным непатентованным наименованием (МНН) хлордиазепоксид (торговое наименование – Либриум, в России зарегистрирован под торговым наименованием Элениум). Через 3 года был одобрен к применению диазепам (Валиум, в России – Реланиум, Релиум, Сибазон), в 1965 г. – оксазепам (Тазепам, Нозепам), а в 1970-е годы – клоназепам, лоразепам (в России – Клоназепам, Лорафен) и т.д. К концу прошлого века в мире было разрешено к применению около 40 новых препаратов этой группы [1]. Популярность бензодиазепинов росла стремительными темпами и достигала 40 млрд доз, прописываемых в мире ежегодно [2]. Показания к применению отдельных бензодиазепинов существенно отличались, но в целом охватывался большой спектр патологических состояний, ранее не поддававшихся успешному контролю неврологами, психиатрами, наркологами, анестезиологами. Спектр применения наиболее популярных бензодиазепинов обозначен в табл. 1.
Важное значение имело открытие в 1977 г. высоко аффинных специфических рецепторов, связывающих бензодиазепины [3]. А в следующем году была доказана способность бензодиазепинов усиливать действие медиатора торможения в центральной нервной системе – g-аминомасляной кислоты (ГАМК) [4, 5]. Несколько позже были идентифицированы подтипы бензодиазепиновых рецепторов и их функции. Так, возбуждение a1-подтипа этих рецепторов связывают с развитием седативного и амнестического эффектов, a2 и a3 – анксиолитического и мышечно-расслабляющего, a1, a2 и a5 – противосудорожного действия. Через усиление ГАМКергического торможения бензодиазепины уменьшают возбуждающее действие основных медиаторов в центральной нервной системе – норадреналина, дофамина, серотонина, ацетилхолина [6, 7]. Бензодиазепины приобрели за первые 15 лет полноценный статус эффективных и безопасных лекарственных препаратов с установленным механизмом действия, достаточно четкими показаниями, противопоказаниями и ограничениями к применению у разных групп пациентов (беременных, кормящих матерей, детей и т.д.) Бензодиазепины были восприняты медицинским сообществом как более эффективные и безопасные средства по сравнению с препаратами предыдущего поколения.

Злоупотребление бензодиазепинами

Однако в 1970-е годы появились данные о фактах злоупотребления бензодиазепинами и возможности развития привыкания и лекарственной зависимости, что привело к усилению контроля за применением этой группы лекарств и определенным ограничениям их доступности для пациентов [8, 9]. Одним из механизмов сдерживания злоупотребления бензодиазепинами явилось установление над ними международного контроля согласно требованиям международной Конвенции ООН о психотропных веществах 1971 г. В России в Государственный реестр лекарственных средств на 2013 г. включены 11 наименований лекарственных средств, относящихся к производным бензодиазепина, из них 9 находятся под международным контролем и приравниваются к психотропным веществам списка IV Конвенции ООН о психотропных веществах 1971 г.: алпразолам, диазепам, клоназепам, лоразепам, медазепам, мидазолам, нитразепам, оксазепам, хлордиазепоксид, а два – тофизопам (Грандаксин) и бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам) не находятся под международным контролем. В настоящее время в нашей стране производные бензодиазепина, находящиеся под международным контролем, отнесены к психотропным веществам списка III. В отношении этих бензодиазепинов законами и иными нормативными правовыми актами установлены некоторые меры, ограничивающие их свободное обращение на территории России. Подробно эти вопросы рассмотрены в статье Н.Ю.Порсевой и соавт. [10]. Регламентация обращения лекарственных препаратов – производных бензодиазепина, так же как и гарантии надлежащего качества их готовых лекарственных форм имеют важное значение в обеспечении эффективности и безопасности применения данной группы психотропных средств. В этом плане следует отметить, что традиционно на протяжении многих лет основными производителями и поставщиками бензодиазепинов в СССР и затем в Россию были страны Восточной Европы, в частности Польша, Венгрия, ныне Словения и Чешская Республика, фармацевтическая промышленность которых соответствует современным европейским стандартам надлежащей производственной практики и обеспечивает гарантии качества производимой продукции. Так, в настоящее время из 11 зарегистрированных (по МНН) в России бензодиазепинов 6 производятся в Польше на Тархоминском фармацевтическом заводе «Польфа»:
Релиум (МНН – диазепам), Клоназепам (клоназепам), Тазепам (оксазепам), Элениум (хлордиазепоксид), Лорафен (лоразепам), Реладорм (диазепам + циклобарбитал). При выборе бензодиазепина врачи как бы накладывают на себя дополнительное обязательство – в отсутствие в России формальных списков взаимозаменяемых лекарственных препаратов отдавать предпочтение производителю с наиболее высокой репутацией.

Особенности применения у пациентов пожилого возраста

Кроме вопросов злоупотребления бензодиазепинами и их качества как фармацевтических продуктов появилась обеспокоенность по поводу применения бензодиазепинов у пожилых людей. Для оптимизации фармакотерапии у этой категории пациентов используются специальные инструменты, например, критерии Бирса Американской гериатрической ассоциации. Согласно этим рекомендациям (2012 г.) у пожилых людей имеются высокая чувствительность к бензодиазепинам и замедление метаболизма препаратов длительного действия. В связи с этим повышается риск когнитивных расстройств, делирия, падений, переломов и аварий. Следует избегать использования бензодиазепинов при бессоннице, делирии и возбуждении. Качество доказательств этих рекомендаций – высокое, сила рекомендаций – сильные [11, 12].

Фармакотерапия тревожных расстройств

В психиатрической и неврологической практике бензодиазепины в первую очередь применяются при лечении тревожных расстройств. Согласно данным масштабного исследования, охватившего 30 европейских стран с населением 514 млн человек, тревожные расстройства по распространенности имели самые высокие показатели (14%) по сравнению с другими психическими расстройствами [13]. До недавнего времени доминировало мнение, что бензодиазепины показаны к применению при кратковременном лечении генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства и панического расстройства, но их эффективность ограничена или отсутствует при других тревожных состояниях [14]. Кроме этого, традиционно считается, что продолжительное применение бензодиазепинов затруднено из-за возможного развития побочных эффектов (нежелательных реакций), включая седативное действие, нарушения памяти, развитие привыкания и лекарственной зависимости [15]. С появлением в последние два десятилетия в арсенале психиатров и неврологов новых антидепрессантов с избирательным влиянием на серотонинергические и норадренергические процессы в мозге стала активно обсуждаться возможность замены ими бензодиазепинов при лечении тревожных расстройств [16]. Эти тенденции свидетельствуют о том, что история применения бензодиазепинов продолжает развиваться и включает в себя ряд вопросов и проблем, которые сформировались в течение последнего времени в связи с подведением итогов более чем полувекового применения препаратов этой группы. В последние несколько лет наиболее актуальными вопросами, относящимися к бензодиазепинам, были следующие:
1. Будут ли созданы новые транквилизаторы, превосходящие бензодиазепиновые по эффективности и безопасности применения [17]?
2. Что предпочтительнее при лечении тревожных расстройств – бензодиазепины или антидепрессанты нового поколения [18, 19]?
Обоснованный ответ на первый вопрос дан в обзоре под заголовком «50 лет препятствий и надежд в создании анксиолитиков» [20]. В этой публикации представлены результаты анализа экспериментальных исследований за последние 50 лет в направлении поиска новых молекул, обладающих свойствами транквилизаторов и действующих как на разные подтипы бензодиазепиновых рецепторов, так и на другие возможные механизмы реализации транквилизирующего действия – серотониновые, нейропептидные, глутаматергические, эндоканнабиоидные (всего было изучено более 1500 новых молекул потенциальных транквилизаторов). Авторами сделан неутешительный вывод, что усилия по созданию новых транквилизаторов зашли в тупик, хотя некоторые соединения уже вышли на различные фазы клинических исследований, например, вортеоксетин (агонист двух подтипов серотониновых рецепторов), агомелатин (агонист рецепторов мелатонина и антагонист серотониновых рецепторов), орвепитант (антагонист рецепторов нейрокинина), биономик (модулятор ГАМКА-рецепторов) – всего около 20 соединений. Для создания новых транквилизаторов предложены более эффективные подходы к проведению доклинических исследований и более совершенный анализ результатов клинических исследований. Решающим критерием приемлемости использования новых лекарств в широкой медицинской практике является наличие достаточного объема клинических исследований, выполненных в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики. Наличие регистрационного свидетельства и появление нового лекарственного препарата в сфере обращения лекарственных средств не означает автоматического признания высокой эффективности и безопасности применения этого нового препарата в практической медицине. Требуются годы качественных клинических исследований для подтверждения истинной ценности нового лекарства. Это, в частности, относится к некоторым новым транквилизаторам, разрешенным для применения в нашей стране. По второму вопросу имеется ряд публикаций, а в последней и наиболее полной представлена таблица (табл. 2) сравнительных предпочтений бензодиазепинов и антидепрессантов последнего поколения при лечении тревожных состояний и связанных с ними расстройств [21]. Из данных этой таблицы следует, что бензодиазепины могут быть препаратами первого ряда и при продолжительной терапии панических расстройств, генерализованного тревожного расстройства и социального тревожного расстройства, что отличается от принятого взгляда на предпочтительное применение бензодиазепинов в течение непродолжительного курса лечения.
В этом же обзоре дана наиболее полная на текущий момент оценка современного статуса бензодиазепинов [21]. Ниже с некоторыми сокращениями приведены ключевые положения из этой работы, отражающие особенности использования бензодиазепинов в настоящее время.
• Бензодиазепины применяют при тревожных расстройствах и связанных с ними состояниях, в том числе с целью продолжительного лечения, несмотря на то что руководства по терапии в целом рекомендуют эти лекарства для краткосрочного использования и применения у пациентов, устойчивых к новым антидепрессантам и/или психологическим методам лечения.
• Вероятные причины продолжающейся популярности бензодиазепинов: постоянная и надежная эффективность в отношении основных симптомов тревожных расстройств, относительно хорошая переносимость, быстрое начало действия, возможность использования их «по мере необходимости» и осознание того, что новые антидепрессанты оказались не столь полезны при тревожных состояниях и связанных с ними расстройствах, как это предполагалось изначально.
• Бензодиазепины различаются по выраженности возникающих при их применении проблем. Так, применение бензодиазепинов длительного действия (например, клоназепама) с меньшей вероятностью будет вызывать симптомы отмены, нежели короткодействующих (например, алпразолам).
• Некоторые антипсихотические препараты II поколения, особенно кветиапин, назначаются при тревожных состояниях и связанных с ними расстройствах, чтобы избежать использования бензодиазепинов; врачи должны принимать меры предосторожности по поводу такой практики, так как нет никаких доказательств того, что кветиапин по крайней мере столь же безопасен и эффективен, как используемые в течение длительного времени бензодиазепины.
• Бензодиазепины, как правило, являются безопасными вариантами для долгосрочного лечения многих пациентов с тревожными состояниями и связанными с ними расстройствами и могут быть выбраны в качестве первоочередной фармакотерапии при паническом расстройстве, генерализованном тревожном расстройстве и социальной фобии.
• При отсутствии проблем, вызванных употреблением психоактивных веществ, пациенты редко злоупотребляют бензодиазепинами в ходе длительного лечения тревожных состояний и связанных с ними расстройств; риск развития пристрастия к бензодиазепинам при длительном лечении тревожных состояний и связанных с ними расстройств преувеличен.
• Синдром отмены при использовании бензодиазепинов не является неизбежным следствием их длительного использования и может быть предотвращен; изображение синдрома отмены бензодиазепинов в виде катастрофы не является надлежащей клинической практикой, поскольку запугивает пациентов и заставляет их обратиться к вариантам лечения, которые необязательно будут более безопасными или более подходящими.
• Выбор между бензодиазепинами и антидепрессантами при длительном лечении тревожных состояний и связанных с ними расстройств должен делаться на основе предпочтений пациента и тщательного рассмотрения индивидуальных особенностей каждого пациента.
• Появляются новые доказательства того, что комбинирование бензодиазепинов с когнитивно-поведенческой терапией необязательно приводит к ухудшению результатов когнитивно-поведенческой терапии; необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, как эти методы лечения могут оптимально сочетаться.

Заключение

Представленные в настоящем обзоре данные публикаций последних лет и месяцев свидетельствуют о том, что за более чем полувековой период применения бензодиазепины надежно зарекомендовали себя как эффективные и достаточно безопасные средства для лечения некоторых типов тревожных расстройств. Они являются препаратами выбора при кратковременной терапии остро протекающих тревожных состояний, а при соблюдении некоторых ограничений могут успешно использоваться и для проведения курсов продолжительной фармакотерапии наряду с антидепрессантами – ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. Несмотря на интенсивные доклинические и клинические исследования последних лет по разработке новых анксиолитических лекарственных средств, на сегодняшний день еще нет действительно революционных достижений в этой области, и бензодиазепины и ингибиторы обратного захвата моноаминов рекомендуются международными руководствами в качестве основных групп препаратов при фармакотерапии тревожных расстройств. Тем не менее потребность в создании более совершенных транквилизаторов остается актуальной задачей и требует новых подходов для ее решения.

Сведения об авторе
Коробов Николай Васильевич – канд. мед. наук, доц. каф. фармакологии фак. фундаментальной медицины ФГБОУ ВПО МГУ
 им. М.В.Ломоносова. E-mail: nvkorobov@mail.ru