Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2015

Амисульприд (Солиан) рекомендован в качестве приоритетного средства для лечения как острых, так и хронических форм шизофрении. В результате проведения большого числа исследований (фазы II/III) накоплены данные, которые свидетельствуют об эффективности амисульприда как в отношении позитивной, так и негативной симптоматики при лечении больных, находящихся в стадии обострения или получающих поддерживающую терапию. При этом согласно результатам ряда работ антинегативное действие амисульприда превосходит таковое у большинства атипичных нейролептиков. Профиль безопасности амисульприда уникален в сравнении как с классическими, так и атипичными антипсихотиками. Малая степень биотрансформации, отсутствие активных метаболитов и преимущественная почечная экскреция делают возможным назначение препарата даже пациентам с нарушением функций печени и пожилым больным.

Ключевые слова: психические расстройства, амисульприд.

melkorcord@mail.ru

Для цитирования: Медведев В.Е. Амисульприд (Солиан) – атипичный антипсихотик широкого спектра действия. Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 17 (2): 15–22.

Amisulpride (Solian) – atypical antipsychotic with broad spectrum 

V.E.Medvedev 

Peoples' friendship university of Russia. 117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6 

Amisulpride (Solian) is recommended as a priority for the treatment of both acute and chronic schizophrenia. As a result of the large number of studies (Phase II/III) accumulated data that demonstrate the efficacy of amisulpride as against positive and negative symptoms in the treatment of patients in the acute stage or receiving maintenance therapy. However, according to the results of a series of works antinegative action amisulpride exceeds that in the majority of atypical neuroleptics. The safety profile of amisulpride is unique in comparison with both classical and atypical antipsychotics. Small degree of biotransformation, the absence of active metabolites and predominant renal excretion make it possible to use of the drug even in patients with impaired liver function and elderly patients. 

Key words: mental disorders, amisulpride.

melkorcord@mail.ru

For citation: Medvedev V.E. Amisulpride (Solian) – atypical antipsychotic with broad spectrum. Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2015; 17 (2): 15–22.

---

Широкое применение антипсихотических препаратов при лечении эндогенных психических расстройств основывается на дофаминовой теории развития данного типа заболеваний. Согласно этой концепции наблюдающаяся психопатологическая симптоматика связана преимущественно с патологией дофа-минергической трансмиссии в головном мозге, что приводит к усилению активности в мезолимбической системе и развитию продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций), а снижение активности мезокортикального пути, ведущего в лобную кору, сопровождается нарастанием негативных (апатия, ангедония, социальная отгороженность, обеднение мыслительной деятельности) и когнитивных расстройств [6–9]. Высокое сродство и антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов 2-го типа (D2-рецепторов) определяют клинический профиль действия «типичных» нейролептиков, которые эффективно редуцируют продуктивную симптоматику, но оказывают слабое влияние на негативные и когнитивные расстройства. Эффективность антипсихотиков I поколения в лечении острого шизофренического и аффективного эпизодов, особенно с преобладанием психомоторного и идеаторного возбуждения, экспансивного бреда и т.д., установлена давно. В то же время выраженные экстрапирамидные осложнения и риск инверсии аффекта существенно ограничивают возможность применения этих средств. Атипичные антипсихотики также демонстрируют высокую эффективность при лечении расстройств шизофренического спектра и аффективной патологии. По всей видимости, их действие основано на способности связываться не только с разными подтипами серотониновых рецепторов (5-НТ1A, 5-НТ2A, 5-НТ2C и др.), но и блокировать D1–4-рецепторы дофамина, что играет важную роль в формировании как позитивной, так и негативной шизофренической, а также аффективной симптоматики [6, 7]. Амисульприд (4-amino-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-ethylsulfonyl-2-methoxy-benzamide) – один из наиболее используемых в европейских странах атипичных антипсихотиков, относящийся к группе замещенных бензамидов [10, 12].

Амисульприд обладает уникальными свойствами и терапевтическим профилем, селективно блокируя D2-рецепторы и в большей степени D3-рецепторы, причем в префронтальной области – пресинаптические, а в лимбической – постсинаптические [4, 10, 66]. Препарат обладает двойным антидофаминергическим эффектом: продофаминергическое блокирующее действие на пресинаптические ауторецепторы наиболее выражено при использовании доз до 300 мг/сут и сопровождается активацией лобной коры, антидефицитарным (антинегативным), тимоаналептическим, стимулирующим и вегетостабилизирующим клиническими эффектами. В более высоких дозах (до 1200 мг/сут) амисульприд блокирует постсинаптические субпопуляции D3/D2-рецепторов, при этом усиливая дофаминергическую передачу, и оказывает антигаллюцинаторно-антибредовой и антикататонический эффекты [10, 62, 63]. Доказано, что амисульприд демонстрирует более высокую активность в отношении дофаминовых рецепторов лимбических структур и гиппокампальной области по сравнению с рецепторами стриатума, что обеспечивает не только антинегативную и антипсихотическую активность препарата, но и определяет практически полное отсутствие экстрапирамидной симптоматики даже при назначении его в высоких дозировках [1, 78, 86]. Кроме того, в отличие от других атипичных антипсихотиков амисульприд не имеет сродства к 5-НТ2А-серотониновым, a-адренергическим, гистаминовым (Н1) и мускариновым рецепторам [5, 66, 85], не вызывает каталептических явлений и не обладает выраженным седативным эффектом [79]. Столь отличный от других антипсихотиков механизм действия дает основание некоторым авторам относить препарат к III поколению [1] нейролептиков.

Фармакокинетика и фармакодинамика

После приема амисульприда внутрь отмечаются два пика абсорбции: один достигается через 1 ч, второй – через 3–4 ч (концентрация в плазме после приема 50 мг препарата составляет соответственно 39±3 и 54±4 нг/мл). Абсолютная биодоступность амисульприда составляет 48% [85]. Препарат биотрансформируется в малой степени (около 4%) и не образует активных метаболитов. Период полувыведения (T1/2) амисульприда равен примерно 12 ч [70, 85]. Выводится препарат с мочой (до 75%) в неизмененном виде; почечный клиренс составляет около 20 л/ч, или 330 мл/мин [85]. В печени утилизируется незначительное количество амисульприда, поэтому при применении препарата у пациентов с выраженными нарушениями функции этого органа фармакокинетические параметры практически не меняются и нет необходимости в коррекции дозы [85].

Спектр действия амисульприда

Амисульприд рекомендован в качестве приоритетного средства для лечения как острых, так и хронических форм шизофрении [3, 35, 38, 56, 58, 68, 70, 72]. В результате проведения большого числа исследований (фазы II/III) накоплены данные, которые свидетельствуют об эффективности амисульприда как в отношении позитивной, так и негативной симптоматики при лечении больных, находящихся в стадии обострения или получающих поддерживающую терапию [30, 64]. При этом, согласно результатам ряда работ, антинегативное действие амисульприда превосходит таковое у большинства атипичных нейролептиков [2, 58]. Кроме того, препарат оказывает положительное влияние на нейрокогнитивный дефицит [30, 79, 91, 101]. Имеются данные об эффективности амисульприда в отношении агрессивности, враждебности, симптомов тревоги, часто наблюдающихся при острой экзацербации шизофренического психоза [11, 82, 92], а также при аффективных расстройствах (большой депрессивный эпизод, дистимия, мания) [3, 14, 19, 83, 87]. В литературе имеются упоминания о положительном опыте клинического применения амисульприда для терапии пациентов с разными видами навязчивостей, манифестирующих в рамках атипичной депрессии и малопрогредиентной шизофрении [3].

Купирование острых психозов при шизофрении

Традиционная оценка клинических эффектов амисульприда при купировании острого психоза базируется на сравнении эффектов этого препарата с эталонными нейролептиками: в первую очередь с типичным – галоперидолом [80, 81] и атипичным – рисперидоном [17]. В подавляющем большинстве работ констатируется превосходство амисульприда над классическими антипсихотиками [23, 24, 31, 64, 72, 82]. В метаанализе S.Leucht и соавт. (2009 г.), основанном на изучении 150 кратковременных двойных слепых рандомизированных исследований (21 533 больных шизофренией), указывается на очевидное преимущество амисуль-прида перед галоперидолом (-0,31; 95% доверительный интервал -0,44–-0,19; p<0,0001) [57]. H.Moller и соавт. (1997, 2004 г.), сравнивая эффективность 6-недельного назначения больным шизофренией в стадии обострения амисульприда (800 мг/сут; n=95) и галоперидола (20 мг/сут; n=96), отмечают улучшение на 48 и 38% соответственно при оценке среднего показателя суммарного балла по шкале для оценки степени выраженности продуктивной психопатологической симптоматики BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale). Среди больных, получавших амисульприд, в сравнении с группой, получавшей галоперидол, наблюдается большее число тех, у кого регистрируется «выраженное» или «значительное» улучшение по шкале общего клинического впечатления CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement Scale) – 62% против 44% (p=0,014). При оценке по шкале позитивной и негативной симптоматики PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) обнаруживается, что амисульприд так же эффективен, как и галоперидол, в отношении редукции позитивной симптоматики и более эффективен при снижении негативных проявлений (соответственно 37 и 24%; p=0,038). При анализе результатов двойного слепого рандомизированного исследования амисульприда (800 мг/сут; n=115) и рисперидона (8 мг/сут; n=113) у больных в стадии обострения шизофрении те же авторы отмечают приблизительно одинаковое снижение суммарного балла по шкале BPRS (амисульприд 17,7±14,9; рисперидон 15,2±13,9) и по подшкале оценки позитивной симптоматики шкалы PANSS. Однако при оценке негативных проявлений по PANSS автор фиксирует большее снижение среднего балла в группе, получавшей амисульприд (39 и 31% в группе рисперидона; p=0,09). Количество баллов при оценке показателей ответной реакции на лечение по шкале CGI-I в обеих группах также приблизительно одинаково (67 и 59% соответственно). При метаанализе других рандомизированных двойных контролируемых исследований эти данные находят свое подтверждение [81]. Кроме того, в ряде публикаций сообщается о преимуществе амисульприда по сравнению с оланзапином [67, 96] и флупентиксолом [101] при купировании острых продуктивных симптомов шизофрении. При этом в случае достаточной продолжительности курсов терапии (не менее 6–8 нед) амисульприд демонстрирует гармоничное воздействие на весь спектр позитивных нарушений [42]. Особого внимания заслуживает работа G.Bertolin и соавт. (2005 г.), в которой проводится оценка скорости развития терапевтического эффекта амисульприда при купировании острого шизофренического психоза. По заключению исследователей, выявляется достоверное различие в показателях ответной реакции больных (снижение суммарного балла по шкале BPRS на 50% и более) на 7-й (13% в группе, получавшей амисульприд, и 4% среди больных, принимавших галоперидол; p=0,003) и 14-й (38 и 24% соответственно; p=0,004) дни лечения, что свидетельствует о более быстром начале действия амисульприда.

Терапия хронических психозов

В открытом несравнительном многоцентровом исследовании STAR (Solian Treatment in Acute New-onset or Recurrent Schizophrenia), включавшем 10 больных (в возрасте от 18 до 65 лет), страдающих в течение 10,1±2,47 года хронической шизофренией параноидного, недифференцированного или резидуального типов, амисульприд назначался в дозе 400–800 мг/сут в течение 12 нед (84 дня) [1]. Отчетливое улучшение психического состояния по подшкале CGI-I регистрируется уже к концу 4-й недели (на 28-й день) лечения, при этом терапевтический эффект нарастает по мере продолжения приема препарата. У пациентов, завершивших 12-недельный курс терапии, «значительное» или «выраженное» улучшение психического состояния отмечено в 6 наблюдениях. При этом статистически значимые изменения в выраженности суммарной глобальной оценки по шкале PANSS регистрируются уже к 28-му дню терапии (степень редукции психопатологической симптоматики составляет уже 26% от исходного уровня). К 84-му дню наблюдения суммарный показатель шкалы уменьшается на 36% (p<0,05) от начального состояния. Согласно результатам открытого исследования J.Chabannes и соавт. (2008 г.) достоверное снижение среднего суммарного количества баллов по шкале ВPRS (на 44%) также регистрируется к 90-му дню терапии амисульпридом (p<0,0001). В публикации подчеркивается стабильное улучшение показателей динамики как позитивной, так и негативной симптоматики по соответствующим подпунктам шкалы PANSS. Согласно шкале CGI-I на 90-й день исследования доля больных, у которых отмечается «весьма значительное» или «значительное» улучшение, составляет 74%. При этом аналогичная тенденция улучшения состояния больных сохраняется на 180-й день исследования при динамическом обследовании 251 пациента. Результаты двух открытых сравнительных исследований, длившихся 12 мес и выполненных на выборках больных с хронической или субхронической формой шизофрении, тоже свидетельствуют о достоверно более выраженном клиническом улучшении (по суммарному баллу шкалы BPRS) в группе больных, получавших амисульприд, чем в группе, принимавшей галоперидол (p=0,026). Аналогичные результаты получены относительно числа больных, у которых улучшились суммарные показатели по шкале BPRS более чем на 50% (53 и 37% соответственно; p=0,004) [24, 31, 98].

Антидефицитарное (антинегативное) действие амисульприда

С момента внедрения амисульприда в клиническую практику продолжается накопление опыта по применению препарата для уменьшения выраженности негативных шизофренических расстройств. Практически во всех приводившихся выше клинических исследованиях получены данные о существенном снижении тяжести дефицитарных расстройств у больных шизофренией. Результаты других клинических исследований, акцентированных на изучении влияния амисульприда на негативные симптомы, позволяют ряду авторов заключить, что амисульприд – единственный из атипичных антипсихотиков, активность которого в отношении дефицитарных проявлений симптоматики доказана не только при острых приступах, но и у хронических больных шизофренией [12, 21, 34, 53, 60, 63, 64, 75]. В 12-месячное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное H.Loo и соавт. (1997 г.), включен 141 больной (средний возраст 34±10 лет) хронической (длительность заболевания до начала исследования в среднем 10,2±8,6 года) формой шизофрении с преобладанием негативной симптоматики (высокие показатели по шкале оценки негативных проявлений – Scale for the Assessment of negative symptoms, SANS) при отсутствии или незначительной выраженности позитивной симптоматики (низкий балл по шкале оценки позитивных проявлений – Scale for the Assessment of positive symptoms, SAPS). У 69 пациентов на фоне приема амисульприда (100 мг/сут) к концу 6-го месяца отмечается достоверно более значимое снижение общего показателя по шкале SANS, чем в группе, принимавшей плацебо (40,9 и 20,9% соответственно; p=0,0005). При этом выявляются достоверные различия по всем пяти подпунктам шкалы SANS: «аффективная тупость», «алогичность», «безволие/апатия», «полное равнодушие к радостям жизни/асоциальность», «снижение концентрации внимания». Доля респондеров (снижение баллов на 50% и более по шкале SANS) достоверно больше в группе, получавшей амисульприд, чем в группе, принимавшей плацебо (42 и 15,5% соответственно; p=0,001). Аналогичные результаты обнаруживаются при оценке шкалы CGI-I («существенное» или «выраженное» улучшение) – 46 и 19% соответственно (p<0,004). Достоверное улучшение показателя по шкале глобального функционирования GAF (Global Assessment Scale) также отмечается в группе, получавшей амисульприд (соответственно 11,5 и 4,7% для плацебо; p<0,03). В дальнейшем клиническое улучшение сохраняется на протяжении еще 6 мес исследования у 45 больных, получавших амисульприд, в то время как в группе плацебо обнаруживается тенденция к нарастанию частоты обострений. В одногодичном исследовании J.Speller и соавт. (1997 г.) принимали участие стационарные (длительность госпитализации 3–4 года; средняя длительность 35 лет) больные 35–76 лет (средний возраст 63 года) с хронической формой шизофрении (длительность заболевания 9–55 лет; средняя длительность 37 лет). У всех больных верифицирована негативная симптоматика умеренной или выраженной тяжести. В группе, получавшей амисульприд, по шкале SANS выявляется тенденция к более значительному снижению таких показателей, как «аффективная тупость» и «безволие/апатия» (p=0,08 и p=0,07 соответственно). Результаты еще нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований демонстрируют преимущественную эффективность амисульприда в низких дозах (50–300 мг/сут) у больных с хроническим течением шизофрении и преобладанием негативной симптоматики в сравнении с флупентиксолом [60, 75, 101] и зипраcидоном [73].

Резистентные формы шизофрении

В ряде исследований сообщается о целесообразности комбинированного использования атипичных нейролептиков с разными профилями рецепторной активности для преодоления резистентности к антипсихотической терапии. По данным B.Croissant и соавт. (2001 г.), J.Munro и соавт. (2004 г.), V.Kontaxakis и соавт. (2006 г.), A.Tufan, I.Yalug (2013 г.), с этой целью наиболее оправданным является назначение комбинации амисульприда и клозапина. Обследование пациентов с применением метода позитронной эмиссионной томографии показывает, что присоединение амисульприда повышает уровень связывания D2-рецепторов в базальных ганглиях с 46% при монотерапии клозапином до 76% [61]. Традиционно считается, что в норме этот показатель должен находиться в диапазоне 70–80%, что позволяет достигать терапевтического эффекта при минимальной выраженности экстрапирамидных расстройств [103]. М.Ziegenbein и соавт. (2006 г.), также исследовавшие эффективность комбинированной терапии (клозапин + амисульприд) у 15 больных шизофренией с терапевтической резистентностью, находят, что применение данного подхода позволяет в течение 12-месячного курса добиться улучшения состояния у 73% пациентов при сохранении начальной дозировки амисульприда (на уровне 600 мг/сут) и снижении инициальной дозировки клозапина в среднем на 15% (до уровня менее 500 мг/сут). Кроме того, дополнительное назначение амисульприда приводит, по сообщению авторов, к двукратному снижению числа таких нежелательных явлений, как увеличение массы тела, гиперсаливация и седация [33, 49]. При этом новых побочных эффектов в дополнение к отмечавшимся при предшествующей терапии клозапином не наблюдается [32, 47, 54, 105]. Существуют отдельные данные о положительном опыте преодоления терапевтической резистентности при совместном назначении амисульприда с оланзапином, рисперидоном и зипрасидоном [39, 47, 55, 56, 104].

Аффективные расстройства (психозы, дистимия)

Установлено, что нарушение обмена дофамина может обусловливать развитие депрессивной симптоматики [29], в том числе дистимического уровня (при дофаминергическом дефиците) [76]. В последние годы появляется все большее число исследований, в которых доказывается, что амисульприд (в дозах до 300 мг/сут) является препаратом выбора для терапии разных аффективных расстройств (большой депрессивный эпизод, депрессивный астенический, апатоабулический «психоз истощения», постпсихотическая депрессия, дистимия и даже мания) [3, 22, 27, 52, 65, 74, 84, 87, 102]. При этом часть авторов придерживаются мнения, что у амисульприда выражен не столько тимолептический эффект, сколько антиастеническое, стимулирующее и анксиолитическое действия [12, 20]. По наблюдениям В.А.Абрамова и соавт. (2008 г.), амисульприд в течение 4 нед достоверно уменьшает выраженность смешанных тревожно-депрессивных расстройств (на 15,1%; p<0,01), купирует тревогу (на 20,5%; p<0,05) и «напряженность» (на 19,9%; p<0,05). У больных с маниакальным аффектом к 28–30-му дню удается достичь упорядочивания поведения, нивелирования манерности, гримасничанья, проявлений импульсивности. В ряде сравнительных исследований также изучается влияние амисульприда на депрессивную симптоматику. Так, при проведении суммарного анализа результатов четырех исследований с целью сравнения эффективности амисульприда, галоперидола, флупентиксола и рисперидона на симптомы депрессии (по субшкале оценки тревоги–депрессии шкалы BPRS) [14, 52, 83] оказывается, что назначение амисульприда коррелирует с большей степенью ослабления тревожно-депрессивных проявлений в сравнении с галоперидолом и флупентиксолом (p<0,05). При сравнении с рисперидоном статистически достоверных различий не наблюдается. Анализ результатов трех исследований, направленных на изучение влияния амисульприда, рисперидона и галоперидола на депрессивные расстройства, развивающиеся в рамках шизофрении [81], свидетельствует о значительном превосходстве амисульприда над двумя другими антипсихотиками как по скорости возникновения эффекта, так и по выраженности эффекта. В двойном слепом рандомизированном 8-недельном сравнении действия амисульприда с оланзапином у больных постпсихотической депрессией продемонстрирована эквивалентность препаратов [99]. Кроме того, в публикациях E.Smeraldi и соавт. (1996 г.), G.Cassano и M.Jori (2002 г.) содержатся указания на сопоставимость тимолептических свойств амисульприда и некоторых антидепрессантов. Амисульприд используется и в терапии биполярного аффективного расстройства. Так, в 3-месячном многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании P.Thomas и E.Vieta (2008 г.) установлено, что для купирования мании комбинация амисульприда (400–800 мг/сут) с вальпроатом столь же эффективна, как и комбинация галоперидола (5–15 мг/сут) с вальпроатом (уровень респондеров составил 72,6 и 65,5% соответственно), при явном преимуществе амисульприда по показателям переносимости. В работе M.Carta и соавт. (2006 г.) оценивается долгосрочная – в течение 3–9 мес (в среднем 5,2±2,7 мес) – эффективность амисульприда (200–800 мг/сут) у 11 больных биполярным аффективным расстройством 1-го типа, резистентным к продолжительной терапии галоперидолом или рисперидоном в течение 3–24 мес (в среднем 11,7±8,2 мес). В результате авторы отмечают статистически достоверное (p<0,02) уменьшение частоты повторных маний, смешанных и депрессивных эпизодов на фоне приема амисульприда по сравнению с периодом предшествующей терапии: c 21 эпизода за 129 человеко-месяцев (уровень 0,16 в месяц) до 3 эпизодов за 57 человеко-месяцев (p=0,05).

Переносимость амисульприда

Профиль безопасности амисульприда уникален в сравнении как с классическими, так и атипичными антипсихотиками [67, 71]. Малая степень биотрансформации, отсутствие активных метаболитов и преимущественная почечная экскреция делают возможным назначение препарата даже пациентам с нарушением функций печени и пожилым больным [51, 67]. Амисульприд не вступает во взаимодействие с какими-либо лекарственными препаратами, что также является большим преимуществом препарата [70, 95, 98]. По результатам сравнительного анализа атипичных антипсихотиков С.Beasley и соавт. (2007 г.) установлено, что преждевременной отмены (отношение рисков) амисуль-прида (1,1), в том числе из-за плохой переносимости, меньше, чем у клозапина (1,2), рисперидона (1,3), зипрасидона (1,6), кветиапина (1,4), а также перфеназина (1,3) и галоперидола (1,4) [16].

Неврологические нежелательные явления. 

В метаанализе 11 исследований указывается на статистически достоверную разницу в пользу амисульприда по сравнению с другими антипсихотиками по показателям частоты возникновения экстрапирамидных расстройств [56, 58, 71, 72]. В исследовании, опубликованном J.Speller и соавт. (1997 г.), за период, прошедший с начала исследования до момента его завершения, необходимость в назначении антихолинергических препаратов для купирования симптомов паркинсонизма среди больных, получавших амисульприд, снижается с 41 до 32%, в то время как в группе, принимавшей галоперидол, этот показатель увеличивается с 39 до 77%, при этом различия по этим двум группам оказались достоверными (p<0,001). При назначении амисульприда в дозе 100 мг/сут частота назначения противопаркинсонических препаратов достоверно не отличается от соответствующего показателя в группе, получавшей плацебо (соответственно 16 и 10%). L.Colonna и соавт. (2000 г.), а также P.Carrière и соавт. (2000 г.) представляют данные о достоверно более высоких показателях оцениваемых экстрапирамидных симптомов в группе, получавшей галоперидол, чем в группе, принимавшей амисульприд, как через 4 мес (p<0,001), так и 12 мес (p=0,0001). Кроме того, в исследовании, проведенном L.Colonna и соавт. (2000 г.) общая частота внезапной поздней дискинезии в любое время достоверно ниже у больных, получавших амисульприд (3,3% против 8,5% для галоперидола; p=0,034). В другой публикации сообщается, что у пациентов, получающих амисульприд, по шкале Симпсона–Ангуса отмечается примерно одинаковая (в сравнении с рисперидоном) частота развития экстрапирамидных расстройств. При назначении амисульприда регистрируется достоверно меньшая степень прибавки массы тела (p<0,0001), реже развиваются нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы [63]. При этом частота развития экстрапирамидных расстройств не зависит от дозы препарата и достоверно не отличается при приеме от 100 до 1200 мг/сут [82]. В ряде работ сообщается, что при приеме амисульприда в дозе до 800 мг экстрапирамидных нарушений практически не фиксируется [11, 85].

Метаболические нежелательные явления. 

В отличие от большинства атипичных антипсихотиков у амисульприда способность вызывать прибавку массы тела минимальна [93]. Сообщается об увеличении массы тела в среднем на 1,4 кг у 7–11% больных, получающих амисульприд [60]. J.Speller и соавт. (1997 г.), Р.Carriere и соавт. (2000 г.), L.Colonna и соавт. (2000 г.), A.Mortimer и соавт. (2004 г.), Y.Lecrubier и соавт. (2006 г.), а также J.Chabannes и соавт. (2008 г.) не описывают случаев нарастания массы тела при приеме амисульприда. О гиперпролактинемии на фоне приема высоких доз амисульприда сообщают A.Puech и O.Fleurot (1998 г.). J.Speller и соавт. (1997 г.), напротив, нежелательных явлений со стороны эндокринной системы у больных, получавших амисульприд, не отмечают. В исследованиях, проведенных Р.Carriere и соавт. (2000 г.), L.Colonna и соавт. (2000 г.), эндокринные нарушения фиксируются у приблизительно одинакового процента больных в группах лечения амисульпридом и галоперидолом (соответственно 4 и 3% в первом, 5 и 2% во втором исследовании). При назначении амисульприда и рисперидона также выявлена аналогичная частота развития эндокринных расстройств (соответственно 4 и 6%) [26, 70]. При применении амисульприда некоторые авторы [13] не отмечают сдвигов интервала QTc, другие их регистрируют [90]. Так, описывается единичное наблюдение синусовой брадикардии и удлинение интервала QTc у 25-летнего больного параноидной шизофренией при приеме амисульприда в дозе 800 мг/сут [77]. При снижении дозы до 600 мг/сут показатели электрокардиограммы нормализовались. Удлинение интервала QTc более 500 мс возможно при передозировках амисульприда [100].

Другие нежелательные явления. 

Среди прочих нежелательных явлений амисульприда в 5–10% наблюдений фиксируют бессонницу, головную боль; в 0,1–5% – дневную сонливость, диспепсию [1, 85].

Заключение

Результаты, полученные в ходе проведения клинических исследований амисульприда, свидетельствуют, что данный препарат обладает по крайней мере такой же эффективностью воздействия на позитивную симптоматику, как галоперидол, а также рисперидон. Заключения всех представленных клинических исследований относительно эффективности амисульприда совпадают: назначение препарата оказывает положительное действие как на позитивную симптоматику, так и на негативные проявления шизофрении. Оптимальными дозировками являются 400–800 мг/сут в случае преобладания позитивных или смешанных проявлений шизофрении и 50–300 мг/сут – при негативной симптоматике. Кроме того, амисульприд является эффективным средством поддерживающей терапии: при его назначении с целью профилактики отмечается уменьшение частоты обострений заболевания. Интересным фактом являются сообщения о способности амисульприда значительно (по сравнению с другими антипсихотиками) уменьшать выраженность депрессивной симптоматики, наличие которой представляет особую проблему при лечении больных хронической формой шизофрении. При назначении данного препарата в сравнении с классическими нейролептическими средствами отмечается относительно низкая вероятность развития побочных эффектов в виде экстрапирамидной симптоматики и увеличения массы тела по сравнению с атипичными антипсихотическими средствами. Основными побочными эффектами амисульприда, по-видимому, являются эндокринные нарушения, связанные с гиперпролактинемией. Эти нежелательные явления, как правило, выражены умеренно или в незначительной степени.

---

Сведения об авторе

Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии фак-та повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО РУДН. E-mail: melkorcord@mail.ru

Список исп. литературыСкрыть список

1. Абрамов В.А., Денисов Е.М., Ряполова Т.Л. Атипичный антипсихотик Солиан: результаты исследования STAR. Нейро news. 2008; 2: 78–82. / Abramov V.A., Denisov E.M., Riapolova T.L. Atipichnyi antipsikhotik Solian: rezul'taty issledovaniia STAR. Neiro news. 2008; 2: 78–82.
2. Аведисова А.С., Ястребов Д.В. Амисульприд (Солиан): наиболее атипичный из атипичных нейролептиков. Фарматека. 2006; 2: 2. / Avedisova A.S., Iastrebov D.V. Amisul'prid (Solian): naibolee atipichnyi iz atipichnykh neiroleptikov. Farmateka. 2006; 2: 2. [in Russian]
3. Андреев Б.В., Астахова Л.В., Богданов Н.А. и др. Солиан: опыт использования в России. 2006; 1. / Andreev B.V., Astakhova L.V., Bogdanov N.A. i dr. Solian: opyt ispol'zovaniia v Rossii. 2006; 1. [in Russian]
4. Данилов Д.С. Современные классификации антипсихотических средств и их значение для клинической практики (современное состояние вопроса и его перспективы). Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2011; 3: 36–42. / Danilov D.S. Sovremennye klassifikatsii antipsikhoticheskikh sredstv i ikh znachenie dlia klinicheskoi praktiki (sovremennoe sostoianie voprosa i ego perspektivy). Obozrenie psikhiatrii i med. psikhologii. 2011; 3: 36–42. [in Russian]
5. Дробижев М.Ю., Овчинников А.А. Антипсихотики: меняем старые поколения на новую классификацию? Соц. и клин. психиатрия. 2010; 2: 80–6. / Drobizhev M.Iu., Ovchinnikov A.A. Antipsikhotiki: meniaem starye pokoleniia na novuiu klassifikatsiiu? Sots. i klin. psikhiatriia. 2010; 2: 80–6. [in Russian]
6. Медведев В.Э. Лечение шизофрении современными атипичными антипсихотическими препаратами (учебно-методическое пособие). М.: Конти-Принт, 2014. / Medvedev V.E. Lechenie shizofrenii sovremennymi atipichnymi antipsikhoticheskimi preparatami (uchebno-metodicheskoe posobie). M.: Konti-Print, 2014. [in Russian]
7. Медведев В.Э. Возможность и оправданность перевода на атипичные антипсихотики больных шизофренией. Психиатрия и психофармакотерапия. 2013; 5: 23–8. / Medvedev V.E. Vozmozhnost' i opravdannost' perevoda na atipichnye antipsikhotiki bol'nykh shizofreniei. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2013; 5: 23–8. [in Russian]
8. Медведев В.Э. Диагностика латентного течения и первого эпизода шизофрении. Психиатрия и психофармакотерапия. 2012; 6: 65–9. / Medvedev V.E. Diagnostika latentnogo techeniia i pervogo epizoda shizofrenii. Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2012; 6: 65–9. [in Russian]
9. Медведев В.Э. Негативные расстройства: понятие и терапия. Психиатрия и психофармакотерапия. 2011; 6: 16–21. / Medvedev V.E. Negativnye rasstroistva: poniatie i terapiia. Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2011; 6: 16–21. [in Russian]
10. Снедков Е.В. Атипичные антипсихотики: поиск решения старых и новых проблем. Психиатрия и психофармакоте-рапия. 2006; 4: 45–50. / Snedkov E.V. Atipichnye antipsikhotiki: poisk resheniia starykh i novykh problem. Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2006; 4: 45–50. [in Russian]
11. Тарасевич Л.А. Опыт применения амисульприда у больных шизофренией в условиях принудительного лечения. Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2005; 4: 31–4. / Tarasevich L.A. Opyt primeneniia amisul'prida u bol'nykh shizofreniei v usloviiakh prinuditel'nogo lecheniia. Obozrenie psikhiatrii i med. psikhologii. 2005; 4: 31–4. [in Russian]
12. Точилов В.А., Протальская А.Г. Нейролептики – производные замещенных бензамидов в психиатрической практике. Соц. и клин. психиатрия. 1998; 3: 137–45. / Tochilov V.A., Protal'skaia A.G. Neiroleptiki – proizvodnye zameshchennykh benzamidov v psikhiatricheskoi praktike. Sots. i klin. psikhiatriia. 1998; 3: 137–45. [in Russian]
13. Agelink MW, Majewski T, Wurthmann C et al. Effects of newer atypical antipsychotics on autonomic neurocardiac function: a comparison between amisulpride, olanzapine, sertindole, and clozapine. J Clin Psychopharmacol 2001; 21 (1): 8–13. / [in Russian]
14. Amore M, Jori M. Faster response on amisulpride 50 mg versus sertraline 50–100 mg in patients with dysthymia or double depression: A randomized, double-blind, parallel group study. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16 (6): 317–24.
15. Barrett RJ, Ginos JZ, Lokhandwala MF. Evaluation of peripheral dopamine receptor and alpha-adrenoceptor blocking activity of sulpiride. Eur J Pharmacol 1982; 4: 273–81.
16. Beasley CMJr, Stauffer VL, Liu-Seifert H et al. All-cause treatment discontinuation in schizophrenia during treatment with olanza-pine relative to other antipsychotics: an integrated analysis. J Clin Psychopharmacol 2007; 27 (3): 252–8.
17. Bech P, Lunde M, Bech-Andersen G et al. Psychiatric outcome studies (POS): does treatment help the patients? A Popperian approach to research in clinical psychiatry. Nord J Psychiatry 2007; 61 (Suppl. 46): 4–34.
18. Bertolin GJ, Fuente P, Vila Navarro C. Amisulpride in delusional disorders. An observational study. Arch Psiquiatria 2005; 68 (4): 301–8.
19. Bogetto F, Barzega G, Bellino S et al. Drug treatment of dysthymia. A clinical study. Rivista di Psichiatria 1997; 32 (1): 1–5.
20. Boyer P, Lecrubier Y. Atypical antipsychotic drugs in dysthymia: Placebo controlled studies of amisulpride versus imipramine, versus amineptine. Eur Psychiatry 1996; 11 (Suppl. 3): 135–40.
21. Boyer P, Lecrubier Y, Peuch A et al. Treatment negative symptoms in schizophrenia with amisulpride. Br J Psychiatry 1995; 166: 68–72.
22. Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulpride versus amineptine and placebo for the treatment of dysthymia. Neuropsychobiol 1999; 39 (1): 25–32.
23. Burns T, Bale R. Clinical advantages of amisulpride in the treatment of acute schizophrenia. J Int Med Res 2001; 29 (6): 451–66.
24. Carrière P, Bonhomme D, Lempérière T. Amisulpride has a superior benefit/risk profile to haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre, double-blind study (the Amisulpride Study Group). Eur Psychiatry 2000; 15: 321–9.
25. Cassano G, Jori M. Efficacy and safety of amisulpride 50 mg versus paroxetine 20 mg in major depression. A randomized, double-blind,parallel group study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17 (1): 27–32.
26. Carta MG, Zairo F, Mellino G et al. An open label follow-up study on amisulpride in the add-on treatment of bipolar I patients. Clin Pract Epidemiol in Mental Health 2006; 2: 19.
27. Ceskova E. Deniban in the treatment of dysthymia. Ceska Slove Psychiatr 2007; 103 (2): 73–9.
28. Chabannes JP, Bazin N, Leguay D et al. Two-year study of relapse prevention by a new education program in schizophrenic patients treated with the same antipsychotic drug. Eur Psychiatry 2008; 23 (1): 8–13.
29. Chiaie R, Caliari P. Chronic mild depressive symptoms: Rational use of amisulpride. Rivista di Psichiatria 1997; 32 (Suppl. 6): 77–93.
30. Chouinard G, Jones B, Remington G. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of resperidone and amisulpride in treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 2003; 13: 25–40.
31. Colonna L, Saleem P, Dondey-Nouvel L, Rein W. Long-term safety and efficacy of amisulpride in subchronic or chronic schizophrenia. Int Clini Psychopharmacol 2000; 15 (1): 13–22.
32. Cook B, Hoogenboom G. Combined use of amisulpride and clozapine for patients with treatment-resistant schizophrenia. Australas Psychiatry 2004; 12 (1): 74–6.
33. Croissant B, Hermann D, Olbrich R. Saving potential of clozapine due to combination with amisulpride. Psychopharmakotherapie 2001; 8 (3): 128–30.
34. Danion J, Rein W, Fleurot O. Improvement of schizophrenic patients with primary negative symptoms treated with amisulpride. Am J Psychiatry 1999; 156: 610–6.
35. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 553–64.
36. Di Giovanni G, Di Mascio M, Di Matteo V, Esposito E. Effects of acute and repeated administration of amisulpride, a dopamine D2 D3 receptor antagonist, on the electrical activity of midbrain dopaminergic neurons. J Pharmacol Exp Ther 1998; 287 (1): 51–7.
37. Freeman H. Amisulpride compared with standard neuroleptics in acute exacerbations of schizophrenia: Three efficacy studies. Int Clini Psychopharmacol 1997; 12 (Suppl. 2): 11–7.
38. Geddes J, Freemantle N, Harrison P et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and metaregression analysis. Br Med J 2000; 321: 1371–6.
39. Genc Y, Taner E, Candansayar S. Comparison of clozapine-amisulpride and clozapine-quetiapine combinations for patients with schizophrenia who are partially responsive to clozapine: A single-blind randomized study. Adv Ther 2007; 24 (1): 1–13.
40. Guo N, Guo W, Guillin O et al. The surface D2-binding profile of the atypical antipsychotic drug amisulpride. J Cereb Blood Flow Metabo 2007; 27 (Suppl. 1): 1003–12.
41. Haro JM, Novick D, Belger M, Ratcliffe M. Antipsychotic type and correlates of antipsychotic treatment discontinuation in the outpatient treatment of schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15 (Suppl. 3): 496.
42. Herrera-Estrella M, Apiquian R, Fresan A et al. The effects of amisulpride on five dimensions of psychopathology patients with schizophrenia: a prospective open-label study. BMC Psychiatry 2005; 5: 22.
43. Hodgson R, Belgamwar R, Al-Tawarah Y, Mackenzie G. Hum Psychopharmacol 2005; 20: 141–7.
44. Huttunen M, Piepponen T, Rantanen H. Risperidone versus amisulpride in treatment of acute schizophrenic episodes: a double-blind parallel – group trial. Acta Psych Scan 2001; 94: 271–7.
45. Isbister GK, Murray L, John S et al. Amisulpride deliberate self-poisoning causing severe cardiac toxicity including QT prolongation and torsades de pointes. Med J Aust 2006; 184 (7): 354–6.
46. Kaempf P, Agelink M, Mass R et al. Amisulpride in addition to clozapine: A retrospective study indicates improved efficacy and good tolerability. Ger J Psychiatry 2003; 6 (3): 64–8.
47. Kaempf P, Agelink M, Naber D. Augmentation of clozapine with amisulpride: a promising therapeutic approach to refractory schizophrenic symptoms. Pharmacopsychiatry 2005; 38: 39–40.
48. Kontaxakis V, Havaki-Kontaxaki B, Ferentinos P et al. Switching to amisulpride monotherapy for treatment-resistant schizophrenia. Eur Psychiatry 2006; 21 (3): 214–7.
49. Kreinin A, Novitski D, Weizman A. Amisulpride treatment of clozapine-induced hypersalivation in schizophrenia patients: A randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over study. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (2): 99–103.
50. La Fougere C, Meisenzahl E, Schmitt G et al. D2-receptor occupancy during high- and low-dose therapy with the atypical antipsychotic amisulpride: A 123 I-iodobenzamide SPECT study. J Nucl Med 2005; 46 (6): 1028–33.
51. Lecrubier Y, Azorin M, Bottai T et al. Consensus on the Practical Use of Amisulpride, an Atypical Antipsychotic, in the Treatment of Schizophrenia. Neuropsychobiology 2001; 44 (1): 41–6.
52. Lecrubier Y, Boyer P, Turjanski S, Rein W. Amilsulpride versus imipramine and placebo in dysthymia and major depression. J Affect Disord 1997; 43 (2): 95–103.
53. Lecrubier Y, Quintin P, Bouhassira M et al. The treatment of negative symptoms and deficit states of chronic schizophrenia: Olanzapine compared to amisulpride and placebo in a 6-month double-blind controlled clinical trial. Acta Psychiatrica Scand 2006; 114 (5): 319–27.
54. Lerner V, Bergman J, Borokhov A et al. Augmentation with Amisulpride for schizophrenic patients nonresponsive to antipsychotic monotherapy. Clin Neuropharmacol 2005; 28: 66–71.
55. Leucht S. Amisulpride a selective dopamine antagonist and atypical antipsychotic: results of a meta-analisys of randomized controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7 (Suppl. 1): 15–20.
56. Leucht S, Abraham D. Efficacy and extrapyramidal side-effect of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, resperidone, amisulpride and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Scizophr Res 2002; 35: 51–68.
57. Leucht S, Corves C, Arbter D et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373 (9657): 31–41.
58. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D et al. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new atypical antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999; 35: 51–68.
59. Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel R et al. Amisulpride, an Unusual «Atypical» Antipsychotic: A Meta-Analisys of Randomized Controlled Trials. Am J Psychiatry 2002; 159: 180–90.
60. Loo H, Poirier-Littre M, Theron M et al. Amisulpride versus placebo in the medium-term treatment of the negative symptoms of schizophrenia. Br J Psychiatry 1997; 170: 18–22.
61. Matthiasson P, Costa D, Erlandsson K et al. The relationship between dopamine D2 receptor occupancy and clinical response in amisulpride augmentation of clozapine non-response. J Psychopharm 2000; 14 (Suppl. 3): 57.
62. McKeage K, Plosker GL. Amisulpride: a review of its use in the management of schizophrenia. CNS Drugs 2004; 18: 933–56.
63. Moller HJ. Эффективность амисульприда при лечении шизофрении. Обзор литературы (расширенный реферат). Психиатрия и психофармакотерапия. 2004; 3.
64. Moller H, Boyer P, Fleurot O, Rein W. Improvement of acute exacerbations of schizophrenia with amisulpride: a comparison with haloperidol. Psychopharmacology 1997; 132 (4): 396–401.
65. Montgomery S. Dopaminergic deficit and the role of amisulpride in the treatment of mood disorders. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17 (Suppl. 4): 9–19.
66. Mortimer A.M. Update on the management of symptoms in schizophrenia: focus on amisulpride. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2009; 5: 267–77.
67. Mortimer A, Martin S, Loo H et al. A double-blind, randomized comparative trial of amisulpride versus olanzapine for 6 months in the treatment of schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 63–9.
68. Mota NE, Lima MS, Soares BG. Amisulpride for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2: D001357.
69. Munro J, Matiasson P, Osborne S et al. Amisulpride augmentation of clozapine: an open non-randomized study in patients with schizophrenia partially responsive to clozapine. Acta Psychiatr Scand 2004; 110: 292–8.
70. Naber D, Arlt J, Lambert M. Амисульпирид как эффективное и безопасное средство, применяемое в качестве препарата выбора при длительном лечении больных шизофренией (расширенный реферат). Психиатрия и психофармакотерапия. 2004; 5. / Amisul'pirid kak effektivnoe i bezopasnoe sredstvo, primeniaemoe v kachestve preparata vybora pri dlitel'nom lechenii bol'nykh shizofreniei (rasshirennyi referat). Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2004; 5. [in Russian]
71. Naber D, Lambert M, Roesch F et al. Subjective well-being under antipsychotic treatment and its meaning for compliance and course of disease. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14 (Suppl. 3): 256.
72. Nuss Ph, Hummer M, Tessier C. The use of amisulpride in the treatment of acute psychosis. Therapeutics and Clinical Risk Management 2007; 3 (1): 3–11.
73. Olie J-P, Spina E, Murray S, Yang R. Ziprasidone and amisulpride effectively treat negative symptoms of schizophrenia: Results of a 12-week, double-blind study. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (3): 143–51.
74. Paes De Sousa M. Amisulpride in dysthymia: Results of a naturalistic study in general practice. Eur Psychiatry 1996; 11 (Suppl. 3): 145–7.
75. Paillere-Martinot M. Improvement of some schizophrenic deficit symptoms with low doses of amisulpride. Am J Pshychiatry 1999; 155: 130–3.
76. Pani L, Gessa G. The role of dopamine in the biological basis of dysthymia. Ital J Psychiatr Behav Sci 1998; 8 (1): 5–9.
77. Pedrosa Gil F, Grohmann R, Rüther E. Asymptomatic bradycardia associated with amisulpride. Pharmacopsychiatry 2001; 34 (6): 259–61.
78. Perkins DO. Predictors of noncompliance in patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2002; 63: 1121–8.
79. Perrault G, Depoortere R, Morel E et al. Psychopharmacological profile of amisulpride: an antipsychotic drug with presynaptic D2/D3 dopamine receptor antagonist activity and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280: 73–82.
80. Peuskens J, Bech P, Moller H-J et al. Amisulpride vs risperidone in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Psychiatry Res 1999; 88 (2): 107–17.
81. Peuskens J, Moller H, Puech A. Amisulpride improves depressive symptoms in acute exacerbations of schizophrenia: comparison with haloperidol and risperidone. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12 (4): 305–10.
82. Puech A, Fleurot O. Amisulpride Study Group. Amisulpride, an atypical, in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia: a doseranging study versus haloperidol. Acta Psychiatr Scand 1998; 98: 65–72.
83. Ravizza L. Amisulpride in medium-term treatment of dysthymia: A six-month, double-blind safety study versus amitriptyline. J Psychopharmacol 1999; 13 (3): 248–54.
84. Rocca P, Fonzo V, Ravizza L et al. A comparison of paroxetine and amisulpride in the treatment of dysthymic disorder. J Affect Disord 2002; 70 (3): 313–7.
85. Rozenzweig P, Canal M, Patat A et al. A review of pharmacokinetics, tolerability and pharmacodynamics of amisulpride in healthy volunteers. Human Psychopharmacology 2002; 17: 1–13.
86. Schoemaker H, Claustre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280: 83–97.
87. Smeraldi E. Amisulpride versus fluoxetine in patients with dysthymia or major depression in partial remission. A double-blind, comparative study. J Affect Disord 1998; 48 (1): 47–56.
88. Smeraldi E, Haefele E, Crespi G et al. Amisulpride versus fluoxetine in dysthymia: Preliminary results of adouble-blind comparative study. Eur Psychiatry 1996; 11 (Suppl. 3): 141–3.
89. Speller J, Barnes T, Curson D et al. One-year, low-dose neuroleptic study of in-patients with chronic schizophrenia characterised by persistent negative symptoms. Amisulpride v. haloperidol. Br J Psychiatry 1997; 171: 564–8.
90. Stollberger C, Huber JO, Finsterer J. Antipsychotic drugs and QT prolongation. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20 (5): 243–51.
91. Stone J, Bressan R, Erlandsson K et al. Non-uniform blockade of intrastriatal D2 D3 receptors by risperidone and amisulpride. Psy-chopharmacology 2005; 180 (4): 664–9.
92. Storosum J, Elferink A, Van Zwieten B et al. Amisulpride: Is there a treatment for negative symptoms in schizophrenia patients? Schizophr Bull 2002; 28 (2): 193–201.
93. Taylor DM, McAskill R. Atypical antipsychotics and weight gain a systematic review. Acta Psychiatr Scand 2000; 101: 416–32.
94. Thomas P, Vieta E. Amisulpride plus valproate vs haloperidol plus valproate in the treatment of acute mania of bipolar I patients: a multicenter, open-label, randomized, comparative trial. Neuropsychiatric Disease Treatment. 2008; 4 (3): 675–86.
95. Tiihonen J, Whalbeck K, Lonnquisvt J et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. BMJ 2006; 333 (7561): 224.
96. Tran PV, Hamilton SH. Double-blind comparision of olanzapine versus amisulpride in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 2000; 17: 407–18.
97. Tufan AE, Yalug I. Clozapine augmented with amisulpride in 3 cases of treatment-resistant early- and very early-onset schizophrenia. Psychiatr Danub 2013; 25 (1): 76–9.
98. Vaiva G, Thomas P, Llorca P et al. SPECT imaging, clinical features, and cognition before and after low doses of amisulpride in schizophrenic patients with the deficit syndrome. Psychiatry Res 2002; 115 (1–2): 37–48.
99. Vanelle J-M, Douki S. A double-blind randomised comparative trial of amisulpride versus olanzapine for 2 months in the treatment of subjects with schizophrenia and comorbid depression. Eur Psychiatry 2006; 21 (8): 523–30.
100. Ward DI. Two cases of amisulpride overdose: a cause for prolonged QT syndrome. Emerg Med Australas 2005; 17 (3): 274–6.
101. Wetzel H, Grunder G. Amisulpride versus flupentixol in schizophrenia with predominantly positive symptomatology – a double- blind controlled study comparing a selective D2-like antagonist to a mixed D1/D2-like antagonist. Psychopharmacology 1998; 137: 223–32.
102. Zanardi R, Smeraldi E. A double-blind, randomised, controlled clinical trial of acetyl-l-carnitine vs. amisulpride in the treatment of dysthymia. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16 (4): 281–7.
103. Ziegenbein M, Sieberer M, Kuenzel H et al. Augmentation of Clozapine With Amisulpride in Patients With Treatment-Resistant Schizophrenia: an Open Clinical Study. German J Psychiatry 2006; 9: 17–21.
104. Zink M, Henn F, Thome J. Combination of amisulpride and olanzapine in treatment-resistant schizophrenic psychoses. Eur Psychiatry 2004; 19 (1): 56–8.
105. Zink M, Knopf U, Henn F, Thome J. Combination of Clozapine and Amisulpride in Treatment-Resistant Schizophrenia – Case Reports and Review of the Literature. Pharmacopsychiatry 2004; 37 (1): 26–31.