Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2016

Актуальность проблемы тревожных расстройств определяется их клинической гетерогенностью, тенденцией к затяжному течению и формированию коморбидных соотношений с депрессивной и соматоформной симптоматикой. Многолетнее изучение статики и динамики этих нарушений, определяемых в соответствии с классификациями психических расстройств по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) и DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) в рамках генерализованного тревожного расстройства (ГТР), позволяет оптимизировать терапию с помощью традиционных транквилизаторов и анксиолитиков нового поколения. Выборку, сформированную путем рандомизации, составили 66 амбулаторных больных с тревожными нарушениями, квалифицируемыми как расстройства адаптации – РА (34 наблюдения) и ГТР (32 наблюдения) по критериям МКБ-10 и DSM-IV-TR, на этапе скрининга выбыли 6 пациентов. Афобазол назначался 20 пациентам с ГТР и 20 пациентам с РА с 1-го дня терапии по 10 мг 3 раз в день (30 мг/сут), предусматривалась возможность повышения суточной дозы до 60 мг/сут, оксазепам назначался 10 пациентам с ГТР и 10 пациентам с РА – по 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут). Полученные результаты показали, что при терапии неглубоких тревожных расстройств, соответствующих критериям РА и ГТР, эффективность Афобазола была сходной с оксазепамом у пациентов с РА и превышала противотревожный эффект оксазепама у пациентов с ГТР, приводя к более гармоничной редукции составляющих генерализованной тревоги и коморбидных патохарактерологических нарушений. При этом терапия Афобазолом превосходила оксазепам по показателю комплаентности и отличалась лучшей переносимостью.

Ключевые слова: Афобазол, оксазепам, терапия тревожных расстройств.

e_voronova@mail.ru

Для цитирования: Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Романов Д.В. Проспективное рандомизированное сравнительное исследование эффективности и переносимости селективного анксиолитика Афобазола и оксазепама у пациентов с генерализованным тревожным расстройством и расстройством адаптации. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (2): 4–10.

A prospective randomized study comparing efficacy and tolerability of selective anxiolytic Afobazol and oxazepam in patients with generalized anxiety disorder and adjustment disorder

A.B.Smulevich1,2, A.V.Andryushchenko2, D.V.Romanov1,2

1Mental Health Research Center. 115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34;

2I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

The urgency of the problem of anxiety disorders is determined by the clinical heterogeneity, the trend towards prolonged duration and formation of comorbid  relationships with depressive and somatoform symptoms. Long-term study of statics and dynamics of these disturbances, defined in accordance with the classification of mental disorders according to the International Classification of Diseases, 10th revision (ICD-10) and DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) in the framework of generalized anxiety disorder (GAD), allows to optimize therapy with conventional tranquilizers and anxiolytics of new generation. The sample formed by randomization, included 66 outpatients with anxiety disorders, qualifying as an adjustment disorder – RA (34 patients) and GAD (32 patients) according to the criteria of ICD-10 and DSM-IV-TR, at the stage of screening 6 patients were withdrawn from the study. Afobazol was administered to 20 patients with GAD and 20 patients with RA from the 1st day of therapy – 10 mg 3 times a day (30 mg/day), with the possibility of increasing the daily dose to 60 mg/day, oxazepam was administered to 10 patients with GAD and 10 patients with RA – 10 mg three times a day (30 mg/day). The results showed that in the treatment of moderate anxiety disorders according to the criteria of RA and GAD the efficiency Afobazol was similar to oxazepam in patients with RA and exceed antianxiety effect of oxazepam in patients with GAD, resulting in harmonic reduction of generalized anxiety components and comorbid pathocharaterological disorders. Therapy with Afobazol was superior to oxazepam in terms of compliance and had better tolerability.

Key words: Afobazol, oxazepam, therapy of anxiety disorders.

e_voronova@mail.ru

For citation: Smulevich A.B., Andryushchenko A.V., Romanov D.V. A prospective randomized study comparing and tolerability of selective anxiolytic Afobazol and oxazepam in patients with generalized anxiety disorder and adjustment disorder. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (2): 4–10.

---

Введение

Актуальность проблемы тревожных расстройств (ТР) определяется их клинической гетерогенностью, тенденцией к затяжному течению и формированию коморбидных соотношений с депрессивной и соматоформной симптоматикой [22]. По данным T.Strine и соавт., распространенность ТР составляет 15% [24]. Наибольший удельный вес приходится на легкие ТР типа ситуационно обусловленных личностных реакций, нозогенные расстройства (психогении, связанные с тяжелым соматическим заболеванием и его терапией) и генерализованную тревогу [2–4, 8]. Установлено, что, несмотря на разные механизмы формирования клинических синдромов, формат этих расстройств в значительной степени зависит от личности, ее базисных структур и акцентуаций [9, 14, 23]. Психофармакотерапия ТР представляется актуальной, но вместе с тем достаточно сложной задачей [7, 15]. Многолетнее изучение статики и динамики этих нарушений, определяемых в соответствии с классификациями психических расстройств – Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) и DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) – в рамках расстройств адаптации (РА) и генерализованного ТР (ГТР), позволяет оптимизировать терапию с помощью традиционных транквилизаторов и анксиолитиков нового поколения. Необходимость оптимизации лечебных мероприятий обусловлена широкой распространенностью ТР не только среди контингента больных психиатрических клиник, но и в других отраслях медицины, в частности кардиологии, гастроэнтерологии, пульмонологии, дерматологии, онкологии и др. [13].

Полувековой период последовательного изучения бензодиазепиновых транквилизаторов позволил развить теорию нейрохимической регуляции тревоги и заложить основы терапии ТР, в том числе стертых субклинических форм [20]. Изучение свойств транквилизаторов позволило установить закономерности проявления фармакологических эффектов (анксиолитического, вегетостабилизирующего, гипноседативного, миорелаксирующего, регулирующего поведение) в зависимости от структуры рецепции [18]. Особую роль в этом процессе сыграли препараты, составившие «золотой стандарт» анксиолитических средств (диазепам, лоразепам, феназепам, клоназепам, оксазепам). Были показаны их эффективность при тревожно-фобических расстройствах, способность редуцировать психическую и соматизированную тревогу, сопровождающуюся органо-невротическими расстройствами (нарушения сердечного ритма, проявления гипервентиляции, приступы дискинезии желудочно-кишечного тракта и т.д.) [13].

Результаты клинических исследований подтвердили необходимость создания препаратов, соответствующих по своим противотревожным свойствам бензодиазепиновым транквилизаторам, но свободных от нежелательных эффектов. Работы, проведенные под руководством академика РАН, профессора С.Б.Середенина, позволили сформулировать фармакогенетическую концепцию анксиоселективности [1, 11]. Показана зависимость преобладания седативного либо анксиолитического эффекта бензодиазепинов от генетически контролируемого фенотипа эмоционально-стрессовых реакций как у животных, так и человека [10, 17]. Сравнение фенотипов эмоционально-стрессовых реакций: «активных» (стресс-устойчивых) и «пассивных» (стресс-неустойчивых) в стрессе инбредных животных позволило выявить нейрохимическую мишень анксиоселективного действия – падение бензодиазепиновой рецепции на фоне экспериментального стресса только у пассивных животных. Наличие данного эффекта было подтверждено в клинике на добровольцах и у пациентов с реактивными состояниями.

В ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В.Закусова» в процессе исследований, проводимых на протяжении более 15 лет, был найден регулятор бензодиазепинового связывания и осуществлен синтез оригинального анксиолитика Афобазола с оптимальным соотношением безопасности и эффективности [10, 11]. По химической структуре Афобазол – 2-[-2-(морфолино)-этил]-тио-5-этоксибензилимидазола дигидрохлорид – относится к производным 2-меркаптобензимидазола. Основной механизм действия препарата состоит в том, что он препятствует развитию мембранно-зависимых изменений в ГАМК-бензодиазепиновом (ГАМК-БД) рецепторном комплексе, наблюдаемых при формировании эмоционально-стрессовых реакций и приводящих к снижению доступности бензодиазепинового рецепторного участка для лиганда. При этом Афобазол не связывается непосредственно с ГАМК-БД-рецептором, а активирует сигма-рецепторы, что приводит к восстановлению конфигурации ГАМК-БД-рецепторного комплекса и его чувствительности к ГАМК. Афобазол – «короткоживущее» средство с периодом полувыведения 0,82±0,54 ч и высоким клиренсом, обеспечивающим быстрое перераспределение из плазмы крови в ткани и органы. Доклиническое изучение препарата показало наличие анксиолитического действия у стресс-неустойчивых животных и отсутствие седативного эффекта (в отличие от действия бензодиазепинов) у стресс-устойчивых особей. При изучении выраженности анксиолитического действия при длительном применении Афобазола было показано отсутствие развития толерантности (привыкания), а также синдрома «отмены» после прекращения применения препарата, что свидетельствует еще об одном кардинальном отличии от бензодиазепинов. Также в ходе экспериментальных исследований было показано отсутствие у препарата аллергизирующего, мутагенного, тератогенного действия и репродуктивной токсичности [27]. Клинические исследования I и II фазы подтвердили наличие принципиальных различий в спектре эффектов Афобазола с бензодиазепиновыми транквилизаторами [21, 25]. В серии работ была продемонстрирована высокая терапевтическая активность препарата при тревожных и тревожно-астенических состояниях, «соответствующих экспериментальному пассивному (стресс-неустойчивому) фенотипу эмоционально-стрессовых расстройств» [5, 6, 26]. В регистрационном рандомизированном клиническом исследовании III фазы, проведенном в 5 ведущих медицинских научных учреждениях, подтверждена эффективность Афобазола при ТР в сравнении с диазепамом при более благоприятном профиле безопасности и отсутствии синдрома отмены [12]. В дальнейшем был проведен целый ряд клинических работ, показавших эффективность Афобазола при разных видах ТР, в отношении психических и соматических проявлений тревоги, в том числе у пациентов с хроническими соматическими заболеваниями (при отсутствии неблагоприятного влияния на течение соматической патологии и эффективность и безопасность сопутствующей фармакотерапии). При оценке безопасности терапии Афобазолом показано отсутствие седативного и миорелаксантного действия, а также негативного влияния на когнитивные функции и проявлений поведенческой токсичности. Важно отметить, что препарат не обладает свойствами психомоторного стимулятора, вместе с тем отмечено наличие умеренного активирующего действия, отражающегося на ряде психофизиологических показателей (сенсомоторные функции, концентрация внимания, кратковременная зрительная память) [16]. В качестве преимущества Афобазола рассматривается возможность использования адекватной терапевтической дозы с 1-го дня лечения.

Таким образом, показано, что введение в клиническую практику Афобазола – препарата, относящегося к новому поколению анксиолитиков, позволяет устранить характерные для лечения бензодиазепинами побочные явления – гипноседативный, миорелаксирующий эффект, атаксию, которые могут ухудшать психическое, соматическое и социальное функционирование, а также усиливаться в связи с длительностью применения (особенно у лиц пожилого возраста). Помимо хорошей переносимости препарат имеет и другие преимущества: низкую токсичность, простоту схемы лечения, благоприятный профиль взаимодействия с другими лекарственными средствами, низкий риск лекарственной зависимости и синдрома отмены, что особенно важно с учетом доказанного роста потребления анксиолитиков больными с тяжелыми соматическими и неврологическими заболеваниями.

Настоящее исследование проведено с целью сравнительного изучения эффективности и безопасности Афобазола и бензодиазепинового анксиолитика оксазепама у пациентов с ТР, отнесенными в МКБ-10 и DSM-IV-TR к категории РА и ГТР, при проведении курсовой терапии (продолжительность 6 нед).

Дизайн и характеристика материала исследования

Выборку, сформированную путем рандомизации, составили 66 амбулаторных больных с ТР, квалифицируемыми как РА (34 наблюдения) и ГТР (32 наблюдения) по критериям МКБ-10 и DSM-IV-TR. Исключались пациенты с признаками манифестной шизофрении, аффективной патологии (в виде эпизодов депрессии или мании), органического поражения центральной нервной системы, зависимости от психоактивных веществ, личностными расстройствами круга возбудимых, импульсивных или паранойяльных (с агрессией по отношению к себе или окружающим), тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации, требующими интенсивной симптоматической терапии. Клиническое исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и всеми последующими поправками к ней. До начала исследования была выполнена процедура полного информирования пациента и подписания согласия на его участие в обследовании и лечении.

Набор пациентов проводился на базе отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», кабинета неврозов ГБУЗ «Городская поликлиника №68» Департамента здравоохранения г. Москвы, филиал №4 (бывшая «Городская поликлиника №171»), неврологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница №67 им. Л.А.Ворхобова» Департамента здравоохранения г. Москвы, амбулаторного отдела ФГБУ «Российский онкологический центр им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, а также путем скрининга посредством интернет-опроса.

В ходе исследования 6 пациентов выбыли на этапе скрининга. Завершили исследование 60 больных, из них в 2 основные подгруппы с РА и ГТР были включены по 20 пациентов, получавших Афобазол, в 2 подгруппы сравнения вошли по 10 больных, принимавших оксазепам. Исходная психометрическая оценка нарушений по общему баллу шкалы тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale – HARS) у всех больных распределилась в диапазоне от 15 до 27 баллов.

Несмотря на то что возраст пациентов варьировал от 18 до 70 лет, средний возраст составил 38,7±3,9 года, т.е. в выборке преобладал социально активный контингент больных. Согласно распределению по гендерному признаку было больше лиц женского пола – 39 (65%), которые более активно обращались за медицинской помощью по поводу психогений. В подгруппах РА, получавших Афобазол или оксазепам, продолжительность расстройств варьировала от 1 до 20 мес (в среднем 5 мес). В аналогичных обеих подгруппах ГТР длительность нарушений составила от 7 до 24 мес (в среднем 15 мес). Сравнительная оценка исходных данных пациентов с РА и ГТР (демографические показатели, патохарактерологическая структура преморбида, клинические и психометрические параметры, длительность нарушений) не выявила статистически значимых различий между терапевтическими подгруппами.

У 1/3 (34%) пациентов были обнаружены соматические заболевания (в прошлом или на момент обследования). При этом в 12 (20%) наблюдениях на момент включения в исследование обострения соматической патологии не отмечалось; в 8 случаях психические нарушения возникали на фоне субкомпенсированной соматической патологии (постинфарктный кардиосклероз, артериальная гипертония, атопический дерматит, эрозивный гастрит), а также впервые обнаруженной патологии или рецидива заболевания (мастопатия, аденома предстательной железы, миома матки). В 11 (18%) наблюдениях больные получали сопутствующую терапию соматотропными средствами. Показатели коморбидности с соматическими заболеваниями были сходными при сравнении терапевтических подгрупп.

У 45 (75%) больных отмечались актуальные психотравмирующие ситуации, которые в ряде случаев принимали трудноразрешимый характер или формировались по типу каскада стрессов. Превалировали конфликты, связанные с профессиональной деятельностью либо учебным процессом (включая утрату престижной работы, исключение из института, конфронтацию с руководством и др.) – 31 наблюдение. Среди прочих травмирующих факторов существенное значение имели: неприемлемые для пациента семейные неурядицы (в том числе последствия разводов и бытовых конфликтов) – 9 наблюдений; тяжелые медицинские проблемы у самого пациента или его родственников (подготовка к инвазивным методам диагностики, перенос оперативных вмешательств и т.д.) – 6 наблюдений; серьезные финансовые проблемы (включая риск банкротства) – 5 наблюдений.

Существенная роль в формировании пограничных ТР принадлежит расстройствам личности. Данные анамнеза пациентов c РА и ГТР показали, что у 53 (89%) больных ранее отмечались болезненные состояния, формирующиеся по механизмам реактивной лабильности в пределах ресурсов личности.

Среди личностных расстройств в 2 подгруппах больных РА преобладали истерические (конверсионный и диссоциативный типы) – 15 наблюдений; в меньшей степени представлены шизоидные – 7 наблюдений; тревожно-мнительные – 5 наблюдений и ананкастные (психастенические) – 3 наблюдения, патохарактерологические аномалии. Общим свойством этой группы пациентов оказалась акцентуация тревожно-астенических черт, что в динамике проявлялось формированием психогенных гиперестетически-кататимных комплексов с проявлениями эмоциональной зависимости. РА формировались как кратковременные или пролонгированные психогении с амплификацией патохарактерологических нарушений, не выходящих за пределы ресурсов личности.

В подгруппах больных ГТР среди пациентов преобладали личностные расстройства тревожного кластера (по типу уклоняющегося с ипохондрической сенсибилизацией) – 16 наблюдений. Среди остальных повышенная тревожность была отмечена в качестве акцентуации (блазированные истерики – 7 наблюдений, сензитивные шизоиды – 4 наблюдения, нарциссы – 3 наблюдения). ГТР формировалось как ТР, коморбидное личностным нарушениям.

Настоящее открытое рандомизированное сравнительное исследование проводилось на протяжении 9 нед с учетом недели скрининга, 6 нед активной терапии и последующей недели наблюдения. На этапе активной фазы исследования визиты проводились на момент рандомизации (2-й визит), к концу 1 (3-й визит), 2 (4-й визит), 3 (5-й визит), 4 (6-й визит) и 6-й (7-й визит) недель. Афобазол с 1-го дня терапии назначался по 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут), предусматривалась возможность его гибкого дозирования – повышения суточной дозы до 60 мг/сут, в подгруппах сравнения оксазепам назначался по 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут). На заключительном этапе исследования одномоментно (без предварительного понижения дозы) каждый из препаратов отменялся и в течение 7 дней изучался эффект отмены.

При формализованной оценке структуры, выраженности расстройства и его редукции в динамике использовались стандартные психометрические шкалы: HARS, Шкала общего клинического впечатления (CGI – Clinical Global Impression Scale – CGI-S и CGI-I). С целью оценки переносимости и безопасности в схему исследования были включены шкала UKU (UKU Side-Effect Rating Scale) для оценки побочных эффектов и Врачебный тест по синдрому отмены (PWC – Physician Withdrawal Checklist), позволяющий по 20 пунктам учесть спектр и тяжесть (1–5 баллов) соответствующих симптомов. Проводилась регистрация соматических показателей (пульс, артериальное давление, электрокардиограмма, лабораторные анализы).

Обработка результатов проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica. Сравнительная эффективность Афобазола и оксазепама по HARS оценивалась с применением непараметрических критериев дисперсионного анализа. Сравнительная оценка частоты нежелательных побочных явлений, а также частоты и степени выраженности синдрома отмены осуществлялась с помощью доверительного интервала долей.

Результаты исследования

При оценке эффективности терапии использовались не только психометрические, но и клинические, и психосоциальные критерии, т.е. учитывались не только общая доля респондеров, преодолевшая рубеж 50% редукции симптоматики по основным шкалам, но и терапевтический ответ с полной редукцией проявлений, клиническая регистрация стабильности улучшения и восстановление функционирования до доболезненного уровня. Необходимость интегративной оценки обусловлена особенностями выборки, контингент которой обнаруживает высокий риск рецидива после прекращения курса терапии.

В основной подгруппе РА исходная степень выраженности психопатологических проявлений по CGI-S оценивалась как «легкая» и «средняя» в равных долях (по 10 наблюдений). На момент окончания лечения Афобазолом по CGI-S состояние полностью «нормализовалось» в 14 наблюдениях, соответствовало «пограничному» состоянию в 3 наблюдениях, «легкому» – в 2 наблюдениях, «умеренно выраженному»  – в 1 наблюдении (рис. 1).

Оценка динамики по CGI-I к окончанию курса терапии в большинстве случаев показала значительное улучшение состояния («выраженное» – 13 наблюдений, «существенное» – 5 наблюдений), лишь у 2 пациентов зарегистрировано «незначительное» улучшение. После отмены терапии Афобазолом (в течение 7 дней) не отмечалось ухудшения результатов.

В основной подгруппе ГТР исходная выраженность психопатологических проявлений по CGI-S несколько отличалась от данных РА. Преобладали «умеренно выраженные» состояния – 12 наблюдений, состояние остальных пациентов оценивалось как «легкое» (8 наблюдений). Результаты на момент окончания курса лечения Афобазолом по CGI-S также отличались от данных выборки РА: состояние полностью «нормализовалось» в 9 наблюдениях; определялось как «пограничное» или «легкое» состояние в 6 и 3 наблюдениях соответственно; осталось «умеренно выраженным» в 2 наблюдениях (см. рис. 1). Оценка динамики по CGI-I к окончанию курса терапии в большинстве случаев показала значительное улучшение состояния («выраженное» – 10 наблюдений, «существенное» – 7 наблюдений), лишь у 3 пациентов зарегистрировано «незначительное улучшение» или отсутствие динамики. После отмены Афобазола (8-й визит) была отмечена нестабильность состояния у 3 пациентов, свидетельствующая о необходимости более длительного этапа стабилизирующей терапии у больных ГТР.

Формализованная оценка динамики исходного балла по HARS в подгруппах РА показывает сходную эффективность Афобазола и оксазепама (рис. 2).

При повизитной оценке скорости наступления клинического эффекта Афобазола следует отметить, что достоверный положительный ответ (р<0,05) на лечение наблюдается уже на 7-й день применения препарата. Наиболее высокий темп редукции симптоматики отмечается с 1 по 3-ю недели терапии, за этот период достоверная положительная динамика определяется практически по всем пунктам HARS, включая собственно тревожное настроение, заметно снижаются когнитивный, соматизированный и поведенческий уровни тревоги. В последующие 3 нед отмечается редукция устойчивых к терапии констелляций симптомов и стабилизация состояния. В качестве таких сочетаний отмечались, например, некоторые тревожные опасения (включая ипохондрические фобии и страх возврата состояния) и органо-невротическая симптоматика (гастроинтестинальная, урогенитальная).

Формализованная оценка динамики исходного балла по HARS в подгруппах ГТР продемонстрировала отличия действия Афобазола и оксазепама (рис. 3).

Хотя в течение 1-й недели положительная динамика состояния на фоне лечения оксазепамом была более быстрой, начиная со 2-й недели терапия Афобазолом имела преимущества: приводила к более гармоничной редукции составляющих генерализованной тревоги и коморбидных патохарактерологических нарушений, что выражалось снижением общего балла по HARS. Особенно заметными отличия становились в последние 2 нед терапии: более высокая эффективность Афобазола по сравнению с оксазепамом обеспечивала одновременную редукцию «тревоги назад» (сомнений в правильности уже совершенных действий) и «тревоги вперед» (опасений несостоятельности в будущем), а также последовательное снижение интенсивности остаточных симптомов.

Клинический анализ динамики состояния пациентов с РА и ГТР на протяжении курса лечения позволил уточнить спектр терапевтической активности Афобазола. Анксиолитическое действие препарата реализуется в течение первых 3–10 дней терапии: уменьшается выраженность не только ситуационно провоцированных тревожных опасений и сомнений, но и генерализованной тревоги. Сочетание соматорегулирующего и мягкого активирующего действия обеспечивает эффекты в отношении вегетативной лабильности и соматоформной симптоматики, что проявляется уже на 2–3-й неделе терапии в виде уменьшения жалоб на соматическое неблагополучие, в том числе одышку, сердцебиение, головную боль, гипергидроз, раздражительную слабость и др. Воздействие на симптомы, амплифицированные личностными расстройствами, проявляется быстрой компенсацией обостренной сенситивности, мнительности, впечатлительности. Оценка случаев нон-респондеров (4 пациента) показала, что препарат недостаточно эффективен в отношении пограничных ТР, имеющих тенденцию к утяжелению за счет присоединения сенсо-ипохондрических, обсессивно-фобических или деперсонализационных нарушений.

В целом оценка по всем параметрам обсуждавшихся психометрических шкал и клинических данных, полученная в заключительной фазе исследования (8-й визит), показывает высокую эффективность и стабильность улучшения состояния пациентов при лечении Афобазолом. Оценка уровня социальной адаптации основных подгрупп показала восстановление функций рабочей памяти, привычной активности и устойчивости к нагрузкам после 2–3 нед терапии, несмотря на наличие отдельных болезненных проявлений. В соответствии с интегративной итоговой оценкой (клинической, психометрической, социальной) 36 (90%) пациентов из числа получавших Афобазол отнесены к респондерам.

В подгруппах сравнения (РА и ГТР) на момент завершения исследования определялись относительно сходные результаты по CGI-S и CGI-I (по параметрам полного выздоровления, степени выраженности расстройства и положительной динамики); см. рис. 1. Вместе с тем показатели стабильности терапевтического ответа были несколько хуже, особенно на фоне отмены оксазепама у больных ГТР: полный или частичный возврат симптоматики наблюдался у 6 пациентов. У больных РА, получавших оксазепам, в 3 случаях зарегистрировано ухудшение состояния. Таким образом, согласно сравнительным характеристикам по психометрическим, клиническим и социальным критериям наиболее существенные различия между группой, получавшей Афобазол, и группой сравнения распространяются на следующие параметры: беспредметная флотирующая тревога, тревожные руминации, «тревога вперед», показатели стабильности улучшения и темпа восстановления социально-трудовой адаптации. Оценка уровня социальной адаптации в подгруппах сравнения показала отсроченное (на 4–6 нед терапии) восстановление повседневной активности с эпизодическим проявлением отказа от решения вопросов, вызывающих напряжение. В соответствии с данными интегративной итоговой оценки и показателями нестабильности результатов доля респондеров среди больных, получавших оксазепам, ниже – 65% (13 наблюдений) против 90% в подгруппах, получавших Афобазол.

Оценка переносимости терапии Афобазолом свидетельствует об оптимальном соотношении эффективности и безопасности. Побочные эффекты, развившиеся в ходе терапии Афобазолом, незначительны – 5 (9%) наблюдений, исчерпывались легким головокружением (2 наблюдения) или незначительной вялостью (3 наблюдения), не требовали снижения суточной дозы препарата. Нежелательные явления в подгруппах сравнения представлены более широким спектром, наблюдались чаще, требовали коррекции дозы – 5 (25%) наблюдений: утомляемость – 4 наблюдения, сонливость – 3 наблюдения, легкое головокружение – 2 наблюдения, нарушение концентрации внимания – 2 наблюдения. К преимуществам Афобазола следует отнести отсутствие признаков физической и/или психологической зависимости: при отмене препарата не зарегистрировано ни одного из 20 признаков одноименного синдрома (шкала PWC). Признаков неблагоприятного лекарственного взаимодействия Афобазола с соматотропными препаратами в ходе исследования также не выявлено.

По показателю комплаентности Афобазол превосходит оксазепам, применение которого сопровождается периодическими нарушениями режима терапии в рабочие дни по причине вялости. Таким образом, в ходе изучения особенностей терапии Афобазолом неглубоких ТР, соответствующих критериям РА и ГТР, было показано, что эффективность Афобазола была сходной с оксазепамом у пациентов с РА и превышала противотревожный эффект оксазепама у пациентов с ГТР, приводя к более гармоничной редукции составляющих генерализованной тревоги и коморбидных патохарактерологических нарушений. При этом терапия Афобазолом превосходила оксазепам по показателю комплаентности и отличалась лучшей переносимостью.

---

Сведения об авторах

Смулевич Анатолий Болеславович – акад. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБНУ НЦПЗ, зав. каф. психиатрии и психосоматики ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: e_voronova@mail.ru

Андрющенко Алиса Владимировна – д-р мед. наук, проф., зав. НОКЦ Психосоматическая медицина ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Романов Дмитрий Владимирович – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. НОКЦ Психосоматическая медицина ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, ст. науч. сотр. отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБНУ НЦПЗ. E-mail: newt777@mail.ru

Список исп. литературыСкрыть список

1. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979. / Val'dman A.V., Kozlovskaia M.M., Medvedev O.S. Farmakologicheskaia reguliatsiia emotsional'nogo stressa. M.: Meditsina, 1979. [in Russian]
2. Добровольский А.В. Клинические особенности ишемической болезни сердца и внутренняя картина болезни (психологические и психопатологические проявления). Дис. … канд. мед. наук. М., 1999. / Dobrovol'skii A.V. Klinicheskie osobennosti ishemicheskoi bolezni serdtsa i vnutrenniaia kartina bolezni (psikhologicheskie i psikhopatologicheskie proiavleniia). Dis. … kand. med. nauk. M., 1999. [in Russian]
3. Дробижев М.Ю. Нозогении (психогенные реакции) при соматических заболеваниях. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2001. / Drobizhev M.Iu. Nozogenii (psikhogennye reaktsii) pri somaticheskikh zabolevaniiakh. Dis. … d-ra med. nauk. M., 2001. [in Russian]
4. Иванов С.В. Соматоформные расстройства (органные неврозы): эпидемиология, коморбидные психосоматические соотношения, терапия. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2002. / Ivanov S.V. Somatoformnye rasstroistva (organnye nevrozy): epidemiologiia, komorbidnye psikhosomaticheskie sootnosheniia, terapiia. Dis. … d-ra med. nauk. M., 2002. [in Russian]
5. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола. Эксперим. и клин. фармакология. 2001; 64 (2): 15–9. / Neznamov G.G., Siuniakov S.A., Chumakov D.V. i dr. Rezul'taty klinicheskogo izucheniia selektivnogo anksiolitika afobazola. Eksperim. i klin. farmakologiia. 2001; 64 (2): 15–9. [in Russian]
6. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Новый селективный анксиолитик афобазол. Журн. неврологии и психиатрии. 2005; 4: 35–40. / Neznamov G.G., Siuniakov S.A., Chumakov D.V. i dr. Novyi selektivnyi anksiolitik afobazol. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii. 2005; 4: 35–40. [in Russian]
7. Попов Ю.В., Вид В.Д. Современная клиническая психиатрия. М., 1997. / Popov Iu.V., Vid V.D. Sovremennaia klinicheskaia psikhiatriia. M., 1997. [in Russian]
8. Семичов С.Б. Предболезненные психические расстройства. Л., 1987. / Semichov S.B. Predboleznennye psikhicheskie rasstroistva. L., 1987. [in Russian]
9. Семке В.Я., Епачинцева Е.М. Душевные кризисы и их преодоление. Томск, 2005. / Semke V.Ia., Epachintseva E.M. Dushevnye krizisy i ikh preodolenie. Tomsk, 2005. [in Russian]
10. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г. и др. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы. Эксперим. и клин. фармакология. 2001; 1: 3–12. / Seredenin S.B., Badyshtov B.A., Neznamov G.G. i dr. Prognoz individual'nykh reaktsii na emotsional'nyi stress i benzodiazepinovye trankvilizatory. Eksperim. i klin. farmakologiia. 2001; 1: 3–12. [in Russian]
11. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и др. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта. Вестн. РАМН. 1998; 11: 3–10. / Seredenin S.B., Voronina T.A., Neznamov G.G. i dr. Farmakogeneticheskaia kontseptsiia anksioselektivnogo effekta. Vestn. RAMN. 1998; 11: 3–10. [in Russian]
12. Смулевич А.Б., Андрющенко А.А., Романов Д.В. и др. Терапия пограничных психических расстройств. Психиатрия и психофармакология. 2007. / Smulevich A.B., Andriushchenko A.A., Romanov D.V. i dr. Terapiia pogranichnykh psikhicheskikh rasstroistv. Psikhiatriia i psikhofarmakologiia. 2007. [in Russian]
13. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера, 2005. / Smulevich A.B., Drobizhev M.Iu., Ivanov S.V. Klinicheskie effekty benzodiazepinovykh trankvilizatorov v psikhiatrii i obshchei meditsine. M.: Media Sfera, 2005. [in Russian]
14. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Ильина Н.А. Расстройства личности: актуальные аспекты систематики, динамики и терапии. Психиатрия. 2003; 5: 7–16. / Smulevich A.B., Dubnitskaia E.B., Il'ina N.A. Rasstroistva lichnosti: aktual'nye aspekty sistematiki, dinamiki i terapii. Psikhiatriia. 2003; 5: 7–16. [in Russian]
15. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л. Психокардиология. М., 2005. / Smulevich A.B., Syrkin A.L. Psikhokardiologiia. M., 2005. [in Russian]
16. Чумаков Д.В. Клинико-фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола. Дис. … канд. мед. наук, 2004. / Chumakov D.V. Kliniko-farmakologicheskaia kharakteristika novogo anksiolitika afobazola. Dis. … kand. med. nauk, 2004. [in Russian]
17. Broadhurst PL. The moudsley reactive and nonreactive of rats: survey. Behav Genet 1975; 5: 299–319.
18. Canadian Community Epidemiology Network on Drug Use (CCENDU). Calgary 1997.
19. Chumakov DV. Peculiarities of action of anxiolytic afobazole in patients from different typological groups. Eur Neuropsychopharmacol 2005; S160.
20. Gray SL, Eggen AE, Blough D et al. Benzodiazepine use in older adults enrolled in a health maintenance organization. Am J Geriatr Psychiat 2003; 11 (5): 568–76.
21. Kolotilinskaya NV, Badyshtov BA, Makhnycheva AL et al. Phase-I investigation of selective anxiolytic afobazole. Eur Neuropsychopharmacol 2005; S161.
22. Semaan W, Hergueta T, Bloch J et al. Cross-sectional study of the prevalence of adjustment disorder with anxiety in general practice. Encephale 2001; 27 (3): 238–44.
23. Samuelian JC, Charlot V, Derynck F, Rouillon F. Adjustment disorders: apropos of an epidemiologic survey. Epidemiology and Psychiatry Group. Encephale 1994; 20 (6): 755–65.
24. Strine TW, Chapman DP, Kobau R et al. Associations of self-reported anxiety symptoms with health-related quality of life and health behaviors. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2005; 40 (6): 432–8.
25. Syunyakov SA, Chumakov DV, Mametova LE. New selective anxiolytic afobazole: profile and efficiency for treatment of different structures of anxiety disorders. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 167.
26. Yarkova MA. Anxiolytic properties of afobazol in comparizin with diazepam. 2005; S145.
27. Zhanataev AK, Bosych EA. Anxiolytic afobazole defends the genome from adverse action of chemical mutagens. Eur Neuropsychopharmacol 2005; S153.Опубликовано в РМЖ, №9, 2006 г.