Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2016

Сульпирид – атипичный антипсихотик с некоторыми необычными фармакологическими свойствами, среди которых особого упоминания заслуживают парциальный агонизм к серотониновым 5-HT4-, GHB-рецепторам, антагонизм к дофаминовым D2/D3-рецепторам с преимущественной блокадой пресинаптических D2- и D3-рецепторов в низких дозах и преимущественной блокадой мезолимбических и иных экстрастриатальных D2-постсинаптических рецепторов в высоких дозах. Сочетание этих свойств делает сульпирид в малых дозах эффективным антидепрессантом, анксиолитиком и антипаником, в то же время в высоких дозах он проявляет свойства атипичного антипсихотика с хорошим профилем безопасности и малым количеством побочных эффектов (не обладает антихолинергическими, антигистаминными, адренолитическими свойствами), низкой вероятностью вызывания экстрапирамидных побочных явлений. В настоящей статье мы рассматриваем доказательства эффективности сульпирида при различных тревожных расстройствах и тревожной симптоматике в рамках иных расстройств, как психических, так и психосоматических.
Ключевые слова: сульпирид, Эглонил, тревожные расстройства, специфические фобии, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, мигрень, хронические болевые синдромы.
yubykov@gmail.com
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Сульпирид в терапии тревожных расстройств и тревожной симптоматики в рамках иных расстройств (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия (Журнал им. П.Б.Ганнушкина). 2016; 18 (5): 29–37.

Effectiveness of an atypical antipsychotic sulpiride in the therapy of various anxiety disorders and anxiety symptoms present in other disorders (a review of the literature)

Yu.V.Bykov1, R.A.Bekker2
1 Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
2 David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheva

Sulpiride is an atypical antipsychotic with distinctive pharmacological properties, among which are 5-HT4 partial agonism, GHB partial agonism, D2/D3 dopaminergic antagonism with preferential presynaptic D2/D3 blockade at low doses and preferential extrastriatal postsynaptic D2 blockade at high doses. These unique properties make sulpiride at low doses an effective antidepressant, anxiolytic and antipanic medication, while at high doses it behaves like an atypical antipsychotic with low overall side effect burden (no anticholinergic, no adrenergic, no histaminergic side effects) and low propensity to cause EPS. Here we review the relevant literature on its efficacy in different anxiety disorders.
Key words: sulpiride, anxiety disorders, specific phobias, generalized anxiety disorder, panic disorder, posttraumatic stress disorder, psychosomatic disorders, migraine, pain disorders.
yubykov@gmail.com
For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Effectiveness of an atypical antipsychotic sulpiride in the therapy of various anxiety disorders and anxiety symptoms present in other disorders (a review of the literature). Psychiatry and Psychopharmacotherapy (P.B.Gannushkin Journal). 2016; 18 (5): 29–37.

---

Актуальность проблемы тревожных расстройств

Тревожные расстройства (ТР) являются одной из наиболее распространенных форм психической патологии (E.Offidani и соавт., 2013; В.Б.Вильянов и соавт., 2015). В общей популяции, по данным разных авторов, распространенность ТР варьирует в широком диапазоне: называются цифры от 5–10% в России (Л.В.Ромасенко, А.Ф.Кузьмичев, 2009; Е.А.Корабельникова, А.М.Будик, 2009) до 16% среди американского населения (R.Ponnusamy и соавт., 2005). А по некоторым данным, распространенность ТР в популяции может достигать даже 30% (E.Offidani и соавт., 2013). Известно, что за время жизни хотя бы один серьезный эпизод ТР переносят почти 25% людей (Е.А.Корабельникова, А.М.Будик, 2009). Примерно такова же (25–30%) частота встречаемости ТР среди пациентов, обращающихся к врачам соматического профиля (Л.В.Ромасенко, А.Ф.Кузьмичев, 2009). При этом ТР являются наиболее частыми психическими патологиями, диагностируемыми специалистами общесоматического профиля (J.Zhang и соавт., 2013). ТР представляют собой серьезную общемедицинскую проблему, с которой по долгу своей службы все чаще сталкиваются не только психиатры и психотерапевты, но и врачи других медицинских специальностей (Р.Г.Акжигитов, 2001). Как показали проведенные исследования, ТР нередко в течение длительного времени не диагностируются клиницистами (либо диагностируются неправильно). А это часто приводит к хронизации заболевания и развитию резистентности. В свою очередь, хронизация различных заболеваний под влиянием коморбидной тревоги влечет за собой существенные экономические затраты – до 44 млрд дол., как в США, так и в Европе (P.Andlin-Sobocki, H.Wittchen, 2005).
Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в группу ТР входят: тревожно-фобические расстройства, агорафобия, социальное ТР, генерализованное тревожное и тревожно-депрессивное расстройство, паническое расстройство (ПР) и специфические (изолированные) фобии (Е.А.Корабельникова, А.М.Будик, 2009).
Основными проблемами в диагностическом и лечебном процессе ТР являются:
• диагностические критерии этого состояния, которые в настоящее время остаются еще недостаточно точными, а представления о патогенетических предпосылках – противоречивыми (В.Б.Вильянов и соавт., 2015);
• недостаточная эффективность проводимой терапии: так, по некоторым данным, суммарная частота неудовлетворительного ответа при лечении ТР составляет 60–70% (т.е. удовлетворительные и хорошие результаты достигаются лишь у 30–40% пациентов). При этом даже в случаях когда наблюдается положительный ответ на терапию, достигаемые ремиссии часто бывают непродолжительными, а частота рецидивов этих состояний остается весьма высокой (R.Hershenberg и соавт., 2014).
Медикаментозное лечение в сочетании с психотерапией является на сегодняшний день стандартным методом лечения ТР (A.Breier, 2011; R.Hershenberg и соавт., 2014). Препаратами первого выбора для лечения данной патологии являются бензодиазепины (Y.Choy, F.Schneier, 2008), а также антидепрессанты групп селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСН (R.Hershenberg и соавт., 2014). Однако активное применение бензодиазепинов при этой патологии затруднено вследствие ограниченного срока их безопасного использования, высокого риска формирования зависимости, наличия у них выраженного синдрома отмены и склонности вызывать кумулятивные когнитивные нарушения, которые могут проявляться в том числе в течение длительного времени после отмены бензодиазепинового препарата (Y.Choy, F.Schneier, 2008; Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015). Несмотря на тот факт, что, согласно проведенному метаанализу, антидепрессанты показали лучшую эффективность в лечении ТР по сравнению с бензодиазепином (E.Offidani и соавт., 2013), их суммарная эффективность далека от идеала. В связи с этим сегодня взгляд исследователей все больше обращается в сторону других терапевтических агентов, например атипичных антипсихотиков, или в сторону использования комбинированной терапии и методов аугментации.
В качестве альтернативы бензодиазепинам и антидепрессантам различные антипсихотики уже давно представляли интерес для клиницистов в плане лечения ТР. Однако их применение сдерживалось в первую очередь плохой переносимостью и высоким риском развития экстрапирамидных побочных явлений и других побочных эффектов (М-холинолитических, H1-гистаминовых, a-адреноблокирующих). Тем не менее еще в 1970-х и 1980-х годах ТР пытались лечить существовавшими в то время антипсихотиками, такими как галоперидол, флушпирилен, флупентиксол, сульпирид, хлорпротиксен, мелперон (B.Bandelow и соавт., 2008). После появления атипичных антипсихотиков, таких как рисперидон, оланзапин, кветиапин и арипипразол, было продемонстрировано, что они также могут быть эффективны и показаны при терапии коморбидных с шизофренией и шизоаффективными расстройствами тревожных нарушений, а также ТР в целом (R.Hershenberg и соавт., 2014).
Сегодня роль антипсихотических препаратов при лечении ТР до конца еще не прояснена из-за относительной малочисленности рандомизированных контролируемых исследований, которые могли бы оценить их безопасность и эффективность при данной патологии (A.Breier, 2011). Несмотря на это, подчеркивается неоценимый вклад в знания о патогенезе и фармакотерапии ТР попыток использовать антипсихотические препараты (J.Comer и соавт., 2011). Появляются обнадеживающие данные о роли антипсихотиков в лечении резистентных форм обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), а также в лечении ТР, осложненных другими патологическими состояниями (C.McDougle и соавт., 2000; M.Stein и соавт., 2002).

Сульпирид: общая характеристика

Сульпирид (Эглонил) – это один из первых (наряду с клозапином) атипичных антипсихотиков, родоначальник группы сульфонилзамещенных бензамидов и прямой предшественник амисульприда (Н.А.Тювина и соавт., 2012; S.Stahl, 2013). Он был синтезирован и внедрен в психиатрическую практику еще в 1966 г. (Н.А.Тювина и соавт., 2012). Несмотря на столь почтенный возраст, сульпирид и сегодня широко используется при лечении разных психических и психосоматических расстройств, в то время как многие антипсихотики сопоставимого с ним «возраста» в наше время стали применяться гораздо более ограниченно или совсем вышли из употребления (Д.С.Данилов, 2012). В больших дозах препарат эффективен при шизофрении и других психозах, но при этом вызывает значительно меньше экстрапирамидных побочных явлений, чем типичные антипсихотики и даже его ближайший более высокопотентный родственник – амисульприд (S.Stahl, 2013). В малых же дозах он активирует, энергизирует и проявляет эффективность при депрессиях, дистимии и негативной симптоматике шизофрении (S.Stahl, 2013).
Сульпирид является парциальным агонистом D2-дофаминовых рецепторов, но гораздо ближе к «чисто антагонистическому» концу спектра агонистов-антагонистов, чем арипипразол (S.Stahl, 2013). Также он является антагонистом D3- и D4-дофаминовых рецепторов (на D1-рецепторы он, однако, не влияет) [C.Caley, S.Weber, 1995]. При этом препарат имеет более высокую тропность к D3-, чем к D2-рецепторам, особенно в малых дозах, что отчасти объясняет его «атипичность», низкую вероятность вызывания экстрапирамидных побочных явлений и наличие у него антидепрессивных и антинегативных свойств (C.Caley, S.Weber, 1995; S.Stahl, 2013).
В низких и средних дозах (ниже 600–800 мг/сут) сульпирид сильнее блокирует пресинаптические ауторегуляторные D2-рецепторы (так называемые D2short-рецепторы) и D3-рецепторы, чем постсинаптические, усиливая тем самым выброс дофамина в синаптическую щель и в конечном итоге дофаминергическую нейротрансмиссию, что и обеспечивает его активирующие, энергизирующие и антидепрессивные свойства (Д.С.Данилов, 2012; S.Stahl, 2013).
В высоких же дозах (выше 600–800 мг/сут) сульпирид блокирует постсинаптические (так называемые D2long-рецепторы) и снижает активность дофаминергической системы, что проявляется антипсихотическим действием, ослаблением продуктивной психопатологической симптоматики при шизофрении и других психозах (Д.С.Данилов, 2012; S.Stahl, 2013). При этом по силе блокирующего влияния на D2long-рецепторы в высоких дозах сульпирид приближается к мощным типичным антипсихотикам (галоперидол, трифлуоперазин, флуфеназин), что подтверждается в клинической практике его высокой антипсихотической активностью (Д.С.Данилов, 2012). Однако и в этих дозах сульпирид дает относительно мало экстрапирамидных побочных явлений, так как, аналогично амисульприду, обладает избирательностью по отношению к D2-рецепторам, расположенным вне стриатума (экстрастриатальным D2-рецепторам), в частности D2-рецепторам мезолимбической системы, и относительно мало блокирует D2-рецепторы нигростриарной системы (S.Stahl, 2013).
Совокупность этих свойств объясняет «двухфазность» действия сульпирида – проявление им атипичного антидепрессивного, активирующее-энергизирующего и анксиолитического эффекта в малых дозах и свойств атипичного антипсихотика в высоких дозах (Д.Ю.Вельтищев, 2001; Д.С.Данилов, 2011).
Сульпирид хорошо переносится, высокоизбирателен к дофаминергическим рецепторам и не обладает влиянием на рецепторы большинства других нейромедиаторных систем. В частности, не обладает М-холиноблокирующими, H1-гистаминоблокирующими или a-адреноблокиру-ющими свойствами, не блокирует ГАМК- или серотониновые рецепторы, что обеспечивает отсутствие у него таких нежелательных побочных эффектов, как чрезмерная седация и сонливость, сухость во рту, парез аккомодации, запоры, ортостатическая гипотензия, тахикардия, и предопределяет его хорошую переносимость и безопасность использования у больных с сопутствующей соматической патологией (C.Caley, S.Weber, 1995; S.Stahl, 2013; Н.А.Тювина и соавт., 2013).
Сульпирид имеет хороший профиль безопасности и редко дает побочные эффекты, в частности экстрапирамидные, сердечно-сосудистые и вегетативные, а если они и развиваются, то обычно бывают гораздо мягче, чем при применении большинства других антипсихотиков (M.Mauri и соавт., 1996). Это дает возможность применять его в том числе у пожилых и соматически ослабленных больных (M.Mauri и соавт., 1996). В отличие от амисульприда и некоторых других антипсихотиков, а также таких антидепрессантов, как эсциталопрам, сульпирид не вызывает дозозависимого увеличения интервала QT, что позволяет безопасно применять его у кардиологических больных (S.Stahl, 2013).
Важным преимуществом сульпирида считается также то, что он не подвергается метаболизму системами цитохрома P450 печени, не является ни их субстратом, ни их ингибитором или индуктором, не обладает гепатотоксичностью, а в силу наличия у него прокинетического эффекта остается умеренным желчегонным средством, что делает его идеальным препаратом для применения у больных с заболеваниями печени и у пациентов, получающих много лекарственных препаратов, для которых нежелательно лекарственное взаимодействие (Д.Ю.Вельтищев, 2011).
Благодаря отсутствию М-холинолитических, H1-гистаминоблокирующих или a-адреноблокирующих свойств сульпирид не вызывает выраженного седативного эффекта и сонливости, обладает низкой поведенческой токсичностью (Д.Ю.Вельтищев, 2011).
Показано, что сульпирид способен оказывать активирующее-энергизирующее (антиастеническое), антидепрессивное действие, а также улучшать когнитивные функции за счет косвенного влияния на NMDA-глутаматные рецепторы (M.Petit и соавт., 1987; М.Л.Смирнова и соавт., 1994; Н.А.Тювина и соавт., 2013). Благодаря уникальному сочетанию психотропных (антидепрессивного, антиастенического, анксиолитического) и соматотропных эффектов сульпирид широко используется в соматической практике (Н.А.Тювина, В.В.Балабанова, 2012). Сульпирид улучшает кровоснабжение и ускоряет репаративные процессы в тканях, особенно в слизистой желудка (гастропротекторное действие), что в сочетании с антиэметическим (противорвотным) действием и антидиспепсическими и прокинетическими свойствами делает его очень интересным для применения в гастроэнтерологической практике (М.Ю.Дробижев, 2004).
Помимо этого, сульпирид обладает рядом интересных и необычных фармакологических свойств. Так, в частности, препарат является сильным парциальным агонистом 5-HT4-серотониновых рецепторов, чем наряду с антагонизмом к периферическим D2-рецепторам в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и центральным D2-рецепторам триггерной зоны и рвотного центра объясняют его свойства прокинетика в ЖКТ и противорвотную активность (R.Eglen и соавт., 1990; C.Elswood и соавт., 1991; M.Tonini и соавт., 2003; J.Serra, 2010).

Основания для эффективности сульпирида при лечении ТР и тревожной симптоматики в составе иных расстройств

Противотревожные препараты (в основном бензодиазепин), как правило, реализуют свое действие через влияние на ГАМК-систему (Е.А.Корабельникова, А.М.Будик, 2009). Однако, как показывают современные исследования, патогенез тревожных состояний намного сложнее. Так, в частности, имеются данные о вовлеченности в патогенез тревожных состояний нейропептида Y, субстанции Р, а также моноаминергических нейротрансмиттеров (норадреналина, серотонина и дофамина). Скорее всего, существуют важные и пока не до конца изученные различия между разными ТР в отношении вовлеченности в процесс различных нейротрансмиттерных систем (R.Pies, 2009).
Остановимся подробнее на роли дофаминергической нейротрансмиссии (на которую, в основном, и влияет сульпирид) в патогенезе ТР. На сегодняшний день имеется немало доказательств, что нарушения в работе дофаминергической системы играют важную роль в патогенезе многих, если не большинства ТР, в том числе в патогенезе ПР (D.Charney, W.Drevets, 2002). Так, существуют данные о пониженном связывании дофамина с D2-рецепторами и как следствие – пониженной дофаминергической активности в центральной нервной системе при социальном ТР (J.Tiihonen и соавт., 1997). Известно также, что предрасположенность к ПТСР (т.е. склонность к развитию ПТСР в ответ на сильный стресс) сопряжена с одним из вариантов однонуклеотидного полиморфизма гена DRD2, который кодирует белок D2-рецептора, и что этот полиморфизм сопровождается пониженной активностью данного рецептора (J.Voisey и соавт., 2009).
Д.Ю.Вельтищевым высказано предположение об участии нарушенной чувствительности пресинаптических дофаминовых D2-рецепторов в патогенезе разных ТР (Д.Ю.Вельтищев, 2001). Согласно его работе у тревожных личностей наблюдалась патологически повышенная чувствительность дофаминовых D2-рецепторов. Противотревожное действие сульпирида при этих состояниях автор объясняет десенситизацией (снижением чувствительности) данных рецепторов под влиянием дофамина, выделение которого малые дозы сульпирида усиливают, преимущественно блокируя пресинаптические рецепторы. И, наоборот, при пониженной личностной тревожности, которая характерна, например, для пациентов с вяло-апатической депрессией, Д.Ю.Вельтищев обнаружил патологически пониженную чувствительность D2-дофаминовых рецепторов, а противотревожное и антидепрессивное действие малых доз сульпирида связал с апрегуляцией (повышением чувствительности) D2-рецепторов, которая всегда присутствует при приеме D2-блокаторов.
Согласно последним исследованиям (Perez de la Mora M. и соавт., 2012; S.Muthuraju и соавт., 2016) D2-рецепторы участвуют в механизмах формирования страха и запоминания вызывающих страх ситуаций, а введение сульпирида грызунам уменьшает фобические нарушения. Сульпирид вызывает антифобический эффект и предотвращает «замирания от страха», оказывает растормаживающее, активирующее и анксиолитическое действие за счет блокады дофаминовых D2-рецепторов в головном мозге (E.Pich, R.Samanin, 1986).
Однако «дофаминергическое» объяснение анксиолитической активности сульпирида не является единственно возможным. Так, другие авторы связывают сильную анксиолитическую активность сульпирида с наличием у него свойств 5-HT4-рецепторного агониста (I.Mendez-David и соавт., 2014). Более того, отчасти с хронической стимуляцией именно 5-HT4-рецепторов связывают анксиолитический эффект длительного лечения СИОЗС. Так, показано, что введение мышам антагониста 5-HT4-рецепторов GR125487 предотвращает развитие анксиолитического эффекта как при терапии СИОЗС, так и при введении сульпирида или исследовательского 5-HT4-антагониста RS67333 (I.Mendez-David и соавт., 2014).
Есть и еще одно объяснение наличия у сульпирида анксиолитических и антидепрессивных свойств. А именно: сульпирид, как и амисульприд и сультоприд, обладает еще одним уникальным рецепторным свойством: он является парциальным агонистом так называемых GHB-рецепторов, специфических рецепторов, субстратом которых является эндогенный оксибутират – g-оксимасляная кислота (M.Maitre и соавт., 1994). Кроме этих трех замещенных бензамидов, а также популярного в основном в качестве противорвотного препарата типичного фенотиазинового антипсихотика прохлорперазина, не обладает ни один другой антипсихотик (M.Maitre и соавт., 1994). Интересно, однако, что сульпирид и амисульприд вызывают увеличение количества (апрегуляцию) GHB-рецепторов, что более свойственно GHB-антагонистам, а не GHB-агонистам, в то время как GHB-агонисты должны вызывать их даунрегуляцию (уменьшение количества) [C.Ratomponirina и соавт., 1998]. Одним из возможных объяснений этого феномена может быть то, что парциальная агонистическая активность сульпирида и амисульприда недостаточна для вызывания даунрегуляции GHB-рецепторов, но достаточна для влияния на обмен дофамина в мозге (C.Ratomponirina и соавт., 1998). Специфическая GHB-рецепторная активность сульпирида, амисульприда и сультоприда может частично объяснять наличие у них анксиолитической и антидепрессивной активности, сильные противорвотные свойства, а также тот факт, что их антипсихотический эффект часто реализуется при дозах, не вызывающих 60–65% D2-блокады в центральной нервной системе и, соответственно, реже бывает сопряжен с экстрапирамидными побочными явлениями и усугублением дефицитарной симптоматики (C.Ratomponirina и соавт., 1998).
Введение малых (антидепрессивных и анксиолитических, не антипсихотических) доз сульпирида мышам и крысам, намеренно подвергнутым сильному стрессу, предотвращает у них развитие стрессовых язв желудка (K.Nomura и соавт., 1995; A.Benelli и соавт., 2000), а также реакцию «замирания от страха» (животный эквивалент панической атаки у человека) [E.Cavazzuti и соавт., 1999], что является экспериментальным доказательством наличия у препарата анксиолитической активности.
Также показано, что введение сульпирида мышам и крысам способствует ускорению угасания или исчезновения «наученного страха» (fear extinction) после исчезновения подкрепления условного рефлекса, что также является доказательством наличия у сульпирида анксиолитической активности (R.Ponnusamy и соавт., 2005).
Считается, что по противотревожному эффекту среди антипсихотиков сульпирид занимает одно из первых мест (В.В.Калинин, 2001). Противотревожный эффект сульпирида отмечен многими авторами как на животных (K.Kato, 1993; E.Cavazzuti и соавт., 1999; R.Ponnusamy и соавт., 2005), так и на людях (C.Meyers и соавт., 1985; A.Altamura и соавт., 1991; Р.Г.Акжигитов, 2001; В.Н.Прокудин и соавт., 2013; Д.В.Ястребов и соавт., 2015).
Рассмотрим подробно эффективность сульпирида при разных нозологических единицах согласно МКБ-10.

Паническое расстройство

Показана эффективность данного препарата при ПР, в том числе при формах, резистентных к стандартной терапии (бензодиазепины, СИОЗС и/или СИОЗСН) [E.Nunes и соавт., 2012]. Сульпирид успешно применяется для ослабления тревоги и вегетативных нарушений при ПР (Д.В.Ястребов и соавт., 2005). В другом исследовании (О.А.Стаценко и соавт., 2011) были обследованы 60 пациентов, страдающих ПР с агорафобией. Сравнительная оценка качества ремиссии при комбинированном лечении и монотерапии выявила значительно большую результативность комбинированной схемы (сульпирид и пароксетин) – 75,0%, чем монотерапии (пароксетин) –39,29%.
По наблюдениям других авторов, сульпирид эффективен в сочетании с психотерапией при данной патологии (М.В.Фурсова, 2006).

Обсессивно-компульсивное расстройство

При терапии ОКР положительный эффект достигается, по всей видимости, за счет анксиолитического, антидепрессивного и вегетостабилизирующего действия данного препарата (Н.А.Тювина и соавт., 2013). Описан клинический случай, когда сульпирид в дозе 600–1200 мг/сут оказался эффективным в качестве аугментатора при лечении резистентной формы ОКР, с которой не справился флувоксамин в дозе 50–300 мг/сут (L.Sevincok и соавт., 2000). Описан положительный опыт использования этого антипсихотика при лечении ОКР и в педиатрической практике (L.Starkova, J.Wiedermann, 1991). Назначение сульпирида при ОКР у пациентов с дерматологическими заболеваниями способствовало положительной динамике как обсессивно-компульсивной, тревожной и депрессивной симптоматики, так и собственно кожной патологии и общему улучшению качества жизни пациентов (И.Ю.Дороженок, М.А.Терентьева, 2005).

Посттравматическое стрессовое расстройство

Эксперименты на мышах показали, что сульпирид уменьшает проявления ПТСР (E.Barinov и соавт., 1995). У человека эффективность сульпирида установлена, в частности, при разных формах психогенного головокружения, связанного с ПТСР (М.Ю.Дробижев, 2004).

Генерализованное ТР

Сульпирид применяется для ослабления тревоги и вегетативных нарушений при генерализованном ТР [Д.В.Ястребов и соавт., 2005]. Согласно наблюдениям этих авторов, оказывая выраженное противотревожное действие уже в дозировке 200 мг/сут, препарат эффективно воздействует на преобладающие тревожные нарушения как пароксизмального, так и генерализованного характера. Также препарат положительно зарекомендовал себя в качестве средства заместительной терапии у больных, длительно принимающих бензодиазепиновые транквилизаторы (Д.В.Ястребов и соавт., 2005).
В другой работе (В.Б.Вильянов и соавт., 2015) обследовали 132 больных с разными ТР (генерализованным, социальным, ПР, простыми фобиями). Повышенный уровень серотонина наблюдался у 81 (61,3%) больного, нормальный – у 24 (25,8%), сниженный – у 27 (20,5%). Данный препарат назначался в суточной дозе от 50 до 400 мг. Средняя длительность терапии сульпиридом в данном исследовании превышала 90 дней. В результате положительный клинический эффект монотерапии сульпиридом отмечался в основном в группах пациентов с повышенным и нормальным уровнями серотонина. В группе с пониженной концентрацией серотонина клинический эффект при терапии сульпиридом был менее выраженным либо отсутствовал.

Социальное ТР

Известно, что СИОЗС являются препаратами первого выбора при лечении социального ТР (S.Hood и соавт., 2010). Но они не всегда эффективны. Так, при сравнении прамипексола (0,5 мг) и сульпирида (400 мг) эффект сульпирида при данной патологии был гораздо выше. В другом исследовании попробовали оценить эффективность сульпирида в дозе 400 мг у пациентов с социальным ТР в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании. Эффективность терапии определяли по изменению реакции уровня пролактина на социальный стресс, а также по шкалам самооценки уровня тревоги. В данном исследовании не было получено достоверных данных о том, что препарат эффективен относительно указанной патологии по сравнению с плацебо, хотя наблюдался положительный тренд в пользу сульпирида (C.Bell и соавт., 2013). Однако минусами этого исследования являются его недостаточная статистическая мощность (малая выборка), вероятно, не позволившая эффекту сульпирида достичь статистической значимости, а также то, что одним из критериев оценки стало изменение эндокринной реакции на социальный стресс без учета того факта, что сам по себе сульпирид способен вызывать гиперпролактинемию.

Соматоформные и психосоматические расстройства

При лечении тревоги в рамках психосоматических расстройств, включая заболевания ЖКТ, неврологическую патологию, синдром раздраженного кишечника и другие сульпирид в дозе 150–300 мг/сут показал лучшую эффективность по сравнению с оксазепамом (30–60 мг/сут) [В.В.Калинин, 2001]. В другом исследовании Н.В.Говорина обнаружено уменьшение тяжести симптоматики при сердечно-сосудистых заболеваниях после применения сульпирида (в основном за счет снятия тревоги) [Н.В.Говорин, 1997]. Сульпирид в дозе 200–450 мг/сут эффективно купировал тревогу на фоне синдрома раздраженного кишечника (F.Komarov и соавт., 2000). В кардиологической практике показана эффективность применения сульпирида при лечении сопутствующей тревожно-ипохондрической патологии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Так, на фоне терапии этим препаратом в суточной дозе 200–300 мг наблюдалось уменьшение частоты и тяжести тревожных проявлений (А.Б.Смулевич, С.В.Иванов, 2002).
Сульпирид в дозе 200 мг/сут достоверно снижает уровень ситуационной тревожности у больных с заболеваниями ЖКТ (М.А.Бутов и соавт., 2007). При применении сульпирида в базисной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, осложненной коморбидным тревожно-депрессивным синдромом, отмечались более раннее купирование болевого синдрома и сокращение сроков рубцевания дуоденальных язв, уменьшение выраженности или исчезновение тревожно-депрессивных расстройств, а также улучшение качества жизни пациентов (Э.И.Белобородова и соавт., 2012).
Сульпирид, как и амисульприд, эффективен также в терапии фибромиалгии, уменьшает при этом не только депрессивную и тревожную, но и алгическую симптоматику (F.Rico-Villademoros и соавт., 2014), в терапии глоссалгий и стоматалгий (синдром жжения языка или полости рта) [G.Maina и соавт., 2002; F.Demarosi и соавт., 2007], в лечении мигрени (А.М.Вейн, М.Я.Авруцкий, 1997; J.Kochanowski, 1999) и головных болей напряжения (M.Langemark, J.Olesen, 1994), болей в спине (J.Plevova и соавт., 1989), синдрома хронической усталости (M.Pardini и соавт., 2011). Более того, показано, что сульпирид способствовал не только уменьшению боли, тревоги и депрессии, но и фактическому заживлению язв полости рта при кандидозном стоматите (H.Terai, M.Shimahara, 2009), что авторы связали с его иммунорегулирующими свойствами и положительным влиянием на кровоснабжение слизистой. Сульпирид в дозе 150 мг/сут был эффективен также при разных психосоматических болевых синдромах (преимущественно при локализации в области живота, но не только при ней), уменьшал при этом и депрессию, и тревогу, и алгическую симптоматику (M.Ferreri и соавт., 2000). Эффективность сульпирида
(100 мг/сут) в сочетании с амитриптилином (150 мг/сут) показана также при психотической депрессии, сопровождавшейся сильной тревогой, разлитой таламической болью (каузалгией) и бредом заселенности паразитами (бредовым паразитозом), при этом добавление сульпирида к амитриптилину купировало как таламический болевой синдром, так и галлюцинаторно-бредовую симптоматику, тревогу и депрессию (T.Hanihara и соавт., 2009).

Иная патология, сопровождаемая тревожной симптоматикой

Сульпирид также эффективен при тревожной симптоматике в рамках шизофрении (R.Garay и соавт., 2015). Так, препарат положительно зарекомендовал себя в качестве аугментатора при лечении резистентных форм шизофрении на фоне терапии оланзапином (M.Kotler и соавт., 2004). В данном исследовании сульпирид в качестве дополнительной терапии в дозе 600 мг/сут привел не только к уменьшению выраженности негативной симптоматики, но и к снижению уровня тревожности у этих пациентов. Некоторые авторы расценивают анксиолитический эффект сульпирида при шизофрении как следствие его влияния на продуктивную симптоматику (В.А.Точилов, А.Г.Протальская, 1998). Однако, по мнению этих же авторов, сульпирид эффективен лишь при тревоге в структуре астенического симптомокомплекса и малоэффективен при тревожно-обсессивных расстройствах (В.А.Точилов, А.Г.Протальская, 1998). Применение сульпирида также приводит к ослаблению тревоги в рамках разных симптомокомплексов в структуре шизофрении (А.Б.Смулевич, 1987; D.Mielke и соавт., 1977).
Другие авторы указывают на то, что в ряде случаев эффективность сульпирида, тиоридазина и других антипсихотиков с «анксиолитическими свойствами» при, казалось бы, ТР может быть обусловлена не их анксиолитической активностью, а ошибками в диагностике, и в действительности у такого больного может быть «псевдоневротическая шизофрения» (она же вялотекущая, неврозоподобная шизофрения) или шизотипическое расстройство (J.Vega-Dienstmaier, J.Saavedra, 2001).
В качестве примера эти авторы описывают случай 34-летней женщины с социальной тревожностью, специфическими фобиями и генерализованной тревожностью, которой в течение многих лет не помогало лечение разными антидепрессантами и которая обратилась за помощью по поводу панических атак и депрессии. У этой пациентки назначение пароксетина привело к усилению депрессии и тревоги и манифестации психоза (появлению психотической симптоматики), причем последний продолжал развертываться и после отмены данного препарата, но положительно отреагировал на назначение сульпирида и тиоридазина (J.Vega-Dienstmaier, J.Saavedra, 2001). Тем не менее авторы отмечают, что выбор в качестве антипсихотика препарата с документированными анксиолитическими свойствами, такого как сульпирид или тиоридазин, показан и патогенетически обоснован при наличии коморбидной тревоги, даже если она в рамках неврозоподобной шизофрении.
Еще одними авторами продемонстрирована эффективность сульпирида при тревожной и депрессивной симптоматике, коморбидной с синдромом Туретта (одновременно с улучшением собственно тика и навязчивостей), и описан клинический случай больной, которой долгое время ставили диагноз ТР и пытались лечить антидепрессантами, которые не были эффективны, тогда как у пациентки в действительности имелись ОКР и синдром Туретта, но наличие тиков и навязчивостей женщина успешно скрывала, диссимулировала; сульпирид оказался высокоэффективен в ее случае (K.Bednarz и соавт., 2002). Эти авторы подчеркивают важность тщательного сбора анамнеза, прямых вопросов о наличии тиков и навязчивостей, даже если их не наблюдается при осмотре (больной может их скрывать, диссимулировать или стремиться подавить, что при небольшой их выраженности нередко удается), и качественной дифференциальной диагностики для успешного лечения больных с, казалось бы, ТР, особенно в случаях, резистентных к стандартной терапии. Они отмечают также, что, хотя при тикозных расстройствах эффективны разные антипсихотики и в целом D2-блокаторы (например, такой неантипсихотический D2-блокатор, как метоклопрамид), но сульпирид имеет преимущество в отношении комплексного воздействия также на тревожную и депрессивную симптоматику, а не только на тики.
Сульпирид эффективен и при тревожной симптоматике в рамках биполярного аффективного расстройства (K.Gao и соавт., 2006). Польскими авторами в недавнем исследовании продемонстрировано, что сульпирид в дозе 100 мг/сут достоверно снижает уровень тревожности у женщин с функциональной диспепсией в постменопаузе (P.Wachowska-Kelly и соавт., 2014).
В работе А.М.Вейна и соавт. показана высокая эффективность сульпирида при мигрени с коморбидными психическими расстройствами (тревожные и депрессивные). Положительный эффект был отмечен в 78% случаев. Он проявлялся в урежении приступов мигрени и уменьшении их выраженности, редукции головных болей напряжения, сопутствующих им тревожных симптомов, а также вегетативных проявлений (А.М.Вейн, М.Я.Авруцкий, 1997).
Есть сообщения об эффективности сульпирида при психогенной эректильной дисфункции у мужчин, сопровождающейся «тревогой ожидания» (С.А.Овсянников, 2003). Показано, что сульпирид эффективен в терапии синдрома предменструального напряжения, устраняет при этом и тревогу, и вегетативные колебания, и депрессию, превосходит в данном отношении пероральные контрацептивы, а также эффективен в случаях тревожности и панических атак, спровоцированных именно приемом пероральных контрацептивов (T.Ushiroyama и соавт., 1992). Также показано, что сульпирид наряду с вералипридом эффективен в терапии симптомов тревоги, депрессии, панических атак и вегетативных нарушений при климактерическом синдроме, их эффективность при климактерическом синдроме сопоставима с эффективностью гормональной заместительной терапии, а резкая отмена этих препаратов способна вызвать у таких больных рецидив симптоматики и даже появление новой тревожной симптоматики, такой как панические атаки (L.Iruela и соавт., 1993).
Помимо этого, сульпирид эффективнее метоклопрамида устранял тошноту и рвоту у онкологических больных в поздних стадиях на фоне лучевой и химиотерапии, одновременно устранял тревогу и депрессию, чего не наблюдалось при терапии метоклопрамидом (O.Corli и соавт., 1995).

Заключение

Сульпирид эффективен в терапии тревожных и тревожно-депрессивных расстройств, а также симптомов тревоги в рамках различных психических расстройств (шизофрении, шизотипического и шизоаффективного расстройства, биполярного аффективного расстройства).
Хорошая переносимость сульпирида и наличие у него соматотропных и вегетостабилизирующих свойств, противорвотной, вестибулолитической, прокинетической и гастропротекторной активности позволяет широко применять его в общесоматической практике при различных психосоматических расстройствах, в частности функциональных расстройствах ЖКТ (таких как синдром раздраженного кишечника), разных состояниях, сопровождаемых тошнотой, рвотой, изжогой, запорами или поносами, вздутием живота, а также в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритов.
Наличие у сульпирида анальгетической активности делает его применение обоснованным также при коморбидной алгической симптоматике (мигрени, головных болях напряжения, фибромиалгии, синдроме хронической усталости, корешковых болях в спине, глоссалгиях и стоматалгиях и др.).
Сульпирид нередко бывает эффективен при тревожных расстройствах, резистентных к «стандартной» терапии (бензодиазепинам, СИОЗС или СИОЗСН).
Сульпирид хорошо сочетается с антидепрессантами и анксиолитиками, не подвергается метаболизму цитохромами P450 печени и не является ни субстратом, ни причиной нежелательных лекарственных взаимодействий, что позволяет широко применять его не только в монотерапии, но и в качестве аугментатора антидепрессантов и анксиолитиков.
Сульпирид также эффективен в терапии тревожных симптомов, связанных с нарушениями гормональной регуляции у женщин (синдром предменструального напряжения, климактерический синдром), имеет эффективность, сопоставимую с эффективностью гормональной заместительной терапии, может применяться у больных, которым противопоказана такая терапия (например, в силу наличия семейного или личного онкологического анамнеза) или которые отказываются от нее.

---

Сведения об авторах
Быков Юрий Витальевич – ГБОУ ВПО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве